Músculo Esquelético

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Tecido Muscular
· As células musculares são altamente especializadas na conversão de energia química em mecânica (ATP), gerando força ou realizando trabalho;
· Constituído por células alongadas caracterizadas pela grande quantidade de filamentos citoplasmáticos – fibras musculares – responsáveis pela capacidade especializada de contração.	Comment by Guilherme Okoti de Melo: Membrana = SarcolemaCitoplasma = SarcoplasmaRet. Endoplasmático = Ret. SarcoplasmáticoMitocôndria = Sarcossomas Cada uma, em geral, é inervada por apenas uma terminação nervosa, situada perto do meio da fibra.
· Esquelético: contração forte, rápida, descontínua e voluntária;
m. ESQUELÉTICO
· Contração forte, rápida, descontínua e voluntária; fibras musculares cilíndricas, multinucleadas e com estriações transversais, paralelas umas às outras, com limitado grau de regeneração; 
· A força da fibra depende diretamente do seu diâmetro e a força do m. é determinado pelo número de fibras.
· Grande parte do sarcoplasma é ocupado por arranjos longitudinais de miofibrilas cilíndricas, em arranjo estritamente paralelo, que se estendem por todo o comprimento da célula:
	Comment by Guilherme Okoti de Melo: Sarcômero: unidade contrátil da fibra muscular Banda A: faixas escuras (anisotrópicas) Banda I: faixas claras (isotrópicas) Banda H: centro pálido de cada banda A Linha M: divide a banda H e interconecta os filamentos grossos Linha Z: divide a banda I Túbulos T: no plano de junção entre as bandas A e I Os filamentos finos de actina deslizam sobre os filamentos grossos de miosina (II) na presença de Ca++ – teoria do deslizamento de Huxley.
Miosina	Comment by Guilherme Okoti de Melo: 
· 2 cadeias pesadas: se enrolam em espiral, formando uma dupla-hélice – cauda da molécula de miosina; uma extremidade dessa cauda dobra-se, formando a cabeça da miosina (+4 cadeias leves), atuando como como enzima ATPase
· Titina: elástica, encontra-se fixada ao disco Z, atuando na manutenção dos filamentos de miosina em seus lugares e, também, como mola, variando seu comprimento conforme o sarcômero contrai e relaxa
Actina	Comment by Guilherme Okoti de Melo: 
· Actina (F): duplo filamento, formando uma dupla-hélice
· Tropomiosina: formam espirais ao redor da dupla-hélice; em repouso, recobrem os locais ativos do filamento de actina, impedindo a ligação entre a actina e a miosina
· Troponina: presas ao longo das espirais de tropomiosina
· Troponina I: alta afinidade pela actina, inibindo a sua ligação com a miosina
· Troponina T: alta afinidade pela tropomiosina, reforçando a ligação
· Troponina C: alta afinidade pelos íons Ca++	Comment by Guilherme Okoti de Melo: A liberação de Ca++ com ligação desse íon com a troponina C, provoca um movimento conformacional que resulta na movimentação da tropomiosina dos sítios de ligação da actina; Assim que os filamentos de actina tornam-se ativos, as pontes cruzadas das cabeças dos filamentos de miosina são atraídas por esses sítios, o que produz a contração – teoria do “ir para diante” ou teoria da “catraca”.
Fibras musculares
	Comment by Guilherme Okoti de Melo: A mioglobina se combina com o oxigênio e o armazena até que ele seja necessário; isso faz também com que seu transporte para as mitocôndrias seja acelerado.
Junção Neuromuscular
· As fibras musculares esqueléticas são inervadas por grandes fibras nervosas mielinizadas que se originam nos grandes neurônios motores, nos cornos anteriores da medula espinhal. Cada terminação nervosa faz junção com três a várias centenas de fibras musculares, uma por fibra. O PA, iniciado na fibra pelo sinal nervoso, viaja em ambas as direções, até as suas extremidades.
Placa Motora
· A fibra nervosa forma um complexo de terminais nervosos ramificados que se invaginam – goteira sináptica ou canaleta sináptica – na superfície extracelular da fibra muscular, formando a fenda sináptica.	Comment by Guilherme Okoti de Melo: No fundo, encontram-se fendas subneurais – numerosas pequenas dobras da membrana –, que aumentam a área de superfície na qual o neurotransmissor pode agir.
· Potencial de Placa Motora (PPM): possível aumento de 50 a 75mV do potencial elétrico no interior da fibra, na placa motora, devido ao influxo de íons sódio. Um súbito aumento de mais de 20 a 30mV é normalmente suficiente para iniciar a abertura de mais e mais de canais de sódio regulados por voltagem, desencadeando o PA.	Comment by Guilherme Okoti de Melo: Potencial de repouso: cerca de -80 a -90mV (=); duração de 1 a 5ms do PA (5x); velocidade de condução de 3 a 5m/s (1/13x).
