Inflamação Crônica

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1 Inflamação Crônica | Larissa Gomes de Oliveira. 
Febre, Inflamação e 
Infecção. 
INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
A inflamação crônica é a inflamação de duração prolongada (semanas ou meses) em que a 
inflamação, a lesão tecidual e as tentativas de reparo coexistem em variadas combinações. Ela 
sucede a inflamação aguda ou pode se iniciar insidiosamente, como uma resposta de baixo grau 
e latente, sem nenhuma manifestação prévia de uma reação aguda. 
Observa-se a inflamação ativa, a destruição do tecido e a tentativa de reparar os danos, 
simultaneamente. Além disso, se observa morfologicamente infiltrado de células 
mononucleares, destruição tecidual e tentativas de cicatrização pela substituição do tecido 
danificado por tecido conjuntivo. 
CAUSAS DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
As causas da inflamação crônica são, principalmente: infecções persistentes; exposição 
prolongada a agentes potencialmente tóxicos, endógenos ou exógenos; auto-imunidade. 
➔ Infecções persistentes por microrganismos: que são difíceis de eliminar tais como 
micobactérias e certos vírus, fungos e parasitas. Esses organismos frequentemente 
estimulam uma reação imunológica chamada de hipersensibilidade do tipo tardia. 
Algumas vezes, a resposta inflamatória tem um padrão específico chamado de reação 
granulomatosa. Em outros casos, uma inflamação aguda não resolvida pode progredir para 
uma inflamação crônica, como ocorre na infecção bacteriana aguda pulmonar, que evolui 
para um abscesso crônico. 
 
