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Luiz Felipe Alcântara Ferreira - Medicina DOR DOR NEUROPÁTICA Tópicos ● Conceito ● Classificação ● Avaliação da Dor e Aspectos Clínicos ● Diagnóstico ● Tratamento Resumo do Assunto A dor neuropática é um tipo de dor que resulta de uma lesão no sistema nervoso, podendo ser provocada por infecções, como herpes ou doenças como diabetes, por exemplo, ou resultar de uma disfunção do sistema nervoso. Além disso, a dor pode ser acompanhada por edema e sudorese, alterações do fluxo sanguíneo local ou por alterações dos tecidos, como atrofia ou osteoporose. Esse tipo específico de dor é causada quando um "curto-circuito" altera os sinais nervosos que são então anormalmente interpretados no cérebro, podendo causar sensação de queimação e outras sensações extremamente dolorosas, estando a dor neuropática classificada como um dos principais tipos de dor crônica. Esta doença não responde muito bem aos tratamentos habituais para a dor, sendo necessário recorrer a analgésicos de ação central, anticonvulsivantes e antidepressivos. 1 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina Conceito Dor causada por lesão ou disfunção do sistema nervoso, como resultado da ativação anormal da via nociceptiva (fibras de pequeno calibre e trato espinotalâmico). Dor neuropática é uma dor crônica causada por uma consequência direta de lesão, ou disfunção, dos axônios ou corpo dos neurônios que cause interrupção da bainha de mielina tanto no sistema nervoso periférico quanto no central. Têm-se descrito muitos tipos de dor neuropática e não se tem uma classificação que satisfaça totalmente. A mais frequentemente utilizada é a que se baseia na localização da geração da dor, tendo-se descrito dois tipos: dor de origem central e de origem periférica. Na medicina, a dor neuropática é comum na rotina clínica e causa prejuízos na qualidade de vida dos pacientes. A maioria dos casos se enquadram em quatro grandes classes: ➔ Lesão nervosa periférica focal e multifocal (traumática, isquêmica ou inflamatória); ➔ Polineuropatias periféricas generalizada (tóxicas, metabólicas, hereditárias ou inflamatória); ➔ Lesões do SNC (acidente vascular cerebral, esclerose múltipla e lesão da coluna vertebral); ➔ Complexos distúrbios neuropáticos (Complexo da síndrome da dor regional – CSDR) Classificação A dor neuropática é, geralmente e de forma mais simples, classificada pela etiologia e anatomia. Do ponto de vista etiológico periférico, a dor neuropática pode ser devido a neuropatias de diferentes causas, radiculopatias, plexopatias, sendo de origem primária ou secundária. As neuralgias são condições, na maior parte das vezes, de natureza idiopática ou disfuncionais. A dor neuropática de origem central tem etiologia vascular, desmielinizante, traumática, tumoral, compressiva, degenerativa, malformativa e imunológica. Além dessa classificação mais simples, há uma tendência atual de se classificar a dor neuropática baseada em mecanismos 2 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina Dor Nociceptiva x Dor neuropática 3 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina Fisiopatologia Mecanismos Periféricos No sistema nervoso periférico, após a ocorrência de um evento causador de lesão direta do nervo, ocorre primeiramente uma resposta inflamatória. A lesão no nervo resulta, além da inflamação, na degeneração Walleriana. Esses eventos induzem a ativação e migração de macrófagos e células de Schwann para o nervo e gânglio da raiz dorsal. O recrutamento e ativação destes macrófagos fazem com que as metaloproteases sejam ativadas interrompendo a barreira hemato-encefálica. Na sequência, mediadores vasoativos como o peptídeo relacionado ao gene da calcitonina (calcitonin gene-related peptide - CGRP), substância P, bradicininas e óxido nítrico são liberados no local da lesão causando hiperemia e inchaço, promovendo a invasão de monócitos e linfócitos T. Os monócitos são atraídos para o local da lesão pelas quimiocinas CCL2 (quimiocina ligante 2) e CCL3 (quimiocina ligante 3). Os macrófagos e mastócitos liberam prostaglandinas e citocinas IL -1β, IL-6, IL-18, TNF (fator de necrose tumoral) e o fator de inibição da leucemia (LIF). Todos estes fatores induzem a ativação das fibras nociceptivas. 