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Eduarda Gonzalez 1 O sistema imune é responsável pelo reconhecimento de diversas estruturas (microrganismos, parasitas, estruturas próprias alteradas, além de estruturas constitutivas do nosso corpo como ácido hialurônico e colesterol, produtos de animais, plantas insetos, substancias inócuas e estruturas transplantadas. O balanço entre a tolerância e resposta imune é essencial para a homeostasia do nosso corpo, dessa forma as neoplasias são situações que interferem nesse balanço da regulação imune e da tolerância. MCH I e II As células apresentadoras de antígeno são essenciais no processo de identificação de neoplasias, pois essas células vão apresentar em sua membrana partes de moléculas mutadas em seus receptores de MHC I e II. Como ocorre no contexto de neoplasias: Uma proteína mutada de célula neoplásica vai para o citoplasma e pedaços dessa proteína vão para o retículo endoplasmático e posteriormente, a partir da estrutura da molécula, pode se ligar no MHC I. O MHC I irá a superfície para expressar as características de todas as moléculas que estão na célula e em conjunto, irá expressar a da célula neoplásica, que será reconhecida pelo sistema imune adaptativo por meio dos linfócitos TCD8. O MHC classe II estão presentes apenas em células apresentadoras de antígeno, como macrófagos, células de Kupferr e da micróglia. Uma célula neoplásica que morreu vai ser fagocitada, digerida e posteriormente vai para as vesículas que possuem o MHC de classe II, onde vai ser para membrana e pode ser recepcionado por células TCD4. Há uma bomba de proteína no sistema de endomembranas nas vesículas, e isso quer dizer que as estruturas que estavam na vesícula, na região do reconhecimento de moléculas pelo MHC II podem sair Eduarda Gonzalez 2 para a região do meio intracelular, isto é, o citosol e começar a passar pelo processo de reconhecimento dessa molécula pelo MHC de classe I. Pela imagem, podemos dizer que uma molécula vermelha que estava na vesícula saiu dessa região e foi para o citosol, e vai seguir o mesmo caminho das moléculas verdes, que são reconhecidas pelo MHC I. Dessa forma a molécula vermelha vai ser apresentada para MHC de classe I que vai ser reconhecido pelos TCD8 e também por MHC de classe II que vai ser reconhecido pelo TCD4. A apresentação de uma mesma proteína mutada em dois sistemas de MHC por uma mesma molécula de apresentação de antígeno é a APRESENTAÇÂO CRUZADA. Resposta Th1 e Th2 A qualidade da resposta imunológica se da pela troca de informações, isto é, pela sinapse imunológica, que vai depender das moléculas envolvidas na transmissão dessa informação. Como no caso do PD1 e CTLA 4 que são estruturas que vão facilitar a inativação de uma célula, mas se um tumor tiver um bloqueio da ligação desse PD-1, a célula não vai ser inibida e não será reconhecida pelo TCD8. A ausência de sinais ou a deficiência de um dos sinais faz com que a célula T não consigam detectar essas células. Então no caso de uma célula tumoral que sofreu mutações e acabou desenvolvendo uma diminuição da expressão de MHC e moléculas coestimuladoras em sua superfície, as células T não vão conseguir interagir, pois essa célula neoplásica não expressa nada, então ela será invisível pelo sistema imune adaptativo e consequentemente não desenvolve uma resposta efetiva. A formação de células Th1 ou Th2 vai depender das citocinas produzidas na resposta imune inata, então se temos uma apresentação de antígeno no contexto da produção de IL-12, a célula TCD4 vai se diferenciar em Th1 e produzirá IFN-γ, já se ocorrer a apresentação a TCD4 na presença de IL-4 vai ser célula TH2 e produz IL-4. Dessa forma o IL-12 induz a formação de Th1 e o IL-4 induz a formação de Th2 e isso ocorre porque a troca de sinais intracelulares desenvolve um remodelamento de cromatina do DNA abrindo e fechando genes específicos. A resposta Th vai diferir a partir das diferentes doenças, onde diferentes agressores vão desenvolver respostas distintas como: As bactérias intracelulares possuem mais resposta Th1 do que Th2 porque a bactéria vai induzir a produção de IL-12. Já as bactérias extracelulares possuem mais Th2 do que Th1 porque essas bactérias vão induzir a célula dendrítica a produzir IL-4 na hora da apresentação de antígeno e por isso a maioria dos linfócitos vão produzir IL-4. • Fungos, protozoários e tumores: Mais resposta Th1 do que Th2. • Vírus: resposta Th1. • Helmintos: resposta Th2. Eduarda Gonzalez 3 Reconhecimento tumoral pelo sistema imune: As células T mantem a vigilância imunológica por meio de interações, se a célula T identificar que não há anormalidade, esse reconhecimento será apenas para manter célula viva, não vai desencadear nenhuma resposta. Esse reconhecimento ocorre por meio do MHC I. 1-Próton-oncogene: É um gene mutante herdado ou adquirido, que não é neoplásico em situações normais, mas se houver mutações pode gerar neoplasias. Dessa forma esse próton-oncogene é um gene que aumenta o risco de desenvolver neoplasias e após sofrer mutação ele vira um oncogene. O oncogene provavelmente será apresentada ao sistema imune e vai ativá-lo, pois é uma molécula estranha para o linfócito TCD8. Como exemplo uma pessoa que possui esse gene e fuma, provavelmente vai desenvolver câncer de pulmão, pois muito provavelmente haverá mutações nesse gene. Exemplo de próton-oncogene é o P53. O oncogene possui proteínas no genoma de um gene que foi criado em um ambiente tumoral, ou seja, é uma proteína que só existe no tumor, que não existia no corpo antes. E essas proteínas originadas do oncogene possuem uma chance maior de serem ligadas ao linfócito T e serem reconhecidas. Além disso, elas são chamadas de antígenos próprios do tumor, ou antígeno tumoral. 2-Uma proteína própria(self) do nosso corpo pode sofrer uma mutação do seu gene e essa mutação será reconhecida pelo sistema imune. Exemplo: Temos a proteína albumina em todo o corpo, mas no tumor pode ocorrer a alteração de um gene da albumina que está no tumor e ela será reconhecida pelo sistema imunológico. Na região em que não está sendo acometida por um tumor, haverá proteínas normais, as únicas proteínas que estarão mutadas são as que estão nos tumores, ou seja, são antígenos específicos do tumor. Eduarda Gonzalez 4 3-Quando o organismo passa a fazer um excesso de produção de qualquer substancia, que passe dos níveis fisiológicos e homeostáticos, temos uma ativação do sistema imune, pois essa super expressão pode ser reconhecida. • Exemplo: Uma célula tumoral que muta o gene da albumina e ela começa a ser expressa de forma excessiva nas moléculas de MHC da célula, o sistema imunológico vai reconhecer que essa albumina não devia estar nessas concentrações e por isso ele será ativado. Algumas proteínas do nosso corpo são expressas em períodos específicos do desenvolvimento, seja no período embrionário, fértil ou até mesmo na menopausa haverá suas especificações. Porém quando alguns hormônios que são produzidos no desenvolvimento embrionário aparecem na vida adulta, ele será reconhecido como improprio, pois não haverá mais memoria para essas substancias. • Exemplo: Alfa-fetoproteína é uma proteína presente no período embrionário e quando nós nascemos e os desenvolvemos, vamos deixar de produzir essa proteína, mas em alguns tipos de câncer ocorre a ativação desse gene que não deveria mais se ativar, como no câncer hepático. E essa reativação do gene faz com que alguns carcinomas hepatocelulares produzam grandes concentrações de alfa-fetoproteína e esse aparecimento é algo aberrante e o sistema imune vai reconhecer e desenvolver uma resposta 4- Quando uma neoplasia é causada por uma infecção viral. Ex: uma célula quando infectada pelo HPV pode desenvolveralterações genômicas, pois o vírus dessa doença possui essa capacidade e além disso pode desenvolver posteriormente uma neoplasia. Os vírus possuem proteínas e componentes virais que podem ser apresentados ao sistema imune e isso ativa a resposta imunológica, essa resposta será desenvolvida ao vírus HPV que está dentro da célula neoplásica. Também tem como outros exemplos o vírus da hepatite B (HBV), que estará dentro da célula cancerosa do hepatócito, que tende a matar o vírus e consequentemente a célula neoplásica. Eduarda Gonzalez 5 Resumindo: 0-Situação fisiológica. 1-Proteínas nova no genoma produto de um oncogene. 2-Proteína própria que vai ser mutada. 3-Proteína própria, mas em concentrações anormais. 3.1-Proteína própria, mas que não deveria mais existir. 