Mecanismo Geral da Contração	Comment by Guilherme Okoti de Melo: 
I. Os potenciais de ação cursam pelo nervo motor até suas terminações nas fibras nervosas. Quando um impulso nervoso atinge a junção neuromuscular, ativa-se a difusão de íons cálcio através dos canais de cálcio dependentes de voltagem para o interior do terminal nervoso. Esses íons promovem a secreção de vesículas de acetilcolina no espaço sináptico;
II. A ACh ao se ligar às duas subunidades alfa dos seus receptores – moléculas proteicas que flutuam na membrana –, age em área local da membrana da fibra muscular para abrir múltiplos canais de cátion, “regulados por acetilcolina”;
· Continua a ativar os receptores de acetilcolina enquanto persistir nesse espaço. Entretanto, é destruída rapidamente pela acetilcolinesterase – com reabsorção ativa da colina pelo terminal neural – ou se difunde para fora do espaço sináptico.
III. A abertura desses canais permite a difusão de grande quantidade de íons sódio para o lado interno da membrana das fibras musculares. Isso causa a despolarização local – potencial da placa motora –, que por sua vez, produz a abertura de canais de sódio dependentes de voltagem, desencadeando o potencial de ação na membrana;
IV. O PA se propaga por toda a membrana do mesmo modo como o PA cursa pelas membranas das fibras nervosas. Nesse caso, grande parte da eletricidade do PA flui pelo centro da fibra muscular por meio dos túbulos T. Isso, faz com que o retículo sarcoplasmático libere grande quantidade de íons cálcio;
V. Os íons cálcio se ligam a troponina C no filamento da actina, promovendo uma alteração conformacional na tropomiosina que libera os sítios ativos desse filamento. Ativam-se as forças atrativas entre os filamentos de actina e miosina, fazendo com que deslizem entre si – contração, por mecanismo de deslizamento dos filamentos;
VI. Após fração de segundos, cessa-se a contração com a restauração do ATP na cabeça da miosina, os íons cálcio são bombeados de volta para o retículo sarcoplasmático, onde permanecem armazenados até que novo PA muscular se inicie, e para o meio extracelular pela bomba de Ca++/Na+ da membrana.
	Comment by Guilherme Okoti de Melo: A frequência de resposta das fibras musculares é diretamente proporcional a frequência de estimulação; A frequência de PA nas fibras é diretamente proporcional a força de contração muscular.
Drogas que estimulam a fibra muscular pela ação semelhante à da acetilcolina
· Metacolina, carbacol e nicotina: provocam áreas localizadas de despolarização na membrana da fibra muscular, onde estão localizados os receptores de ACh. No entanto, não são destruídas pela colinesterase ou são destruídas lentamente, alongando a sua ação. Assim, leva a um estado de espasmo muscular.
Drogas que estimulam a JN inativando a acetilcolinesterase
· Neostigmina, fisostigmina e fluorofostafo de diisopropil: inativam a acetilcolinesterase nas sinapses, incapacitando a hidrólise da ACh, que se acumulará. Assim, a cada impulso nervoso sucessivo, a fibra muscular será estimulada repetidamente – espasmo muscular.
Drogas que bloqueiam a transmissão sináptica na JN	Comment by Guilherme Okoti de Melo: Miastenia Grave: doença autoimune que causa paralisia muscular devido a anticorpos que bloqueiam ou destroem receptores de acetilcolina, incapacitando as JN de transmitirem sinais suficientes das fibras nervosas para as fibras musculares. Os PPM que ocorrem nas fibras musculares são na maior parte muito fracos para iniciara abertura dos canais de sódio regulados por voltagem, de modo que a despolarização não ocorre. Se a doença for intensa o suficiente o paciente morre de paralisia, em particular, dos mm. respiratórios; Pode ser revertida com administração de neostigmina ou outro anticolinesterásico, que provocará acúmulo de quantidades maiores de ACh que o normal no espaço sináptico.
· Drogas curariformes (D-tubocurarina): podem impedir a passagem dos impulsos da terminação nervosa para o músculo ao bloquear a ação da acetilcolina nos seus receptores por competição.
· Toxina botulínica: diminui a quantidade de acetilcolina liberada pelos terminais nervosos, reduzindo as interações com seus receptores e, por consequência, a abertura de canais catiônicos que iriam promover a despolarização da membrana.