4 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina As fibras Aβ, normalmente envolvidas na transmissão de impulsos não nocivos, são as que apresentam maior quantidade de impulsos ectópicos na vigência de lesão em nervo periférico. Estas fibras enviam respostas exageradas para a medula espinhal e, associadas à sensibilização central, contribuem para o desenvolvimento da dor espontânea, da hiperalgesia e da alodinia. Esses impulsos ectópicos podem persistir por longos períodos de tempo e acredita-se que possam desempenhar um papel importante na iniciação e manutenção da dor neuropática. As descargas contínuas nas fibras C podem produzir sensações de queimação intermitente, enquanto que descargas espontâneas em fibras Aβ ou Aδ podem produzir disestesias cortante ou parestesias. Além disso, um neuroma pode se formar no local da lesão. Descargas anormais ectópicas a partir de um neuroma parecem ser causadas por alterações intracelulares de diferentes subtipos de canais de sódio. Isto leva ao aumento da frequência de disparo, possivelmente resultando em não apenas dor espontânea, mas também a sensibilização central. Após lesão no nervo, além da inflamação descrita anteriormente, eventos envolvendo canais de sódio também são relatados. O aumento da atividade ectópica espontânea é acompanhado por um aumento da expressão do RNA mensageiro de genes que codificam canais de sódio, como o Nav1.3 (proteína do canal de sódio tipo 3) e Nav1.8 5 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina (proteína do canal de sódio tipo 8), nos neurônios aferentes primários. O Nav1.3 é um canal de sódio que, após lesão nervosa, se acumula ao redor de neurônios sensoriais e desempenha papel significativo no aumento da excitabilidade neuronal, contribuindo assim para a dor neuropática. O Nav1.8 é o canal que predominantemente está envolvido na abertura dos canais de sódio em condições fisiopatológicas da dor, e que a localização deste canal sugere que intervenções farmacológicas podem ajudar na terapia de neuropatias. Esses canais de sódio não só se acumulam no local da lesão do nervo periférico, mas também ao redor e dentro do gânglio da raiz dorsal (GRD) intacta. Assim os disparos ectópicos ocorrem no GRD quando atingem seu limiar. As desordens nos canais de sódio também foram relatadas como causa de dor neuropática. Um estudo utilizando microneurografia indicou atividade ectópica em fibras aferentes nociceptivas sem sinais de lesão direta no nervo, mas com sinais de anormalidades nos canais de sódio. Além dos canais de sódio, vários outros canais iônicos, sofrem alterações após lesão no nervo, como por exemplo, os canais de potássio. Um estudo em ratos testou o papel dos canais de cálcio e potássio na transmissão sensorial na medula espinhal e concluíram que os canais de potássio ao serem bloqueados provocaram um aumento no estímulo nociceptivo. Estes resultados demonstram que esses canais têm importante papel no controle dos estímulos sensoriais para a medula espinhal. Danos aos nervos periféricos também induzem a regulação de várias proteínas na membrana dos axônios aferentes primários. A capsaicina, por exemplo, é uma proteína expressa predominantemente pelas fibras aferentes nociceptivas, e possui receptores vaniloides (VR1) específicos nas terminações nervosas dos neurônios nociceptivos. Fisiologicamente, o VR1 é ativado por estímulos térmicos nocivos (>43ºC), tornando-se o mediador da hiperalgesia térmica. Em estudo com ratos diabéticos, após lesão parcial do nervo periférico observou-se uma situação diferente: a lesão desencadeou uma baixa regulação do receptor VR1 nas fibras lesionadas, mas grande regulação em receptores nas fibras A e C intactas no corno dorsal da medula espinhal (CDME). Essa persistência de receptores VR1 em nervos próximos à lesão e em gânglios da raiz dorsalintactos