ANTIDEPRESSIVOS

Prévia do material em texto

Antidepressivos 
Transtornos de Humor 
 
 
Episódios de humor: 
O transtorno bipolar caracteriza-se, em geral, por quatro tipos de episódios de doença: 
maníaco, depressivo maior, hipomaníaco e misto. Um paciente pode ter qualquer combinação desses 
episódios durante o curso da doença. Ocorrem também episódios maníacos ou depressivos 
subsindrômicos durante a evolução da doença. Nesses casos, não há sintomas suficientes ou estes 
não são suficientemente graves para preencher os critérios diagnósticos de um desses episódios. 
Assim, a apresentação dos transtornos do humor pode variar bastante. 
 
TRANSTORNOS DE HUMOR 
Depressão: 
• Cognitivos: 
o Humor deprimido: desânimo persistente, tristeza, baixa autoestima, sentimentos de 
inutilidade, vazio, culpa ou/e irritabilidade; 
o Redução da capacidade de experimentar prazer na maior parte das atividades, antes 
consideradas como agradáveis; 
o Diminuição da capacidade de pensar, de se concentrar, memorizar ou de tomar decisões; 
o Ideação suicida. 
 
• Fisiológicos : 
o Fadiga ou sensação de perda de energia; 
o Alterações do sono (mais frequentemente insônia, podendo ocorrer também sonolência 
excessiva ou sono interrompido); 
o Alterações do apetite (mais comumente perda do apetite, podendo ocorrer também aumento 
do apetite); 
o Redução do interesse e prazer sexual; 
o Agitação motora, inquietude; 
o Alterações dos rimos circadianos (dormir fora de hora). 
 
• Evidências comportamentais: 
o Retraimento social (isolamento social); 
o Chorar mais e com mais frequência; 
o Comportamentos suicidas; 
o Retardo psicomotor e lentificação generalizada, ou agitação psicomotora; 
o Tentativa de suicídio; 
o Comportamento autodestrutivo (automutilação). 
 
Neurotransmissores e Circuitos nos Transtornos do Humor 
 
➢ Três neurotransmissores principais são implicados, há muito tempo, tanto na fisiopatologia 
quanto no tratamento dos transtornos do humor. 
➢ Esses neurotransmissores são a noradrenalina, a dopamina e a serotonina e constituem o 
denominado sistema de neurotransmissores monoamínicos. Essas três monoaminas 
costumam atuar em conjunto. 
➢ Existe a hipótese de que muitos dos sintomas dos transtornos do humor envolvem a disfunção 
de várias combinações desses três sistemas. 
➢ Praticamente todos os tratamentos conhecidos para os transtornos do humor atuam sobre 
um ou mais desses três sistemas. 
 
Término da ação da noradrenalina. Interrompe-se a ação da noradrenalina por múltiplos 
mecanismos. A noradrenalina pode ser transportada para fora da fenda sináptica e de volta ao 
neurônio pré-sináptico pelo transportador de noradrenalina (NAT), onde pode ser reacondicionada 
para uso futuro. Além disso, a noradrenalina pode ser degradada extracelularmente pela enzima 
catecol-O-metiltransferase (COMT). Outras enzimas que decompõem a noradrenalina são a 
monoamina oxidase A (MAO-A) e a monoamina oxidase B (MAO-B), que estão nas mitocôndrias 
dentro do neurônio pré-sináptico e em outras células, como neurônios e neuróglia. 
 
Receptores de noradrenalina. São mostrados aqui os receptores de noradrenalina que 
regulam sua neurotransmissão. O transportador de noradrenalina (NAT) está presente pré-
sinapticamente e é responsável pela eliminação do excesso de noradrenalina para fora da sinapse. 
O transportador vesicular de monoaminas (VMAT2) transporta noradrenalina para dentro das 
vesículas sinápticas, armazenando-a para neurotransmissão futura. Existe, também, um autorreceptor 
α2 présináptico, que regula a liberação de noradrenalina pelo neurônio présináptico. Além disso, 
existem vários receptores pós-sinápticos, como os receptores α1, α2A, α2B, α2C, β1, β2 e β3. 
 
Hipótese monoaminérgica clássica da depressão, parte 1. De acordo com a hipótese 
monoaminérgica clássica da depressão, quando há uma quantidade “normal” de atividade 
neurotransmissora das monoaminas, não ocorre depressão. 
 
Hipótese monoaminérgica clássica da depressão, parte 2. A hipótese monoaminérgica da 
depressão postula que, se, por alguma razão, houver redução, depleção ou disfunção da quantidade 
“normal” de atividade neurotransmissora das monoaminas pode ocorrer desenvolvimento de 
depressão. 
 