➔ Doenças de hipersensibilidade: a inflamação crônica desempenha papel relevante no grupo 
de doenças que são causadas pela ativação excessiva ou inapropriada do sistema 
imunológico. Sob certas circunstâncias, as reações imunológicas se desenvolvem contra os 
tecidos do próprio indivíduo, levando às doenças autoimunes. Nessas doenças, os 
autoantígenos estimulam uma reação imunológica autoperpetuante que resulta em dano 
tecidual crônico e inflamação. 
Um exemplo é a artrite reumatoide e esclerose múltipla. Em outros casos, a inflamação crônica 
é o resultado de respostas imunológicas não reguladas contra microrganismos, como na doença 
intestinal inflamatória. As respostas imunológicas contra substâncias ambientais comuns são a 
causa das doenças alérgicas, tais como asma brônquica. Devido ao fato de as reações 
autoimunes e alérgicas serem inapropriadamente deflagradas contra os antígenos que 
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normalmente são inofensivos, estas não atendem a propósitos úteis e causam somente doença. 
Tais doenças podem mostrar padrões morfológicos de inflamação aguda e crônica misturados 
porque são caracterizadas por episódios repetidos de inflamação. A fibrose pode dominar os 
estádios tardios. 
➔ Exposição prolongada a agentes potencialmente tóxicos, tanto exógenos quanto 
endógenos. Nesse caso engloba agentes exógenos, como: partícula de sílica, um material 
inanimado não degradável que, quando inalado por períodos prolongados, resulta em uma 
doença inflamatória pulmonar chamada silicose. A aterosclerose é um processo inflamatório 
crônico da parede arterial induzido, pelo menos em parte, pela excessiva produção e 
deposição tecidual de colesterol endógeno e outros lipídios. 
CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DA INFLAMAÇÃO 
Ao contrário da inflamação aguda, que é marcada por alterações vasculares, edema e infiltração 
predominantemente neutrofílica, a inflamação crônica é caracterizada por: 
▪ Infiltração com células mononucleares, que incluem macrófagos, linfócitos e 
plasmócitos. 
▪ Destruição tecidual, induzida pelo agente agressor persistente ou pelas células 
inflamatórias. 
▪ Tentativas de reparo pela substituição do tecido danificado por tecido conjuntivo, 
realizadas pela proliferação de pequenos vasos sanguíneos (angiogênese) e, em 
particular, fibrose. 
CÉLULAS E MEDIADORES DA INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
A combinação de infiltração leucocitária, dano tecidual e fibrose, que caracteriza a inflamação 
crônica, resulta da ativação local de vários tipos celulares e da produção de mediadores. 
RESPOSTA MACROFÁGICA 
Os macrófagos são células teciduais derivadas de células-tronco hematopoiéticas na medula 
óssea, bem como de células progenitoras no saco vitelino embrionário e no fígado do feto 
durante o desenvolvimento inicial. As células circulantes dessa linhagem são conhecidas como 
monócitos. Os macrófagos estão normalmente espalhados de maneira difusa na maioria dos 
tecidos conjuntivos. Além disso, são encontrados em locais específicos, em órgãos como fígado 
(onde são chamados de células de Kupffer), baço e linfonodos (chamados de histiócitos sinusais), 
sistema nervoso central (micróglias) e pulmões (macrófagos alveolares). Juntas, essas células 
compõem o sistema fagocitário mononuclear, também conhecido pelo nome mais antigo (e 
incorreto) de sistema reticuloendotelial. 
Os monócitos circulantes são recrutados para a área de inflamação, aderem ao endotélio 
vascular e emigram para o tecido, transformando-se em macrófagos teciduais, que serão 
ativados. Tal ativação pode ocorrer por via não-imunológica, através da endotoxina, fibronectina 
e mediadores químicos ou através da via imunológica, com a presença de células T ativadas, que 
produzem citocinas, sendo a principal delas o Interferon gama (IFN-γ). A ativação macrocitária 
vai causar lesão tecidual, devido à produção de metabólitos tóxicos de oxigênio, proteases, 
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fatores quimiotáticos dos neutrófilos, fatores de coagulação, metabólitos do ácido araquidônico 
e óxido nítrico. 
A fibrose ocorrerá porque os macrófagos produzem ainda fatores de crescimento (PDGF, TGF, 
TGF-β), citocinas fibrinogênicas, fatores de angiogênese (FGF) e colagenases de remodelamento. 
A presença de macrófagos do tecido cronicamente inflamado é garantida pelo recrutamento de 
monócitos no sangue, proliferação local de macrófagos e imobilização local dos macrófagos, 
sendo o primeiro mecanismo o mais importante. 
As células dominantes na maioria das reações inflamatórias crônicas são os macrófagos, que 
contribuem com a reação ao secretar citocinas e fatores de crescimento que agem em várias 
células, destruindo invasores estranhos e tecidos, bem como ativando outras células, em 
especial os linfócitos T. 
Nas reações inflamatórias, os monócitos começam a migrar para dentro dos tecidos 
extravasculares de forma bem rápida e, no intervalo de 48 horas, podem constituir o tipo celular 
predominante. O extravasamento dos monócitos é regido pelos mesmos fatores envolvidos na 
emigração dos neutrófilos; ou seja, as moléculas de adesão e os mediadores químicos com 
propriedades quimiotáticas e de ativação. 
Há duas vias principais de ativação dos macrófagos, chamadas de clássica e alternativa. Os 
estímulos que ativam os macrófagos por essas vias e as funções das células ativadas são bem 
diferentes. 
→ Ativação clássica: caracterizada por alta capacidade de apresentar antígeno, alta produção 
de interleucinas (IL 12 E 23) e consequentemente ativação polarizada da resposta do tipo I, 
alta produção de intermediários tóxicos como óxido nítrico (ON) e espécies reativas de 
oxigênio (ERO). Há referências que chamam essa ativação clássica, como macrófagos 
chamados de M1. Sugere-se que essa via estimule a macrófagos efetores potentes que 
eliminam microrganismos e células tumorais ou doentes e produzem grandes quantidades 
de citocinas pró-inflamatórias. 
 