4-Proteina desenvolvida por um vírus oncogênico. Marcadores Tumorais Os marcadores tumorais são proteínas que podem ser medidas no sangue do paciente para ver se há probabilidades desse paciente desenvolver câncer. Há diferentes tipos de marcadores para diferentes tipos de canceres. Há diversos tipos de proteínas exclusivas de diversos órgãos, mas não quer dizer que essas proteínas estando presente é indicativo de câncer, pode ser uma inflamação ou outras situações que desenvolvam esse aumento. Esses marcadores são usados como uma forma de rastreamento de risco para determinados tipos de câncer, onde a partir de altas concentrações desses marcadores haverá outras 1 2 3 4 0 Eduarda Gonzalez 6 formas de investigação desses tumores para desenvolver o diagnóstico ou descartar a possibilidade dessas neoplasias. Uma pessoa pode ter aumento PSA e pode ser uma inflamação na próstata, pois ativa as células epiteliais da próstata e vai ativar as células epiteliais da próstata que vão produzir esse antígeno. Há diversos fatores que aumentam a concentração de PSA, porém em caso de câncer é uma dosagem extremamente alta. Outros exemplos: Mecanismos Efetores Antitumorais Células T CD8: A resposta imune a partir de um tumor se da primeiramente pelo reconhecimento dos antígenos tumorais expressos nessas células tumorais, onde uma APC irá reconhecer por meio de seus MHC de classe I e II, devido a reação cruzada que irá ativar os linfócitos TCD4 e TCD8. Então na resposta imune do tumor vai ativar esses linfócitos TCD8 e o TCD4, que vão reconhecer o antígeno e posteriormente a esse reconhecimento o TCD4 vai produzir interferon gama, que vai estar presente na região da APC, e como dito anteriormente, a presença de interferon gama no contexto da apresentação de antígeno vai desenvolver uma resposta Th1 pelo efeito do NF-γ. Eduarda Gonzalez 7 As células TCD8 vão ficar super ativadas a partir do sinal do NF-y e vai se transformar em uma célula killer, que vai matar todas as células tumorais que conseguir. Porém a célula tumoral possui duas características principais, a resistência a morte e a proliferação dessas células, dessa forma as células de defesa tendem a induzir a apoptose, mas as células neoplásicas possuem uma resistência a morte e consequentemente uma resistência a apoptose. Então o que vai acontecer? O sistema imune precisa de uma resposta TCD8 muito eficiente para conseguir combater essas características das neoplasias, normalmente o sistema imunológico consegue combater, mas há um preço para que isso ocorra. Células NK: A NK são células que possuem duas classes de receptores na sua membrana, que competem por sinal de ativação e de inibição. A partir da quantidade de moléculas se ligando a esses receptores de ativação ou inibição é que vão poder ativar ou não essa célula. Para ativar uma célula NK é muito simples, qualquer integrina de superfície pode dar esse sinal positivo, mas para ter um sinal negativo deve ocorrer o reconhecimento de que a combinação do MHC com o peptídeo está normal, aí pode inibir a ação. Para uma célula NK não matar ela precisa receber uma quantidade equivalente ou a mais de sinais negativos por meio da interação do MHC tipo I com peptídeos normais. Dessa forma as células NK vão fazer seu rastreamento por meio desse encaixe dos receptores que irão ativar ou inibir a resposta a partir dos sinais, que podem se anular ou progredir em apoptose. Algumas células neoplásicas podem sofrer uma mutação e não apresentarem o sinal de inibição em sua membrana, então a célula NK vai identificar que só tem a de ativação e por isso irá sofrer apoptose. Teremos as células TCD8 e NK realizando esses processos de reconhecimento das células neoplásicas, mas essas células terão uma diferença quanto ao desenvolvimento dessa resposta, pois as células TCD8 são células que induzem a apoptose de forma limpa, já a NK vai realizar uma inflamação. Eduarda Gonzalez 8 Escape Imune Tumoral As células neoplásicas que nascem a partir de diversas mutações vão adquirir características mais resistentes para fugir do sistema imunológico a partir da seleção natural, isto é, as células mais fracas vão ser destruídas pelo sistema imune e as mais fortes vão escapar e se diferenciar cada vez mais. No início do tumor teremos células mais fáceis de serem destruídas e com o desenvolvimento do tumor elas serão mais resistentes por conseguirem escapar do sistema imunológico e teremos diversos mecanismo para que isso ocorra como: 1-A célula tumoral sofre uma mutação e para de apresentar qualquer antígeno na molécula de MHC, fazendo com que as células T não consigam se ligar ou reconhecer essa célula e a partir disso, essa célula tumoral vai conseguir escapar das células TCD8. 