Expressão de PD-L1 em OSCC

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SIGNIFICÂNCIA CLÍNICA E BIOLÓGICA DE PD-L1 
EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL 
DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL
GEMP - GRUPO DE ESTUDO EM MICROSCOPIA E PATOLOGIA
Beatriz Cavalcante e Ludmila Moura
INTRODUÇÃO OBJETIVO RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIASMATERIAIS E 
MÉTODOS
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SIGNIFICÂNCIA CLÍNICA E BIOLÓGICA DE PD-L1 
EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
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Em 2014, Arlene Sharpe da Harvard Medical School e outros 
pesquisadores foram premiados pela descoberta do checkpoint 
imunológico PD-1 e sua relevância no tratamento do câncer.
Proteína de ponto de verificação nas células do 
sistema imunológico denominadas células T.
PD-1
INTRODUÇÃO OBJETIVO RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIASMATERIAIS E 
MÉTODOS
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SIGNIFICÂNCIA CLÍNICA E BIOLÓGICA DE PD-L1 
EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Biomarcador utilizado clinicamente com foco de investigação 
na área do câncer. Sua expressão nas células tumorais pode 
condicionar a atividade das células T pela ligação ao PD-1 no 
microambiente tumoral.
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A verificação por imunohistoquímica (IHQ) evidencia a 
ocorrência da expressão PD-L1 em vários níveis nas células 
tumorais de processos neoplásicos.
INTRODUÇÃO OBJETIVO RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIASMATERIAIS E 
MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
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INTRODUÇÃO OBJETIVO RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIASMATERIAIS E 
MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Carcinoma de Células Escamosas Oral (OSCC)
Bloqueio de ponto de controle 
imunológico/check-points (ICB) trouxe 
mudanças drásticas para a oncologia clínica.
Cirurgia
Radioterapia
Terapia Alvo
Quimioterapia
Malignidade que mais comumente afetam a região de 
cabeça e pescoço, tendo incidência aumentada 
gradualmente ao longo de décadas.
Imunoterapia
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Carcinoma de Células Escamosas Oral (OSCC)
Avaliação da expressão de PD-L1 em células tumorais
Condições Inflamatórias Hipóxia/Atividade Metabólica
Quando se trata da avaliação da expressão de PD-L1 em células tumorais, vários pontos precisam ser considerados, sendo um 
dos que a expressão de PD-L1 é afetada pelo microambiente circundante. 
Necessária uma maior elucidação do quadro clínico e biológico de PD-L1 para a 
compreensão do microambiente imunológico do tumor e a eficácia terapêutica dos ICBs. 
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
OBJETIVO
Investigar a expressão de PD-L1 em células tumorais de pacientes com 
OSCC por imunohistoquímica e a associação com fatores biológicos. 
Infiltração de células T
Resultado e metabolismo 
glicolitíco
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
PACIENTES E AMOSTRAS DE TECIDO
Idade, sexo, grau histológico, tumor primário, envolvimento de
linfonodos regionais, estágio, invasão linfática/vascular, Ki67
e Coloração de CD34, sobrevida livre de progressão (PFS) e
sobrevida global (SO).
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Hospital Universitário Gunma
CIRURGIA 
RADICAL
77 PACIENTES
Novembro de 2000 a Janeiro de 2012.
27 MULHERES 50 HOMENS
Todos os tumores eram cânceres de língua diagnosticados 
como OSCC por patologistas experientes.
Este estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Gunma University (no. 2017- 152).
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
COLORAÇÃO IMUNOHISTOQUÍMICA
Anticorpos usados:
PD-L1 (coelho E1L3NRmAb, diluição 1: 200).
CD4 (EPR19514, diluição 1: 500).
CD8 (ab4055, Diluição 1: 1000).
FOXP3 (236A / E7 diluição 1: 200).
Séries de cortes histológicos (2μm de espessura) foram desparafinizados.
As seções foram incubadas com proteína Block Serum-Free Reagent
(30 min à temperatura ambiente).
As amostras foram incubadas com anticorpo (diluído com anticorpo Dako REAL™) durante a noite em 4˚C.
A recuperação do antígeno foi alcançada por Immunosaver (98-100˚C por 30 min para CD4, CD8 e FOXP3) 
e a recuperação de antígeno HIER (120˚C por 20 min para PD-L1).
Atividade da peroxidase endógena foi bloqueada.
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
AVALIAÇÃO DA COLORAÇÃO IMUNOHISTOQUÍMICA
As lâminas foram avaliadas por pelo menos dois 
autores de forma cega, utilizando luz microscópica.
A expressão de PD-L1 foi considerada positiva quando 
coloração membranosa foi observada.