pode ser crucial para o desenvolvimento ou manutenção da dor neuropática. Em pacientes com neuralgia pós-herpética, a aplicação tópica de capsaicina na pele aumenta a sensação de dor, indicando sensibilidade anormal de VR1 na área afetada da pele, devido à expressão de novos receptores. Há, portanto, evidências crescentes de que fibras não lesionadas que se misturam com fibras em degeneração podem participar da sinalização da dor expressando canais de sódio durante inflamação e como esses neurônios estão ainda conectados com seus órgãos alvo eles podem ter um papel crucial na geração da dor neuropática. 6 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina Mecanismos Centrais Como consequência da hiperexcitabilidade dos nociceptores periféricos, mudanças secundárias ocorrem no corno dorsal da medula espinal (CDME). O aumento da atividade neuronal propaga essa hiperexcitabilidade para os segmentos espinhais. Este evento é chamado de sensibilização central. Quando a sensibilidade central é estabelecida normalmente, estímulos inócuos táteis são capazes de ativar na medula espinhal sinais dolorosos a partir de neurônios de baixo limiar como as fibras Aδ e Aβ. Acredita-se ser esse o mecanismo responsável pelo fenômeno clínico da alodinia. Experiências em animais têm-se concentrado no CDME como sendo o local de sensibilização central. Em roedores, no entanto, os neurônios são sensibilizados também no tálamo e no córtex somatossensorial após lesão parcial de nervo periférico. No nível molecular, a sensibilização central ocorre quando os aminoácidos excitatórios (como glutamato e aspartato) e a substância P ligam-se aos receptores localizados nos neurônios de transmissão do CDME (neurônios de segunda ordem) Os receptores específicos para glutamato incluem os receptores NMDA e os receptores AMPA, que podem acentuar e prolongar a despolarização. Isso pode aumentar a sensibilidade dos neurônios de transmissão do corno dorsal. Além disso, os receptores NMDA podem estar envolvidos na potencialização da transmissão sináptica ao cérebro, processo potencialmente responsável pela ''memória da dor'' (dor do membro fantasma). A ativação de receptores AMPA pode sensibilizar ainda mais os receptores NMDA. 7 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina Mecanismos Simpáticos Sob condições fisiológicas, as terminações nervosas aferentes primárias não são sensíveis às catecolaminas, portanto, o sistema simpático não causa dor. No entanto, lesões de nervos periféricos induzem uma hipersensibilidade noradrenérgica fazendo com que contribua para estimular uma dor neuropática. Sugere-se que o mecanismo da ativação simpática é determinado pelo aumento da resposta dos nervos lesionados à adrenalina circulante ou a norepinefrina liberada nas terminações simpáticas pós-ganglionares. Após uma lesão de nervo periférico, os receptores α1-adrenérgicos são expressos nas terminações das fibras adjacentes às lesionadas. Essas fibras então desenvolvem sensibilidade a norepinefrina. Estudos em ratos, após dano no nervo ciático, demonstraram que axônios noradrenérgicos cresceram nos gânglios da raiz dorsal provocando estimulação simpática repetida. Em humanos, a noradrenalina aplicada perto de um neuroma ativou as fibras Aδ e C produzindo potenciais de ação espontâneos. Além disso, a estimulação elétrica da cadeia simpática causa liberação de noradrenalina endógena aumentando a descarga elétrica em fibras sensoriais não degeneradas após lesão e mediadas por receptores α-2-adrenérgicos. Mecanismos de Resposta Imune Mecanismos inflamatórios e imunológicos no SNP e SNC desempenham um papel fundamental na dor neuropática. Como resposta ao dano no sistema nervoso, células imunes são ativadas e ocorre a infiltração de células inflamatórias que produzem e secretam ainda mais células imunes, sensibilizando neurônios aferentes primários contribuindo para a hipersensibilidade à dor. Além disso, os macrófagos ativados no local da lesão do nervo produzem substâncias pró inflamatórias, como o TNF-α e IL-1β, que são conhecidas