2-No caso de termos uma célula mutada que não apresenta nem o MHC I, ela será invisível ao sistema e isso fara com que ela consiga se manter ativa no sistema, além disso, se ela se tornar uma célula metastática, ela não vai ser percebida pelas células TCD8 e NK. 3-Outra situação que pode ocorrer é a célula tumoral produzir substancias que podem inibir a resposta imune, como a IL-10 e TGF-Beta. Quanto mais desenvolvida esta neoplasia ficar, mais células inibidoras serão produzidas e haverá uma maior supressão e mais inibido ficara o sistema imune do indivíduo. Para a célula T ser ativada, precisa dos dois sinais, então se um tumor tiver apenas um sinal e não tiver o co-estimulatório, essa célula pode escapar do sistema imunológico, pois a célula T não sofrerá ativação. Os tumores podem fazer diversos mecanismos diferentes de escape, sendo apenas um ou vários mecanismos em um mesmo tumor. 1 2 3 Eduarda Gonzalez 9 Na figura temos abaixo temos as células epiteliais neoplásicas em rosa e as não neoplásicas em cinza e elas possuem MHC expresso em sua superfície. As células em rosa (neoplásicas) serão alvo da resposta NK e dos linfócitos TCD8, que irão reconhecer e matar a célula. Dessa forma uma grande parte desse tumor será induzido a morte pela NK e o TCD8, porém haverá algumas variantes clonais que possuirão proteases de membranas e essas proteases vão atuar clivando as proteínas que estavam na membrana da célula neoplásica e essas proteínas são usadas por esses linfócitos para poderem reconhecer as células Assim, os linfócitos TCD8 e a NK estarão em contato com esses receptores que foram liberados pela célula neoplásica, mas não terão contato com a célula que causa essa neoplasia, então teremos aqui uma questão de “enganar o sistema imune” que aparentemente está destruindo a célula, mas na verdade a célula neoplásica continua se dividindo e não tem mais o receptor para o sistema de defesa reconhecer a neoplasia. Então a célula neoplásica adquire a capacidade de clivar proteínas de sua superfície devido a uma mutação, que permite a ação dessa protease cortando todas as proteínas de membrana e o sistema imune será ativado poremnão terá efeito contra o tumor. Na imagem abaixo temos o mecanismo de eliminação e de escape do tumor, onde: O lado esquerdo temos: A massa tumoral vai ser eliminada a partir do reconhecimento pelo sistema imune, onde o seu reconhecimento pelo MHC I da célula TCD8 (verde), pela célula NK (laranja) e pela APC (azul) que irá apresentar antígenos para a TCD4 que produz interferon gama, e esse interferon ativa ainda mais a célula TCD8(verde). A TCD8 vai liberar na sinapse imunológica perfurina e granzima, que irão fazer poros e ativar caspases e vai matando as células. A ativação do NK também vai atuar matando a célula neoplásica. Um mecanismo que não está sendo ilustrado é o mecanismo do anticorpo, que irá atuar a partir da ligação desse anticorpo com as proteínas do tumor e essa ligação ativa o sistema complemento e muitas das células tumorais morrem a partir da lise do sistema complemento. Outra forma é a partir da ligação desse anticorpo ao tumor ser reconhecida por uma célula NK desenvolvendo a citotoxidade mediada por anticorpo. Quem mata realmente o tumor são as células TCD8 e NK, os anticorpos são acessórios ao combate. TCD8 Eduarda Gonzalez 10 No caso da imagem do lado direto temos: A não apresentação do MHC de classe I e do receptor da NK, então consequentemente não teremos a ligação de linfócitos TCD8 e NK. Além disso as células tumorais estão produzindo TGF-ß, IL-10, prostaglandinas e diversas substancias que irão inibir o metabolismo, então o tumor além de fugir do engate dessas células eles vão produzir substancias que inibem a ação das células imunológicas. Dessa forma teremos células próximas ao tumor, mas não irão ataca-los e sem a resposta imune, o tumor vai se desenvolver rapidamente. Eduarda Gonzalez 11 Terapia Anti-Câncer A prevenção primaria de uma neoplasia que possui gatilhos ambientais é a modificação do estilo de vida, como no caso de câncer de pele e a exposição ao sol ou o fumo e câncer de pulmão. Se houver o investimento no rastreamento para identificar precocemente as neoplasias e as lesões pré- neoplásicas, haverá um melhor prognóstico. O rastreamento não é prevenção, exceto quando houver a identificação precoce de lesões pré malignas. O Diagnóstico é feito a partir de exames como o Papanicolau, que colhe uma amostra citopatológica para examinar se há características neoplásicas. Também pode ser usado a imuno-histoquímica, que é um marcador proteico para identificar a origem do tumor, se é metastático ou não e demais características do tumor. Após o diagnóstico de uma neoplasia deve ser feito a estimativa prognóstica, a decisão terapêutica e o planejamento de tratamento. Há uma tríade de tratamento, que pode ser feita de maneira isolada ou combinada, dessa