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
IMAGENS PET E ANÁLISE DE DADOS
Foi utilizado o software syngo.via (Siemens Medical Solutions) em uma estação de trabalho para calcular automaticamente o MTV e TLG, 
definido como MTV multiplicado pelo SUVmean de cada lesão, usando um limiar de SUV de 2,5. 
77 PACIENTES
28 PACIENTES FDG-PET pré-operatório com campo de visão de 
700mm, 50min após injeção de 5MBq/kg.
As imagens foram interpretadas por dois 
médicos experientes que desconheciam a 
história clínica e os dados do paciente.
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MÉTODOS
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ANÁLISE ESTATÍSTICA
Valores de p < 0,05 foram considerados significativos. Teste U de Mann-Whitney
Teste exato de Fisher
Teste de Log-Rank
Curva de Kaplan-Meier
Comparar a sobrevivência entre dois grupos.
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Características dos pacientes
77 pacientes 
27 do sexo 
feminino
50 do sexo 
masculino
Média de idade: 69 anos
(entre 33-92 anos)
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Características dos pacientes
Grau de diferenciação tumoral
Bem diferenciado Diferenciação moderada Indiferenciado
34 31 12
Classificação do estadiamento 
(TNM)
Estágios I e II: 50 pacientes
Estágio III e IV: 27 pacientes
* 34 tumores apresentaram invasão linfática
*25 tumores apresentaram invasão vascular
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMADE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Expressão de PD-L1 e infiltração 
de células T em OSCC.
Pontuação 0 9 pacientes (12%)
Pontuação 1 8 pacientes (10%)
Pontuação 2 14 pacientes (18%)
Pontuação 3 11 pacientes (14%)
Pontuação 4 9 pacientes (12%)
Pontuação 5 26 pacientes (34%)
31 pacientes (40%) tiveram baixa expressão de PD-L1 (< pontuação 3)
46 pacientes (60%) tiveram alta expressão de PD-L1 (> pontuação 3)
Alta infiltração de células T
16 para CD8+ (21%)
19 para CD4+ (25%)
7 para células T FOXP3+
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MÉTODOS
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INTRODUÇÃO OBJETIVO RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIASMATERIAIS E 
MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Correlação da expressão de PD-L1 
com fatores clínico-patológicos
Apenas a invasão vascular mostrou uma 
tendência para a expressão baixa de PD-
L1, mas não atingiu significância 
estatística (p = 0,05)
A expressão de PD-L1 não mostrou uma 
correlação significativa com qualquer um 
dos outros fatores clínico-patológicos 
testados
Não houve relação significativa entre 
qualquer forma de infiltração de células 
T e expressão de PD-L1 em células 
tumorais. 
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Correlação da expressão de PD-L1 
com o metabolismo glicolítico 
(Parâmetros PET) 
Embora SUVmax não tenha se correlacionado com a expressão de PD-L1 em OSCC, 
MTV e TLG foram significativa e positivamente correlacionados com expressão de 
PD-L1
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Análise de sobrevivência em 
pacientes com OSCC com expressão 
PD-L1
Análise de sobrevivência univariada em relação a PFS e OS foi realizado 
usando os riscos proporcionais de Cox modelo de regressão para avaliar o 
valor de prognóstico de expressão de PD-L1 e os três subconjuntos de células T
*Nenhum destes influenciou significativamente o PFS ou OS em 
análise univariada
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Análise de sobrevivência em 
pacientes com OSCC com expressão 
PD-L1
Uma análise de sobrevivência Kaplan-Meier foi também realizada na expressão 
de PD-L1; 
*nenhuma diferença significativa foi observada
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Análise de sobrevivência em 
pacientes com OSCC com expressão 
PD-L1
A expressão de PD-L1 em células tumorais é parcialmente regulada pelo ambiente 
inflamatório circundante; portanto, os pacientes com OSCC com alta expressão de PD-L1 
foram divididos em dois grupos de acordo com a infiltração de células T
*Naqueles com alta expressão de PD-L1, aqueles cujo tumor tinha
abundante infiltração de células T CD4 + tinha um PFS significativamente
mais longo em comparação com aqueles com baixa Infiltração de células T
CD4 +
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MÉTODOS
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SIGNIFICÂNCIA CLÍNICA E BIOLÓGICA DE PD-L1 
EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Há expressão de PD-L1 em 18% a 87% 
dos pacientes, e o proporção da 
população PD-L1-positiva variou
No presente estudo, 46 (60%) das 77 
pacientes com OSCC tiveram alta 
expressão de PD-L1
Já é bem conhecido que PD-L1 em células 
tumorais é responsável pela indução e 
manutenção da imunossupressão dentro do 
TME 
Mas, o significado clínico da expressão de 
PD-L1 permanece indescritível em uma 
variedade de tipos de câncer, incluindo 
OSCC
A expressão de PD-L1 em OSCC foi relatada 
como correlacionada com fatores 
adversos, incluindo metástase nodal, 
estágio e metástase a distância
Não houve significante correlação com 
quaisquer fatores clínico-patológicos, 
incluindo infiltração de células T. 