por produzir a dor em animais de laboratório quando administrado por via endovenosa ou aplicado diretamente ao nervo. A micróglia também exerce um importante papel na medula espinhal em relação à dor neuropática. Após lesão periférica e central, a micróglia no SNC é ativada promovendo fagocitose de restos celulares nervosos e formando aglomerados densos de corpos celulares em volta do CDME. Após ativação, a micróglia participa do processamento de sinais pela comunicação com os neurônios, células do sistema imunológico e células da glia. Esses eventos liberam moléculas bioativas tais como citocinas, quimiocinas e fatores neurotróficos os quais modulam a excitabilidade de neurônios. 8 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina Via Inibitória Descendente Em animais com lesão neuropática, a via inibitória descendente torna-se ineficaz ou com a eficácia diminuída. A sensibilidade reduzida observada na administração intratecal ou intravenosa de morfina indicou uma diminuição da função dos receptores de opióides. Em pacientes humanos com dor crônica não oncológica observou-se a necessidade de doses mais elevadas de morfina para tratar doentes com dor neuropática em comparação com os pacientes que tinham somente dor nociceptiva. A inibição descendente diminuída faz com que a probabilidade de um neurônio do CDME emitir impulsos de forma mais enérgica aumente. A noradrenalina e os inibidores da recaptação de serotonina podem atenuar esse problema, pois, aumentando os níveis de noradrenalina e serotonina pós-sináptica a via inibitória descendente da dor é ativada resultando na atenuação da hiperexcitabilidade neuronal e alívio da dor. A lesão do nervo pode também atrapalhar a inibição mediada pelo GABA nos neurônios que atuam na transmissão da dor na medula espinhal. A perda dessa atividade pode estar dentro dos interneurônios que são os responsáveis por liberar o “freio” na sensibilização central dos neurônios do corno dorsal. A perda deste processo inibitório pode contribuir para a dor espontânea, hiperalgesia e alodinia. Foi demonstrado que, após lesão nervosa periférica, houve apoptose trans-sináptica mediada pelo glutamato, provocando a perda de interneurônios gabaérgicos, se assemelhando a uma condição neurovegetativa crônica, contribuindo para a dor neuropática. As lesões que afetam os sistemas opiodergicos e monoaminérgicos também levam a exacerbação da dor por desinibição Avaliação da Dor e Aspectos Clínicos Clínica ➔ Fenômenos negativos Resultam na perda do tato leve, da vibração e da sensação termoalgésica. Essas sensações são mediadas por fibras grossas mielinizadas A-beta (tato leve e vibração), pouco mielinizadas A-delta (frio e dor) e amielínicas do tipo C (calor e dor). Para avaliar a função de cada tipo de fibras, provas de beira de leito e testes psicofísicos são utilizados. 9 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina ➔ Fenômenos positivos Podem apresentar-se de forma espontânea ou evocada, em várias combinações (alodinia, hiperalgesia, hiperpatia). ➔ Hiperatividade autonômica Fluxo sanguíneo, temperatura cutânea e sudorese podem estar todos aumentados ou diminuídos, variando conforme o paciente. Alterações tróficas são sinais tardios de disfunção autonômica. Avaliação da Dor A semiologia deverá incluir, quanto à dor: história evolutiva, características, descritores verbais, terminologia, escalas multidimensionais e exame neurológico. A história clínica evolutiva deverá ser meticulosa, identificando o início, os possíveis fatores associados, o perfil temporal e as características da condição dolorosa. A avaliação das características da condição dolorosa deve guiar-se por questões sobre: ➔ Qualidade: Como é sua dor e os fenômenos associados? ➔ Impacto: O que em você ou em sua vida mudou com sua dor? ➔ Local: Mostre onde é a dor e para onde se propaga. ➔ Intensidade: Em uma escala de 0 (sem dor) a 10 (a pior dor possível), dê o grau de sua dor agora. ➔ Características temporais: Início,constância ou intermitência, padrão previsível. 