Hipótese dos receptores monoaminérgicos para a depressão. A hipótese dos receptores 
monoaminérgicos para a depressão amplia a hipótese monoaminérgica clássica da depressão, a qual 
postula que a atividade deficiente dos neurotransmissores monoamínicos provoque suprarregulação 
dos receptores pós-sinápticos de neurotransmissores monoamínicos, levando à depressão. 
 
→ CLASSES: 
• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina 
• Inibidores da recaptação de serotonina-noradrenalina 
• Inibidores da recaptação de noradrenalina e de dopamina | Bupropiona 
• Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina 
• Ações antagonistas de alfa-2 da mirtazapina 
• Antagonistas/inibidores da recaptação de serotonina 
• Antidepressivos clássicos | Inibidores da MAO 
• Antidepressivos clássicos | Antidepressivos tricíclicos 
RECEPTORES MONOAMÍNICOS E SEUS EFEITOS QUANDO ESTIMULADOS 
 
➢ Inibidores seletivos da recaptação de serotonina 
➢ Fluoxetina Paroxetina Sertralina Citalopram Fluvoxamina 
➢ Inibidores seletivos da recaptação de serotonina 
 
Ação dos ISRS. Nesta figura, a parte inibidora da recaptação de serotonina (IRS) da molécula 
do ISRS é mostrada inserida na bomba de recaptação de serotonina (o transportador de serotonina), 
bloqueando-o e causando o efeito antidepressivo. Efeito colateral: ansiedade, insônia e disfunção 
sexual. 
Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina 
 
Mecanismo de ação dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), parte 1. A 
figura ilustra um neurônio serotoninérgico (5HT) em um paciente deprimido. Na depressão, o 
conceito é de que o neurônio de 5HT apresenta deficiência relativa do neurotransmissor 5HT. Além 
disso, o número de receptores de 5HT está suprarregulado, inclusive os autorreceptores 5HT1A 
présinápticos e os receptores de 5HT pós-sinápticos. 
 
Mecanismo de ação dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), parte 2. 
Quando se administra um ISRS, ele bloqueia imediatamente a bomba de recaptação de serotonina 
(ver representação de cápsula de ISRS bloqueando a bomba de recaptação ou o transportador de 
serotonina [SERT]). Todavia, isso provoca elevação inicial da serotonina apenas na área 
somatodendrítica do neurônio serotoninérgico (à esquerda), porém nem tanto nos terminais 
axônicos (à direita). 
 
Mecanismo de ação dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), parte 3. A 
consequência do aumento da serotonina na área somatodendrítica do neurônio serotoninérgico 
(5HT), conforme ilustrado na Figura anterior, consiste na dessensibilização ou na infrarregulação dos 
autorreceptores 5HT1A somatodendríticos (círculo vermelho). 
 
Mecanismo de ação dos inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), parte 4. Uma 
vez infrarregulados os receptores somatodendríticos, conforme ilustrado na Figura 7.15, não há mais 
inibição do fluxo de impulsos no neurônio serotoninérgico (5HT). Desse modo, o fluxo de impulsos 
dos neurônios é ativado. A consequência disso consiste na liberação de 5HT no terminal axônico 
(círculo vermelho). No entanto, esse aumento é tardio, em comparação com a elevação da 5HT nas 
áreas somatodendríticas do neurônio 5HT, conforme mostra a Figura 7.14. Esse retardo resulta do 
tempo necessário para que a 5HT somatodendrítica infrarregule os receptores 5HT1A e ative o fluxo 
de impulsos neuronais no neurônio 5HT. Essa demora pode explicar por que os antidepressivos não 
aliviam imediatamente a depressão. Constitui também o motivo pelo qual o mecanismo de ação dos 
antidepressivos talvez esteja ligado ao aumento do fluxo de impulsos neuronais nos neurônios 5HT, 
com elevação dos níveis de 5HT nos terminais axônicosantes que o ISRS possa exercer seus efeitos 
antidepressivos. 
 
Inibidores da Recaptação de Serotonina-Noradrenalina 
 
Ações dos IRSN. Nesta figura, são mostradas as ações duplas dos inibidores da recaptação de 
serotonina e de noradrenalina (IRSN). Tanto a parte inibidora da recaptação de serotonina (IRS) da 
molécula do IRSN (painel da esquerda) quanto a parte inibidora de recaptação de noradrenalina 
(IRN) da molécula do IRSN (painel da direita) estão inseridas em suas respectivas bombas de 
recaptação. Consequentemente, ambas as bombas são bloqueadas e o fármaco medeia o efeito 
antidepressivo. Efeitos colaterais: ansiedade, insônia, disfunção sexual, hipertensão e taquicardia. 
 