→ Ativação da via alternativa: essa via é caracterizada pela ativação/modulação dos 
macrófagos por meio das IL-4 e IL-13. Os macrófagos ativados alternativamente são 
chamados de macrófagos M2, orientados a remodelamento e reparo tissular, resistência a 
parasitas, regulação de imunidade e promoção tumoral. Estes perdem, portanto, seu 
potencial pró-inflamatório. As células M2 tem reduzidos níveis de citocinas inflamatórias e 
secretam grandes quantidades de moléculas anti-inflamatóriascomo IL-10 e TGF-beta. 
A principal função dos macrófagos (M2) ativados de maneira alternativa consiste em atuar no 
reparo tecidual. Eles secretam fatores de crescimento que promovem a angiogênese, ativam os 
fibroblastos e estimulam a síntese de colágeno. Parece plausível que, em resposta à maioria dos 
estímulos lesivos, a primeira via de ativação seja a clássica, projetada para destruir os agentes 
agressores, seguindo-se, então, a ativação alternativa, que dá início ao reparo tecidual. No 
entanto, essa sequência tão precisa não é bem documentada na maioria das reações 
inflamatórias. 
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Os produtos dos macrófagos 
ativados eliminam os agentes 
lesivos da mesma forma que 
fazem os microrganismos e o 
início do processo de reparo, 
mas também são responsáveis 
por grande parte da lesão 
tecidual na inflamação crônica. 
Várias funções dos macrófagos 
são vitais para o 
desenvolvimento e a 
persistência da inflamação 
crônica e da lesão tecidual que 
a acompanha. 
▪ Os macrófagos, como o outro tipo 
de fagócito, os neutrófilos, ingerem e eliminam os microrganismos e os tecidos mortos. 
▪ Os macrófagos iniciam o processo de reparo tecidual e estão envolvidos na formação de 
cicatrizes e fibrose. 
▪ Os macrófagos secretam mediadores da inflamação, tais como as citocinas (TNF, IL-1, 
quimiocinas e outras, e eicosanoides). Dessa forma, os macrófagos são essenciais para a 
iniciação e a propagação das reações inflamatórias. 
Os macrófagos apresentam antígenos para os linfócitos T e respondem a sinais das células T, 
configurando, dessa forma, uma cadeia de retroalimentação que é essencial para a defesa 
contra muitos microrganismos por respostas imunológicas mediadas por células. 
FUNÇÃO DOS LINFÓCITOS 
Os linfócitos, que são células formadas na medula óssea, de núcleo volumoso e escasso 
citoplasma, estão presentes principalmente na inflamação crônica e também são responsáveis 
por produção de citocinas. Os linfócitos do tipo B, quando estimulados, se proliferam e se 
diferenciam em plasmócitos, células responsáveis pela produção de anticorpos. Já os linfócitos 
do tipo T, quando ativados, produzem citocinas como o interferon gama (IFN-γ), que ativam 
macrófagos, que por sua vez produzem mais citocinas, resultando em uma interação de modo 
bidirecional entre linfócitos e macrófagos, abastecendo e mantendo a inflamação crônica. 
A inflamação crônica é mediada por citocinas produzidas pelos linfócitos, principalmente 
linfócitos do tipo T, além disso, promovem mais apresentação do antígeno e mais secreção de 
citocinas. O resultado é um ciclo de reações celulares que abastece e tende a manter, ampliar e 
prolongar a inflamação crônica. 
Os linfócitos T e B (efetor e memória) estimulados pelos antígenos usam vários pares de 
moléculas de adesão (selectinas, integrinas e seus ligantes) e quimiocinas para migrar para os 
locais de inflamação. As citocinas dos macrófagos ativados, principalmente TNF, IL-1 e 
Disponível: <http://ortomolecular.comunidades.net/estudo-dirigido-1-imunologia-ufg> 
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quimiocinas, promovem o recrutamento de leucócitos, preparando o campo para a persistência 
da resposta inflamatória. 
Em virtude de sua habilidade de secretar citocinas, os linfócitos T CD4+ promovem inflamação 
e influenciam a natureza da reação inflamatória. Essas células T aumentam de modo acentuado 
a reação inflamatória inicial que é induzida pelo reconhecimento de microrganismos e células 
mortas como parte da imunidade inata. Há três subtipos de células T CD4+ que secretam 
espécies diferentes de citocinas e produzem tipos de inflamação distintos. 
→ TH1: produzem a citocina IFN-γ, que ativa os macrófagos através da via clássica. 
→ TH2: secretam a IL-4, a IL-5 e a IL-13, que recrutam e ativam os eosinófilos e são 
responsáveis pela via alternativa da ativação dos macrófagos. 
→ TH17: secretam a IL-17 e outras citocinas, que induzem a secreção de quimiocinas 
responsáveis pelo recrutamento de neutrófilos (e monócitos) para reação. 
Tanto as células TH1 quanto as TH17 são envolvidas na defesa contra muitos tipos de bactérias 
e vírus, bem como nas doenças autoimunes. As células TH2 são importantes na defesa contra 
parasitas helmínticos e nas reações alérgicas. 
O que acontece é: Os linfócitos e macrófagos interagem de forma bidirecional, e essas 
interações desempenham importante papel na propagação da inflamação crônica. Os 
macrófagos apresentam antígenos a células T, expressam moléculas de membrana (chamadas 
coestimuladores) e produzem citocinas (IL-12 e outras) que estimulam as respostas de células 
T. Os linfócitos T ativados, por sua vez, produzem citocinas as quais recrutam e ativam 
macrófagos, promovendo mais apresentação antigênica e seleção de citocinas. O resultado é 
um ciclo de reações celulares que abastecem e sustentam a inflamação crônica. 
OUTRAS CÉLULAS NA INFLAMAÇÃO CRÔNICA 
Outros tipos celulares podem ser proeminentes na inflamação crônica induzida por estímulos 
específicos. Algumas delas são: 
→ Eosinófilos: são abundantes nas reações imunológicas mediadas por IgE e em infecções 
parasitárias. 
Seu recrutamento é acionado pelas moléculas de adesão, de modo similar àquele usado pelos 
neutrófilos e por quimiocinas específicas (p. ex., eotaxina) leucocitárias e células epiteliais. Os 
eosinófilos têm grânulos contendo a proteína básica principal, uma proteína altamente catiônica 
que é tóxica para parasitas, mas também causa lise das células epiteliais dos mamíferos. Por isso 
os eosinófilos são benéficos ao controle das infecções parasitárias, mas também contribuem 
para o dano tecidual nas reações imunológicas, como, por exemplo, alergias. 
→ Mastócitos: são amplamente distribuídos nos tecidos conjuntivos e participam de ambas as 
reações inflamatórias, aguda e crônica. Os mastócitos expressam em sua superfície o 
receptor (Fc RI) que liga a porção Fc do anticorpo IgE. Nas reações de hipersensibilidade 
imediata, os anticorpos IgE ligados aos receptores Fc das células reconhecem 
especificamente o antígeno, desencadeando, assim, a desgranulação e a liberação de 
mediadores como histamina e prostaglandinas. Esse tipo de resposta ocorre durante as 
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reações alérgicas aos alimentos, veneno de insetos ou fármacos, algumas vezes com 
resultados catastróficos (p. ex., choque anafilático). Os mastócitos também estão presentes 
nas reações inflamatórias crônicas e, pelo fato de secretarem um grande número de 
citocinas, podem promover reações inflamatórias em diferentes situações. 
 