Associação inversa entre a expressão de PD-L1 e invasão 
vascular dentro do TME
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Meng et al. 
✓ Demonstrou super expressão de PD-L1 no câncer de colo do útero, significativamente associado à invasão vascular.
✓ As características da invasão vascular estão intimamente relacionadas à angiogênese intratumoral e vários fatores
✓ Induzir ou aumentar a expressão de PD-L1 em células tumorais
✓ Dois pontos que falharam na presente pesquisa, porém importantes: uma correlação de PD-L1 com metabolismo 
glicotílico usando parâmetros PET e significado clínico da expressão de PD-L1 associada à infiltração de células T CD4 +. 
Fator de crescimento endotelial vascular, fator de crescimento de hepatócitos, e a interleucina-1β
Chang et al. 
✓ A expressão de PD-L1 do tumor promoveu o metabolismo glicolítico por meio da competição metabólica por glicose 
entre células tumorais e linfócitos infiltrantes de tumor dentro do TME
Outros estudos
✓ A hipóxia no TME causada pela rápida proliferação de células tumorais induz a regulação positiva da expressão de HIF-
1α, e a ativação de HIF-1α pode resultar na regulação positiva de PD-L1 como bem como da glicólise
INTRODUÇÃO OBJETIVO RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIASMATERIAIS E 
MÉTODOS
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✓ Como a captação tumoral de 18F-FDG é baseada no aumento de glicólise, os parâmetros PET podem ser usados como
marcadores para glicólise tumoral.
✓ 28 de 73 pacientes com OSCC foram submetidos a 18F-FDG-PET (três parâmetros PET: SUVmax, MTV e TLG),
investigamos se a expressão de PD-L1 no OSCC foi relacionada ao metabolismo glicolítico dentro do TME usando
parâmetros PET.
✓ Como esperado, dois Parâmetros PET, MTV e TLG, obtidos de pacientes com alta expressão de PD-L1 foi
significativamente maior do que naqueles com baixa expressão de PD-L1, sugerindo que MTV e O TLG podem refletir não
apenas a glicólise tumoral, mas também na expressão de PD-L1 na lesão tumoral.
✓ O prognóstico da expressão de PD-L1 no OSCC ainda é controverso (Bom prognóstico? Mau prognóstico?)
Troiano et al. demonstrou que alta expressão de PD-L1 não se correlacionou com mau prognóstico
Yang et al. também mostrou que a expressão de PD-L1 detectado por imunohistoquímica não foi 
recomendado para predizer sobrevida em pacientes com OSCC. 
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MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Oncogênica Reflexão de respostas 
imunológicas mediadas por 
Janus quinase / transdutores 
de sinal e ativadores de 
transcrição sinalização
Desempenha um papel fundamental na 
regulação da expressão de PD-L1 em 
células tumorais → interferon y
Mecanismos de expressão de PD-
L1 em células tumorais
INTRODUÇÃOOBJETIVO RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIASMATERIAIS E 
MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Pacientes com OSCC com alta 
expressão de PD-L1
Alta infiltração de células T 
CD4+
Baixa infiltração de células T 
CD4+
* Benefício em PFS 
Pacientes com alta infiltração de células T CD4+: podem exercer respostas imunes antitumorais através de 
produção de interferon γ dentro do TME e resulta na regulação positiva de PD-L1 em células tumorais
INTRODUÇÃO OBJETIVO RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIASMATERIAIS E 
MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Assim, a distinção da expressão de PD-L1 em células tumorais com base 
na imunidade antitumoral dentro do TME poderia ser importante para a 
avaliação da significância prognóstica.
A progressão tumoral, invasão e metástase são reconhecidas como 
dependentes na imunidade pré-existente, o que poderia determinar não 
apenas o resultado clínico dos pacientes, mas também a probabilidade da 
resposta aos ICBs.
INTRODUÇÃO OBJETIVO RESULTADOS DISCUSSÃO CONCLUSÃO REFERÊNCIASMATERIAIS E 
MÉTODOS
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EXPRESSÃO DENTRO DO MICROAMBIENTE TUMORAL DE CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS ORAL 
Tomados em conjunto, o significado clínico e biológico da expressão de PD-L1 avaliada por imunohistoquímica 
em OSCC é ainda indescritível, no entanto, a avaliação abrangente da expressão de PD-L1 dentro do TME pode 
ser mais importante em prática clínica, incluindo o efeito clínico dos ICBs.
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