Bloqueio do transportador de noradrenalina e dopamina no córtex préfrontal. A. Embora haja 
quantidades abundantes de transportadores de serotonina (SERT) e de transportadores de 
noradrenalina (NAT) no córtex pré-frontal (CPF), existem poucos transportadores de dopamina 
(DAT). Isso significa que a dopamina pode se difundir para fora da sinapse e, portanto, exercer suas 
ações dentro de um raio maior. As ações da dopamina cessam nos terminais axônicos 
noradrenérgicos, visto que ela é captada pelo NAT. B. O bloqueio do NAT no córtex pré-frontal leva 
ao aumento da noradrenalina sináptica, estendendo, assim, seu raio de difusão. C. Como o NAT 
capta tanto dopamina quanto noradrenalina, seu bloqueio também leva ao aumento da dopamina 
sináptica, estendendo ainda mais seu raio de difusão. Dessa maneira, os agentes que bloqueiam 
→ Inibidores da recaptação de noradrenalina e de dopamina | Bupropiona 
 
Ações do IRND. Nesta figura, a parte inibidora da recaptação de noradrenalina (IRN) da 
molécula do IRND (painel da esquerda) e a parte inibidora da recaptação de dopamina (IRD) da 
molécula do IRND (painel da direita) estão inseridas em suas respectivas bombas de recaptação. Em 
consequência, ambas as bombas são bloqueadas, e o fármaco medeia o efeito antidepressivo. Efeitos 
colaterais: hipertensão, taquicardia, sintomas semelhantes ao Parkinson. 
 
Ações dos IRND no córtex pré-frontal e no estriado. Os inibidores da recaptação de 
noradrenalina e de dopamina (IRND) bloqueiam os transportadores de noradrenalina (NAT) e de 
dopamina (DAT). A. O bloqueio do NAT no córtex pré-frontal leva a um aumento da noradrenalina 
sináptica, estendendo, assim, o raio de difusão desta. B. Como o córtex pré-frontal carece de DAT, e 
os NAT transportam tanto a dopamina quanto a noradrenalina, o bloqueio do NAT também leva a 
um aumento da dopamina sináptica, bem como da NA no córtex pré-frontal, estendendo ainda mais 
o raio de difusão da DA. Dessa maneira, apesar da ausência de DAT no córtex pré-frontal, os IRND 
ainda aumentam a dopamina no córtex préfrontal. C. O DAT está presente no estriado, e, assim, sua 
inibição aumenta a difusão de dopamina nessa região. 
 
Inibidores seletivos da recaptação de noradrenalina 
Riboxetina, Viloxazina 
 
Ações antagonistas de alfa-2 da mirtazapina 
 
O antagonismo de alfa-2 aumenta a liberação de serotonina e de noradrenalina no córtex. 
Esta figura amostra como tanto a neurotransmissão noradrenérgica quanto a serotoninérgica são 
aumentadas por antagonistas α2. O neurônio noradrenérgico é desinibido no córtex, visto que o 
antagonista α2 bloqueia seus autorreceptores α2 présinápticos. Isso tem o efeito de “cortar os cabos 
do freio” para a liberação de noradrenalina (NA). Além disso, os antagonistas α2 “cortam o cabo do 
freio da 5HT” quando os heterorreceptores α2 pré-sinápticos são bloqueados no terminal axônico 
5HT, ocasionando, assim, o aumento na liberação de serotonina. 
• Antagonistas/inibidores da recaptação de serotonina 
• Trazodona Nefazodona 
• Antagonistas/inibidores da recaptação de serotonina 
 
ISRS versus AIRS. A. A inibição do transportador de serotonina (SERT) por um inibidor seletivo 
da recaptação de serotonina (ISRS) no neurônio pré-sináptico aumenta a serotonina em todos os 
receptores, com ações antidepressivas mediadas por 5HT1A, bem como disfunção sexual, insônia e 
ansiedade mediadas por 5HT2A e 5HT2C. B. A inibição do SERT por um antagonista de serotonina 
2A (5HT2A)/inibidor da recaptação de serotonina (AIRS) no neurônio pré-sináptico aumenta a 
serotonina nos receptores 5HT1A, o que resulta em ações antidepressivas. Todavia, a ação dos AIRS 
também bloqueia as ações da serotonina nos receptores 5HT2A e 5HT2C, com consequente ausência 
de disfunção sexual, insônia ou ansiedade. Com efeito, essas ações bloqueadoras nos receptores 
5HT2A e 5HT2C podem melhorar a insônia e a ansiedade e exercer ações antidepressivas próprias. 
Antidepressivos clássicos | Inibidores da MAO 
 