forma o tratamento pode englobar cirurgias, radioterapias e quimioterapias em conjunto ou apenas uma terapêutica isolada. O plano terapêutico também deve incluir cuidados paliativos para casos que não tem tratamento. O paciente que possui câncer sente dor e por isso necessita de diversas medicações para auxiliar. Opções terapêuticas: -Cirurgia; -Radioterapia; -Quimioterapia e variações quimioterápicas (hormonioterapia, terapia-alvo, imunoterapia, transplante de medula. A primeira classe de drogas que compõe a quimioterapia são células que inibem a formação de DNA e anti-metabólicos, então os efeitos colaterais são diversos porque vai dificultar divisões celulares e Eduarda Gonzalez 12 também a síntese de proteínas e por isso as mucosas irão ficar ulceradas, as unhas e o cabelo vão cair e teremos diversos outros tipos de efeitos colaterais. As novas gerações de quimioterápicos buscam ser mais específicos, sendo mecanismo mais específicos da neoplasia para reduzir esses efeitos colaterais, como a hormonioterapia. • A hormonioterapia é restrita para neoplasias do sistema endócrino que podem ser influenciadas por hormônio, podendo bloquear estrógeno, TSH, prostáticos e demais hormônios que possam estar associados a esses canceres, dessa forma a neoplasia sofra uma inibição. • A terapia-alvo é um tipo de tratamento do câncer que usa drogas para atacar especificamente as células cancerígenas, provocando poucos danos às células normais. As terapias-alvo visam os genes, proteínas ou o ambiente tecidual específico do tumor que contribuem para o crescimento e sobrevida do tumor. • Imunoterapia é a manipulação do sistema imune para otimizar esse sistema no intuído de desenvolver no corpo a capacidade de combater a neoplasia. • Transplante de medula óssea em casos de câncer de medula ou linfomas. Estadiamento É um processo de estimativa de prognóstico do paciente e a partir disso adequar as opções terapêuticas e é apenas para tecidos malignos. O estadiamento é feito a partir do exame físico por meio da busca por nódulos, para saber se a neoplasia é palpável, como no caso da tireoide, onde a partir da palpação da tireoide será procurado nódulos próximos palpáveis. Exames de imagem: Tem a radiologia oncológica que é especifica para essa avaliação e a radiologia é essencial para verificar acometimento de outros órgãos. Tipos de imagem: Ressonância magnética do tipo PET, tomografia, ultrassonografia com doppler, e radiografia. Esses exames são pós diagnostico para desenvolver o prognostico desse paciente. Pode também ser feito por cirurgia para analisar a progressão do tumor, era mais utilizado quando não tínhamos a ressonância e tomografia. Dessa forma, após o diagnostico deve ser procurado metástase e lesões de outros órgãos e é utilizado os exames de imagem, se as imagens não estão muito claras é realizado um plano cirúrgico para ver melhor. A patologia pode ser feita durante a cirurgia para analisar o acometimento de linfonodos e órgão e isso vai desenvolver o fechamento da cirurgia, podendo ser mais ou menos invasiva do que se esperava. TNM É uma forma de estadiamento, que desenvolve o prognostico e é adaptado para a realidade da especialidade, então a depender do órgão em que está sendo acometido pode ter uma pequena alteração Eduarda Gonzalez 13 nos critérios. Exemplo o tamanho de um tumor de 1cm no cérebro tem consequências muito maiores do que um tumor de 1cm nas mamas T- Tamanho e invasão do tumor, então a depender da região em que ele está pode não conseguir operar e por isso vira um T4, por exemplo um tumor localizado na aorta, mesmo pequeno é inoperável N- Avalia o número de linfonodos próximos acometidos e quanto mais linfonodos distantes estão acometidos, pior é o prognóstico do paciente. M- Presença de metástase ou não. TxNxMx O x é a impossibilidade de avaliar o tumor, seja porque não existe o tecido ou por o tecido estar inadequado devido a erros técnicos. Exemplo do Nx: Uma paciente com câncer de mama que já realizou a remoção do câncer e de linfonodos próximos, quando o tumor dessa pessoa retorna na mesma região, para realizar o estadiamento necessitaria da análise da cadeia nodal próxima, mas não há mais linfonodos próximos para serem avaliados. Por isso, o patologista colocara Nx, porque não tem como avaliar. Exemplo do Tx: Uma pessoa teve tumor de tireoide e retira a glândula, mas que posteriormente aparece com a suspeita de tumor de tireoide, vai ser um Tx porque não tem como avaliar o tecido tireoidiano, ou seja, não tem como avaliar o