Mecanismo Molecular da Contração – ATP como fonte de energia
· Grandes quantidades de ATP são degradas, formando ADP; quanto maior a quantidade de trabalho realizada pelo m., maior a quantidade de ATP degradada – Efeito Fenn:
I. Antes do início da contração, as pontes cruzadas das cabeças dos filamentos de miosina ligam-se ao ATP. A atividade da ATPase imediatamente cliva essa molécula, mas deixa o ADP e o fosfato ainda ligados à cabeça – que ainda não está ligada à actina;
II. Quando o complexo troponina-tropomiosina se liga aos íons cálcio, os sítios ativos no filamento de actina são descobertos, e as cabeças de miosina se unem a eles;
III. Essa ligação causa alteração conformacional na cabeça, gerando um movimento de força para puxar o filamento de actina, que se ativa pelo uso da energia armazenada anteriormente – “mola engatilhada”;	Comment by Guilherme Okoti de Melo: Teoria da “Catraca” (ratchet) ou “ir para diante” O novo alinhamento de forças faz com que a cabeça se incline em direção ao braço – força de deslocamento ou movimento de força (power stroke) – e leve com ela o filamento de actina. Então, imediatamente, após a inclinação, a cabeça de forma automática se separa do local ativo, retornando para sua direção estendida; Quanto maior o número de pontes cruzadas ligadas ao filamento de actina, maior será teoricamente a força da contração.
IV. No local onde foi liberado o ADP, um novo ATP se liga. Essa nova ligação causa o desligamento da cabeça pela actina;
V. Após a cabeça ter sido desligada, ocorre uma nova clivagem do ATP recém ligado, iniciando-se um novo ciclo que levará a um novo movimento de força. Desse modo, o processo ocorre sucessivamente até que os filamentos de actina puxem a membrana Z contra as extremidades dos filamentos de miosina ou até que a carga sobre os mm. se torne demasiadamente forte para que ocorra mais tração.
Fontes de Energia – reconstituição do ATP	Comment by Guilherme Okoti de Melo: [ATP]/[ADP] deve estar sempre elevada. A síntese de creatina fosfato (CP) age como fonte armazenadora para rápida regeneração de ATP, sendo utilizadas as enzimas creatino quinase (CK) e mioquinase (MK) para manter o equilíbrio.
· Metabolismo Oxidativo: combinação de oxigênio com os produtos da glicólise e com vários outros nutrientes celulares (carboidratos, proteínas e, principalmente, gorduras), para liberar ATP – mais de 95% da energia utilizada na contração prolongada.
· Glicogênio: a rápida conversão a ácidos pirúvico e lático, mesmo em condições anaeróbias – sendo cerca de 2,5x mais rápida do que em condições aeróbias –, libera energia que é utilizada para a refosforilação.
· O ATP pode então ser utilizado diretamente para energizar contrações adicionais, podendo garantir a contração máxima por mais de 1min, e para reconstituir as reservas de fosfocreatina.
· Fosfocreatina: contém ligação fosfato de alta energia que, ao ser clivada, instantaneamente, libera energia para a ligação de novo íon fosfato ao ADP – refosforilação.	Comment by Guilherme Okoti de Melo: 
· Entretanto, a quantidade total de fosfocreatina na fibra muscular é muito pequena – apenas cerca de cinco vezes maior que a quantidade de ATP, capacitando a contração muscular máxima por apenas 5 a 8s.
Propagação do PA para o Interior da Fibra Muscular
· Para causar o máximo de contração muscular, a corrente tem de penetrar profundamente na fibra muscular até as proximidades das miofibrilas, que se dá pela propagação ao longo dos túbulos transversos (túbulos T) que penetram a fibra muscular, de um lado a outro;	Comment by Guilherme Okoti de Melo: Cada sarcômero possui dois conjuntos, um em cada interface das bandas A e I, assim os túbulos T se estendem profundamente pelo interior da fibra, facilitando a condução de ondas de despolarização ao longo do sarcolema.
· Os PAs nos túbulos provocam a liberação de íons cálcio provenientes do retículo sarcoplasmático no interior da fibra muscular, na vizinhança imediata das miofibrilas, desencadeando o processo de contração – acoplamento excitação-contração.
	Comment by Guilherme Okoti de Melo: Potencial de ação no túbulo T causa alteração conformacional no receptor sensor de voltagem da di-idropiridina (DHP), abrindo os canais de Ca++ do retículo, permitindo a rápida difusão do Ca++ para o sarcoplasma e iniciando a contração; Durante a repolarização, a alteração do receptor DHP fecha os canais de Ca++ e o íon é transportado do sarcoplasma para o retículo, por bomba de cálcio/ATPase (com auxílio da calsequestrina).