 
 
Inibição da monoamina oxidase A (MAO-A). A enzima MAO-A metaboliza a serotonina (5HT) 
e a noradrenalina (NA), bem como a dopamina (DA) (painéis da esquerda). A monoamina oxidase B 
(MAO-B) também metaboliza a DA, porém só metaboliza a 5HT e a NA em altas concentrações 
(painéis da esquerda). Isso significa que a inibição da MAO-A aumenta a 5HT, a NA e a DA(painéis 
da direita), mas que o aumento da DAnão é tão grande quanto o da 5HT e da NA, pois a MAO-B 
pode continuar destruindo a DA (painel direito inferior). A inibição da MAO-A constitui uma 
estratégia antidepressiva eficaz. 
Efeitos colaterais: ansiedade, insônia, disfunção sexual, hipertensão, taquicardia e sintomas 
relacionados ao Parkinson. 
 
Inibição da monoamina oxidase B (MAOB). Os inibidores seletivos da MAO-B não têm eficácia 
antidepressiva. Isso se deve ao fato de que a MAO-B metaboliza a serotonina (5HT) e a noradrenalina 
(NA) apenas em concentrações elevadas (dois painéis superiores da esquerda). Como o papel da 
MAO-B na destruição da 5HT e NA é pequeno, sua inibição provavelmente não é relevante para as 
concentrações desses neurotransmissores (dois painéis superiores da direita). A inibição seletiva da 
MAO-B também tem efeitos um tanto limitados sobre as concentrações de dopamina (DA), visto que 
a MAO-A continua destruindo a DA. Todavia, a inibição da MAO-B aumenta, em certo grau, a DA, o 
que pode ser terapêutico em outros estados mórbidos, como a doença de Parkinson. 
 
Inibição combinada da monoamina oxidase A (MAO-A) e da monoamina oxidase B (MAO-B). 
A inibição combinada da MAO-A e da MAO-B pode ter ações antidepressivas consistentes, devido a 
aumentos não apenas da serotonina (5HT) e da noradrenalina (NA), mas também da dopamina (DA). 
A inibição da MAO-A, que metaboliza a 5HT, a NA e a DA, e da MAO-B, que metaboliza, 
principalmente, a DA (painéis da esquerda), leva a aumentos mais pronunciados em cada um desses 
neurotransmissores do que a inibição de uma dessas duas enzimas isoladamente. 
Antidepressivos clássicos | Antidepressivos Tricíclicos 
Clomipramina, Imiopramina, Amitriptilina, Nortriptilina, Amoxapina, Trimipramina. 
 
Ações terapêuticas dos antidepressivos tricíclicos (ATC), parte 1. Nesta figura, o ATC é 
mostrado com sua parte inibidora da recaptação de serotonina (IRS) inserida no transportador de 
serotonina (SERT), bloqueando-o e produzindo o efeito antidepressivo. 
 
Ações terapêuticas dos antidepressivos tricíclicos (ATC), parte 2. Nesta figura, o ATC é 
mostrado com sua parte inibidora da recaptação de noradrenalina (IRN) inserida no transportador 
de noradrenalina (NAT), bloqueando-o e produzindo o efeito antidepressivo. Assim, tanto a parte de 
recaptação de serotonina quanto a parte de recaptação de noradrenalina do ATC atuam 
farmacologicamente para produzir o efeito antidepressivo. 
 
Ações terapêuticas dos antidepressivos tricíclicos (ATC), parte 3. Nesta figura, o ATC é 
mostrado com sua parte 5HT2A inserida no receptor 5HT2A, bloqueando-o e produzindo o efeito 
antidepressivo, bem como melhorando potencialmente o sono. 
 
Efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos (ATC), parte 1. Nesta figura, o ATC é mostrado 
com sua parte anti-histamínica (H1)inserida nos receptores de histamina, o que causa os efeitos 
colaterais ganho de peso esonolência. 
 
Efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos (ATC), parte 2. Nesta figura, o ATC é mostrado 
com sua parte anticolinérgica/muscarínica (M1) inserida nos receptores de acetilcolina, o que causa 
os efeitos colaterais constipação intestinal, visão turva, boca seca e sonolência. 
 
Efeitos colaterais dos antidepressivos tricíclicos (ATC), parte 3. Nesta figura, o ATC é mostrado 
com sua parte antagonista alfa-adrenérgica inserida nos receptores α1-adrenérgicos, o que causa os 
efeitos colaterais tontura, sonolência e redução da pressão arterial.