tumor primário. Exemplo: O material está inadequado devido a erro técnico para avaliar o tumor e por isso ele pode colocar Tx. C ncer de mama Tx – Não tem tumor primário e por isso não pode ser avaliado No caso de ter uma metástase do tumor de mama, mas a mama não pode ser avaliada porque já foi removida também será um TX. T0- Quando aparece um nódulo, mas ao realizar a biopsia e há um T0 quer dizer que não é câncer. Tis- Carcinoma em situ é uma neoplasia maligna de tecido epitelialque está dentro do da região em que foi originada, não invade membrana basal. O prognóstico é bom, de remover apenas o tumor, pois não houve metástase. Nas mamas temos o tecido epitelial dos ductos, lóbulos e mamilo e as neoplasias em situ podem acometer os 3 compartimentos, então se temos o acometimento de: • Caso acometa o ducto é um carcinoma ductal in situ. • Se acomete apenas o lóbulo é carcinoma lobular in situ. • Quando acomete apenas no mamilo é a doença de Paget. Eduarda Gonzalez 14 A terapia de escolha para esses casos a cima, que são in situ é a remoção cirúrgica localizada. A partir da classificação T1 é porque é invasora, então acomete a membrana basal e tem os tamanhos específicos para classifica-los, mas esses tamanhos são divergentes a partir da localização do tumor. T1- Não invade estruturas nobres. Invade em média de 2cm. T2-É um tumor entre 2 -5cm. T3- É um tumor grande e tem um prognóstico de ter metástase e pode pegar regiões mais nobres, algumas estruturas. É uma cirurgia que causa grande mutilação e nesse caso das mamas é quando tem mais de 5cm. T4- É uma neoplasia inoperável, porque invade muitas estruturas importantes. Como a pele, musculatura da parede plasmática, então vai ser submetido a radioterapia e quimioterapia. Classificação do N Nx- A cadeia nodal foi removida anteriormente e por isso não podem ser analisados. N0 – O linfonodo do paciente indica que não há células neoplásicas. N1- Indica que há neoplasias nas cadeias mais próximas ao tumor, metástase. N2- Cadeias mais distantes, indicando metástase. Eduarda Gonzalez 15 N3- Metástase em cadeias de linfonodos mais distantes. Classificação do M É a presença ou não de metástase, então: N0- Não tem metástase. M1- Tem metástase e pode ser avaliada com o auxilio de linfonodos também, porque se é um tumor de estomago e o linfonodo axilar está acometido é porque provavelmente há metástase. O rastreamento de metástase se dá pela radiologia. Est dio O estádio é a avaliação de quando o câncer está avançando, então se temos um in situ ele será estádio 0 porque ele não invadiu nenhuma região. Dessa forma esse TNM vai estar combinado para desenvolver uma ideia de como está avançado esse tumor. Se apareceu metástase hematológica já é considerado estádio 4, porque não deve ser operado. Eduarda Gonzalez 16 Além do TNM deve ser avaliado a localização, tipo histopatológico (avaliar se deve ser feito quimioterapia antes da cirurgia), produção de substancias, manifestações clinicas de tumor, sexo, idade, comportamentos e características biológicas do paciente. Tipo histopatológico do tumor: Grau 1- As células se especializaram: As células cancerosas de grau 1 se parecem mais com o tecido normal e tem o crescimento lento. Grau 2: As células tumorais cancerosas de grau 2 se situam em algum lugar entre o grau 1 ou 2, que está intermediário. Grau 3- As células não conseguem se especializar: As células cancerosas de grau 3 são muito diferentes da célula normal e possuem um crescimento rápido e por isso é necessário realizar um exame histoquímico e sequenciamento genético para saber de onde é o tecido, porque cresceram de forma tão rápida que nem “teve tempo de se parecer com a célula do tecido de origem”. Tratamento • Tratamento anticâncer. • Tratamento de suporte (psiquiátricos). • Tratamento de comorbidades (anemia, diabetes, osteopenia). • Automedicação (ineficiência causa a automedicação). Deve ser avaliado o custo das medicações, a análise das comorbidades já existentes no paciente e se tem contra indicações, se pode ser feita a medicação de forma endovenosa, além disso o grau de debilitação que esse paciente apresenta, se consegue aguentar medicações mais agressivas. Quando começa a ser utilizado uma droga as células tumorais mais frágeis vão morrer, mas as resistentes vão permanecer e é comum o paciente ter uma melhor e piorar de novo porque as células resistentes não morreram. As medicações podem desencadear em: 1. Alterações Hematológicas como anemia. 2. Alterações Cardiovasculares (tem medicações cardio-tóxicas). 