→ Neutrófilos: embora sejam característicos da inflamação aguda, muitas formas de 
inflamação crônica que duram por meses continuam a mostrar grandes números de 
neutrófilos, induzidos tanto por microrganismos persistentes quanto por mediadores 
produzidos pelos macrófagos ativados e linfócitos T. Na infecção bacteriana crônica do osso 
(osteomielite), um exsudato neutrofílico pode persistir por muitos meses. Os neutrófilos 
também são importantes no caso da lesão crônica induzida nos pulmões por tabagismo e 
outros estímulos irritantes. Esse padrão de inflamação é chamado de agudo e crônico. 
INFLAMAÇÃO GRANULOMATOSA 
A inflamação granulomatosa é uma forma de inflamação crônica caracterizada por coleções de 
macrófagos ativos, frequentemente com linfócitos T, e, algumas vezes, associada à necrose 
central. 
A formação de granulomas é uma tentativa celular de conter um agente agressor difícil de 
eliminar. Nessa tentativa, comumente existe intensa ativação dos linfócitos T levando à ativação 
dos macrófagos, que pode causar lesão aos tecidos normais. Os macrófagos ativos podem 
desenvolver um citoplasma abundante e começar a se parecer com células epiteliais, sendo 
chamados de células epitelioides. Alguns macrófagos ativos podem fundir-se, formandocélulas 
gigantes multinucleares. 
Existem dois tipos de granuloma, que diferem em suas patogêneses: 
→ Granulomas de corpos estranhos: que são formados por corpos estranhos relativamente 
inertes, na ausência de respostas imunológicas mediadas por células T. Tipicamente, os 
granulomas de corpos estranhos se formam em torno de materiais como talco (associado 
ao abuso de droga intravenosa), suturas ou outras fibras que sejam grandes o suficiente 
para impedir a fagocitose por um único macrófago e não estimular nenhuma resposta 
inflamatória ou imunológica. As células epitelioides e as células gigantes são depositadas na 
superfície do corpo estranho. 
 
→ Granulomas imunes: são causados por uma variedade de agentes capazes de induzir a 
resposta imunológica mediada por célula T. Em geral, esse tipo de resposta imunológica 
produz granulomas quando é difícil eliminar o agente iniciador, como é o caso de um 
microrganismo persistente ou autoantígeno. Em tais respostas, os macrófagos ativam as 
células T para produzir citocinas, como a IL-2, a qual ativa outras células T, perpetuando a 
resposta, e a IFN-γ, que ativa os macrófagos. 
 
 
 
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REFERÊNCIAS 
 
ANDRADE, Bruno Augusto Benevenuto. Inflamação e reparação. Patologia Oral. Disponível em: 
< https://statics-submarino.b2w.io/sherlock/books/firstChapter/125586931.pdf> 
 
LEAL, Sarah. Inflamação Crônica. 13/11/2012. Disponível em: 
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Robbins & Cotran - Patologia - Bases Patológicas das Doenças 8ª ed. Rio de Janeiro, Guanabara 
Koogan, 2010. BRASILEIRO-FILHO, G. 
 
https://statics-submarino.b2w.io/sherlock/books/firstChapter/125586931.pdf