10 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina ➔ Fatores de agravamento e alívio: O que melhora ou piora sua dor, toma analgésicos, quando faz efeito e por quanto tempo? ➔ Resposta a tratamentos prévios. ➔ Expectativas e metas com o tratamento. Os pacientes humanos com dor neuropática apresentam queixas múltiplas e complexas. Não há descritores verbais específicos para caracterizar a dor sendo que na maioria dos casos utiliza-se o recurso da analogia (“é como se fosse um...”). As principais queixas se dividem em dores espontâneas (aquelas que aparecem sem nenhum estímulo detectável) e dores evocadas (respostas anormais ao estímulo). As dores espontâneas são descritas como parestesias e disestesias. A parestesia é uma sensação anormal não desagradável, como os formigamentos e os agulhamentos. Já a disestesia é uma sensação desagradável, normalmente de “queima” provocado provavelmente por descargas ectópicas em qualquer tipo de fibra nervosa. As dores evocadas são chamadas de hiperalgesia e alodinia. A hiperalgesia, também chamada de hiperpatia, é a resposta exagerada a um estímulo doloroso e a alodinia é uma dor produzida por um estímulo que normalmente não causa dor, como por exemplo um leve toque na pele. Esta diferença na qualidade e no padrão de alteração da sensibilidade dolorosa ocorre devido uma reorganização da transmissão sensorial dentro do sistema nervoso após lesão do nervo. Tais mudanças incluem alterações na expressão de neurotransmissores, neuromoduladores, receptores, canais de íons e proteínas estruturais 11 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina Diagnóstico Identificar a dor neuropática na prática clínica é uma tarefa difícil. A sensação dolorosa não pode ser mensurada objetivamente, não existindo ainda um consenso universal para o diagnóstico da dor neuropática. Entretanto, propuseram recentemente três níveis de diagnóstico: possível, provável e definitivo. Tratamento A dor neuropática, por sua complexidade, é um desafio constante para os profissionais da dor. Por essa razão, diante de um paciente bem diagnosticado e tendo sido determinado o componente puro (neuropático) ou misto (inflamatório-neuropático) da síndrome dolorosa, deve-se atentar para etiologia, sintomas, mecanismos e aspectos psicológicos, e dirigir o tratamento para as diferentes abordagens (farmacológicas, psicológicas, físicas, cirúrgicas e invasivas). Anticonvulsivantes Os anticonvulsivantes estudados em ensaios clínicos randomizados e controlados foram carbamazepina e gabapentina com resultados positivos e fenitoína e lamotrigina com resultados conflitantes. 12 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina ➔ A carbamazepina é um derivado do iminoestilbeno, químicamente relacionada com os antidepressivos tricíclicos. ◆ Seu efeito é exercido ao bloquear a condutância iônica frequência-dependente em canais de sódio, suprimindo assim a atividade espontânea de fibra A-delta e C e a atividade espontânea ectópica periférica. ◆ As doses utilizadas variam entre 300 e 2.400 mg/dia, em doses divididas. ◆ Os principais efeitos colaterais são sonolência, vertigem, ataxia e anemia aplástica. ◆ Do ponto de vista dos sintomas, a carbamazepina é muito efetiva em dores paroxísticas e lancinantes e menos efetiva em dor em queimação e alodinia. ◆ Ao lado do uso principal em neuralgia do trigêmeo e neuropatia diabética, a carbamazepina tem indicação em dor neuropática em geral, podendo ser utilizada em neuropatias periféricas, neuralgia pós-herpética, tabes dorsalis, síndrome complexa de dor regional, sendo geralmente de uso precoce. ◆ Recomenda-se seu uso inicial em dose baixa de 200 mg, aumentando-a até obter-se resultado satisfatório, o que se observa geralmente entre 600 e 1.600 mg/dia, sendo dividida em 2 a 3 tomadas, considerando sua vida média de 12 a 24 horas (forma CR). ◆ Uma das precauções é o seu uso na gravidez, em disfunções hepáticas e renais. A carbamazepina atravessa a placenta, o que limita seu uso no primeiro trimestre, e, no intuito de evitar espina bífida no feto, deve-se usar ácido fólico. ◆ Na amamentação, deve-se considerar sua presença no leite materno. ➔ A gabapentina é um análogo do GABA, porém seu mecanismo de ação é exercido ao se ligar à subunidade α2δ do canal de cálcio. ◆ A eficácia da gabapentina em dor neuropática foi evidenciada por dois grandes ensaios clínicos em neuropatia diabética dolorosa. ◆ As doses efetivas da gabapentina vão de 1.800 a 3.600 mg/dia, porém o início deve ser de dose baixa (300 mg/dia), aumentando-se gradualmente. ◆ Os efeitos colaterais são menos expressivos e incluem sonolência, vertigem e, menos frequentemente, sintomas gastrintestinais e leve edema periférico. 13 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina ◆ Atualmente, a gabapentina é um anticonvulsivante de primeira escolha no tratamento da dor neuropática, com melhora a partir da segunda semana de tratamento. ◆ Seu efeito é exercido tanto sobre dor paroxística como na hiperalgesia e alodinia. ◆ Outras indicações do uso da gabapentina são a neuralgia do trigêmeo, esclerose múltipla, síndrome de Guillain-Barré, dor pós-poliomielite e neuropatias associadas a câncer e AIDS. ➔ Ao lado da gabapentina, surge, presentemente, a pregabalina como uma nova droga. ◆ A pregabalina é uma analogia estrutural do GABA, antagonista α2δ, com efeitos indiretos em canais de cálcio. ◆ Os principais efeitos colaterais são sonolência, tontura e edema periférico, cefaléia e boca seca. ◆ Além da indicação para dor neuropática, há relatos de efeito positivo em fibromialgia. Antidepressivos Tricíclicos Historicamente, os antidepressivos tricíclicos foram os primeiros a serem utilizados no controle da dor crônica por se considerar, na época, a importância da depressão na dor. Posteriormente, observou-se que o efeito desses antidepressivos sobre dor e depressão era independente. O mecanismo de ação dos antidepressivos tricíclicos é o de inibir a recaptação pré-sináptica de norepinefrina e serotonina e, também, o de antagonizar receptor-NMDA e bloquear canal iônico, principalmente canal de sódio. Por seus efeitos anticolinérgicos, os antidepressivos tricíclicos devem ser usados com precaução, principalmente em cardiopatas e idosos. Deve-se sempre iniciar com doses baixas (10 ou 25 mg) e titular considerando a tolerância. Mais recentemente, novos antidepressivos não-tricíclicos têm surgido e com algumas vantagens por terem menos efeitos colaterais. Os novos antidepressivos com ação antálgica incluem os inibidores da recaptação seletiva da serotonina (paroxetina e citalopram), os inibidores balanceados da recaptação da serotonina e noradrenalina (venlafaxina e duloxetina), os inibidores seletivos da noradrenalina (bupropion e maprotilina) e os tetracíclicos (mianserina), sendo os dois últimos grupos os menos comumente utilizados. Os inibidores da recaptação seletiva da serotonina são de eficácia fraca, enquanto os inibidores balanceados da recaptação da serotonina e noradrenalina são de melhor 14 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina eficácia, sendo a venlafaxina efetiva com dose entre 75 e 225 mg/dia, e a duloxetina, com dose de 60 mg/dia. Os dois últimos apresentam-se com perspectivas, necessitando, entretanto, de maior quantidade de ensaios clínicos randomizados e controlados. Não Farmacológico ➔ Psicoterapia ➔ Fisioterapia ➔ Terapia Ocupacional ➔ Orientação Vocacional Independentemente do diagnóstico, da reabilitação e das questões psicológicas, a probabilidade de sucesso do tratamento da dor neuropática é pequena. Para lesões nervosas periféricas, há necessidade de mobilização para prevenir alterações tróficas, atrofia por desuso e ancilose. Pode ser necessária cirurgia para aliviar a compressão. Os fatores psicológicos devem ser considerados constantemente desde o início do tratamento. A ansiedade e a depressão devem ser tratadas de forma adequada. Quando a disfunção é bem estabelecida, os pacientes podem ser beneficiados como tratamento completo proporcionado por uma clínica de dor. 15 Luiz Felipe Alcantara Ferreira - Medicina 16
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