3. Dor. 4. Alterações Gastrointestinais (como diarreias crônicas, síndromes má-absortivas). 5. Alterações Dermatológicas (lesões cutâneas). Eduarda Gonzalez 17 6. Alterações do Metabolismo e Distúrbios Nutricionais (alteração metabólicas e desnutrição por má-absorção). 7. Alterações Neurológicas. 8. Alterações Renais e Urinárias. Cirurgias É a forma de tratamento mais antiga e que desenvolve um conforto imediato. Era um procedimento mutilante, mas atualmente é mais conservadora. A partir da coleta do tecido o patologista deve avaliar até aonde vai a neoplasia, então é necessário tirar um pouco do tecido saudável para ver se o tumor está mais regionalizado ou espalhado pelo tecido saudável próximo, além disso é pretendido ver uma margem negativa, pois essa margem diz que não possui acometimento neoplásico. • Quando o tecido envolta do tumor está normal é porque temos uma margem negativa e não necessita mais de cirurgia, porque já removeu o tecido neoplásico. • A margem positiva é quando o patologista não consegue delimitar a neoplasia porque há partes do tecido neoplásico na margem e a partir disso pode ocorrer duas situações: Se o plano for difícil e for causar muitos riscos ao paciente, não vai mais operar vai encaminhar para radioterapia e quimioterapia. No caso do plano cirúrgico ser mais fácil e o dano for pequeno, ocorrerá a cirurgia para remover as células cancerígenas remanescentes. • A borda próxima: Quando o patologista analisa a amostra e há margens negativas, mas com células neoplásicas muito próximas a essa margem, então pode ser necessário uma nova intervenção cirúrgica para remover mais tecido saudável para analisar se o câncer parou naquela região ou se espalhou. Radioterapia Os raios x liberados vão atravessar os tecidos e irão produzir radicais livres que vão quebrar moléculas de DNA e o nosso organismo precisa corrigir. Cada tecido possui uma capacidade de reparo e por isso a depender do local, a dose de raio X será diferente. As células sadias tendem a desenvolver no seu processo natural um reparo eficiente desse DNA, já as células cancerosas não e esse é o mecanismo da radioterapia. Dessa forma a radioterapia consiste no bombardeamento desses raios x em diversas sessões que serão direcionados a região acometida pela neoplasia, assim as células cancerígenas vão morrer por apoptose e as saudáveis se regenerar. A radioterapia possui riscos, mas é uma questão de risco/benefício. Como risco há a probabilidade de induzir um novo tumor em células que estavam saudáveis, mas após ser induzido esse dano há chances muito pequenas de desenvolver esse tumor. Eduarda Gonzalez 18 Quanto maior a dose de radiação, maior será o dano celular e por isso há um mapeamento de quanta radiação deve ser direcionada a cada tecido, mas ainda assim cada indivíduo possui características próprias e por isso será necessário analisar essa dosagem limitando a sensibilidade das células normais e cancerígenas do indivíduo, delimitando uma dose que atinja o tumor com menos danos a células normais. • A sensibilidade ao tratamento varia entre os tumores. • Geralmente é administrada em sessões diárias, 5 vezes na semana, duração de 20 min, mas o numero total vai variar a cada pessoa. Versões: • Braquiterapia: é introduzido um cateter que terá o cachão de raio x na ponta desse cateter e pode ser feito diretamente no interior ou próximo ao tumor. Exemplos: Câncer de próstata, uterino, sarcomas, melanoma em globo ocular. • Intraoperatório: É uma pratica operatória onde haverá a abertura da região onde se localiza o tumor e será direcionado esses raios em doseúnica. Pode ser direcionado para a região do tumor ou para a região em que foi retirado. • Radiocirurgia estereotática: É uma prática precisa de radiação ao local do tumor, sendo bem pontual e utilizada em uma única dose para metástase cerebral menor que 2,5cm, coluna vertebral, pulmões e fígado. • Irradiação de todo o corpo: é utilizado em doses baixas para combater tumores de medula óssea. • Radionuclídeos: São radioisótopos (isótopos radioativos) que serão absorvidos por células tumorais e vão degenerar essas células. Exemplo: No câncer de tireoide é introduzido um iodo radioativo e ele será absorvido pela tireoide e vai matar as células que captam o iodo, se células não neoplásicas também pegarem esses iodos, elas vão morrer. Quimioterapia A quimioterapia pode ser usada de forma isolada ou combinada a outros quimioterápicos, além disso possui uma ação sistêmica e por isso pode desenvolver diversos efeitos colaterais, principalmente os de primeira geração pois interferiam no ciclo celular. Em canceres extremamente agressivos a quimioterapia pode ser usada em associação a cirurgia para tentar diminuir o máximo possível dessa massa tumoral, para ter que remover menos células tumorais para remover cirurgicamente. E, após a cirurgia, deve ser tratado novamente com quimioterapia para destruir todas as células cancerígenas que pode não ter sido detectada em exames de sangue e imagem. Eduarda Gonzalez 19 A quimioterapia desenvolverá diversos efeitos tóxicos em tecidos normais: • A medula óssea será muito acometida por uma anemia profunda com um quadro de leucopenia. • Pele e anexos como os cabelos e unhas estarão mais fragilizados. • Mucosas apresentarão ulceras e pouca lubrificação, pois vai reduzir a produção de muco e isso irá desenvolver problemas de absorção e diarreias. As células normais possuem um mecanismo de reparação do DNA mais eficaz que a do câncer e a quimio pode ser aplicada em ciclos, para que as células normais se recuperem. As células sensíveis morrem com o inicio da quimio e as mais resistentes vão permanecendo, se um paciente necessita de muito tempo para quimioterapia isso é ruim, pois a tendência é de fortalecer essa neoplasia devido a mutações que podem ocorrer. Pode ser administrada de forma oral ou injetada na cavidade abdominal, torácica ou pelo líquor. Fases da terapia e a degradação de estruturas celulares: Imunoterapia: Se baseia na manipulação do sistema imune, para que esse sistema reconheça melhor os tumores e consigam agir de forma mais eficiente eliminando esse tumor. Os tumores possuem mecanismos de evasão então é essencial leva-los em conta. Eduarda Gonzalez 20 Antes as imunoterapias se baseavam em aumentar a ativação de linfócitos por meio da inserção de B7 e IL-2 na célula tumoral, mas essa terapia se mostrou um pouco tóxica e podia desenvolver doenças autoimunes. Atualmente é feito por meio da retirada de células dendríticas do paciente e essas células são colocadas com antígenos do tumor do paciente em cultura in vitro. É adicionado então a célula dendrítica, antígenos tumorais, interferons, IL-12 para ativar a célula, portando essas células dendríticas super ativas vão ser injetadas novamente no paciente e elas vão para os linfonodos apresentar os antígenos do tumor. Dessa forma o sistema imune fica muito mais resistente e eficiente. Engenharia genética: Reconhecimento de antígenos cancerosos Outra forma de terapia: Se houver a presença de PD-L1 na sinapse imunológica de células tumorais vai ocorrer a inativação da célula T, então a célula neoplásica cresce, sendo uma forma de evasão do tumor. Foi desenvolvido um medicamento, que é um anticorpo que vai inativar o ND-L1 e o seu ligante. Dessa forma o medicamento vai interagir com o PD-L1 para impedir que ele se ligue ao seu lingante e a partir dessa inibição, vai reduzir o sinal negativo que essa ligação promove. As diferentes classes desse medicamento podem inibir o PD-L1, o seu ligante ou ambos. Remove células T do paciente Sequencia o tumor e vê os antígenos mais prevalentes Desenha receptores específicos para reconhecer o antígeno viral Cultiva essas células com receptores para reconhecer o antígeno viral Insere nos pacientes Eduarda Gonzalez 21 Dessa forma, a célula cancerosa não vai conseguir inibir a célula T e vai conseguir promover a resposta imune, então o objetivo desse anticorpo é otimizar as células T. Também pode acontecer o mesmo mecanismo em células CTLA-4, onde o inibidor do CTLA-4 vai impedir essa ligação do CTLA-4 com seu receptor e consequentemente o sinal negativo não vai chegar ao linfócito T e dessa forma ele consegue matar o tumor, pois haverá uma otimização desse linfócito T. Hormonioterapia Diversos canceres dependem de hormônios para se multiplicarem e podemos ingerir supressores de hormônios para poderem interferir nesse crescimento tumoral. Bloqueio de receptores como o tamoxifeno, que é um bloqueador de estrógeno e canceres que dependem da estimulação de estrógeno vão morrer por falta desse estrógeno que seria para ele um fator de crescimento. Transplante de Medula ssea Pode ser autólogo ou alogênico. Transplante alogênico é aquele no qual as células precursoras da medula provêm de outro indivíduo (doador), de acordo com o nível de compatibilidade do material sanguíneo. O transplante autólogo é aquele no qual as células precursoras da medula óssea provêm do próprio indivíduo transplantado (receptor).
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