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Resumão do Sistema Endócrino

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Resumão do Sistema Endócrino
	Coordenação das funções corporais por mensageiros químicos
· Tipos de mensageiros químicos incluem neurotransmissores (liberação na junção sináptica, no terminal de axônios, com ação local), hormônios endócrinos (liberadas no sangue circulante e atuantes em outros locais do corpo), hormônios neuroendócrinos (secretados por neurônios no sangue circulante, atuando em outros locais do corpo), hormônios parácrinos (agem sobre células-alvo vizinhas de tipo diferente da célula secretora), autócrinos (afetam as mesmas células que produziu) e citocinas (secretados no líquido extracelular, podem atuar como hormônios autócrinos, parácrinos ou endócrinos).Figura 1: Observe as glândulas que fazem parte do sistema endócrino.
· Sistemas de mensageiros químicos interagem entre si, para manter a homeostasia. Um hormônio é liberado devido a um sinal neural, e os hormônios podem controlar a síntese de outros hormônios. Alguns agem sobre vários tipos de células (por exemplo, a tiroxina, que atua aumentando o metabolismo geral de muitas células), enquanto outros hormônios atuam sobre tecidos-alvo (como o hormônio adrenocorticotrópico, que atua especificamente no córtex adrenal).
Estrutura química e síntese de hormônios
1. Hormônios polipeptídicos
· Secretados por hipófise anterior (adenohipófise) e posterior (neurohipófise), pâncreas, paratireoide, etc.
· Variam entre 3 e 200 aminoácidos, podendo ser peptídios (menos de 100aa) ou proteínas (mais de 100aa).
· Hidrossolúveis, entram facilmente na circulação.
· Sintetizados no RE rugoso das células endócrinas na forma de pré-pró-hormônio (cadeia biologicamente inativa), sendo posteriormente clivados em pró-hormônios, que são transferidos para o complexo de Golgi. No complexo de Golgi, há a clivagem dos pró-hormônios em hormônios biologicamente ativos e seu empacotamento em vesículas secretoras, onde ficam até o momento em que haja necessidade de secreção. A secreção ocorre quando vesículas secretoras se fundem com a membrana e o conteúdo é expelido para o líquido intersticial ou corrente sanguínea, por exocitose.
o Estímulo para exocitose → influxo de cálcio provocado pela despolarização da membrana, ou estimulação de um receptor endócrino que causa aumento de AMPc, ativando proteinoquinases que iniciam secreção do hormônio.
2. Esteroides
· Secretados por córtex adrenal, ovários, testículos e placenta.
· Estrutura química semelhante à do colesterol, possuindo três anéis ciclo-hexila e um anel ciclopentila.
· São lipossolúveis, não ficando armazenados na célula (pois assim que sintetizados, simplesmente se difundem pela membrana). Entretanto, há grandes depósitos de ésteres de colesterol em vacúolos do citoplasma, que podem ser rapidamente mobilizados para síntese de esteroides.
3. Derivados do aminoácido tirosina (hormônios aminados)
· Secretados pela tireoide e medula adrenal.
· Formado pela ação de enzimas em compartimentos citoplasmáticos das células glandulares.
· Tireoide – hormônio é sintetizado e incorporado a moléculas de tireoglobulina, que ficam armazenadas em grandes folículos na tireoide. Para secreção hormonal, as aminas são clivadas da tireoglobulina, e o hormônio livre é liberado na corrente sanguínea. No sangue, os hormônios da tireoide se combinam com proteínas plasmáticas, em especial a globulina de ligação à tiroxina, que libera lentamente os hormônios para os tecidos- alvo.
· Catecolaminas (epinefrina e norepinefrina) – formadas na medula adrenal, ficam em vesículas pré-formadas, armazenadas até o momento da secreção (exocitose das vesículas).
	Secreção hormonal, transporte e depuração de hormônios do sangue
· Cada hormônio apresenta características diferentes de início e duração da ação – liberação pode ser imediata ou após horas (geralmente quando envolve expressão de um gene), e a duração pode ser de segundos a horas.
· A concentração de hormônios necessária para controle da maioria das funções metabólicas e endócrinas é incrivelmente pequena. A concentração pode variar entre 1 picograma (1x10-12g) até, no máximo, alguns microgramas. Mesmo essas quantidades pequenas podem exercer efeito potente.
· Controle por feedback da secreção hormonal
· Feedback negativo → impede hiperatividade dos sistemas hormonais. Isso ocorre pois o estímulo gera a liberação do hormônio, e os produtos decorrentes da ação do hormônio suprimem sua liberação adicional, ou seja, mandam um “sinal negativo”. Geralmente, é medida não a secreção do hormônio, mas sim o grau de atividade desse hormônio no tecido-alvo: quando há determinado nível de atividade desse hormônio no tecido, manda-se o feedback negativo que lentifica sua secreção.
· Feedback positivo → pode levar a surtos de secreção hormonal, pois ocorre quando a ação biológica do hormônio causa sua secreção adicional – resultado faz com que aumente ainda mais a secreção. Exemplo é o hormônio luteinizante (LH), que atua sobre ovários estimulando secreção de estrogênio, e a presença de estrogênio causa ainda mais secreção de LH, até atingir determinada concentração de LH que provoca desencadeamento de um feedback negativo que reduz sua secreção.
· Além dos controles por feedback, existem variações cíclicas na liberação do hormônio, influenciada por alterações sazonais, etapas do desenvolvimento (adolescência, envelhecimento), ciclo circadiano e sono. Isso ocorre principalmente por alterações da atividade das vias neurais, envolvidas no controle da liberação dos hormônios.
· Transporte de hormônios no sangue → hormônios hidrossolúveis (peptídeos e catecolaminas) ficam dissolvidos no plasma, difundem-se dos capilares para o líquido intersticial do tecido-alvo, e então para células-alvo. Hormônios lipossolúveis (esteroides e tireoidianos) circulam no sangue ligados a proteínas plasmáticas, sendo que nessa forma não conseguem se difundir facilmente pelos capilares, ficando biologicamente inativos e em um estágio de “reservatório”. São liberados lentamente, reabastecendo a concentração de hormônios livres quando estes se ligam a receptores ou são eliminados da circulação.
· “Depuração” de hormônios do sangue → a concentração do hormônio no sangue é influenciada pela intensidade de secreção e de remoção (depuração) do sangue. A depuração metabólica é expressa em número de mililitros de plasma depurado do hormônio por minuto, dependendo de: velocidade de desaparecimento do hormônio no plasma e concentração plasmática do hormônio. (Deputação metabólica = velocidade do desaparecimento / concentração do hormônio). Depuração de hormônios hidrossolúveis é alta (angiotensina II, por exemplo, dura mais ou menos 1 minuto), ao passo que hormônios ligados a proteínas plasmáticas são removidos do sangue com menor velocidade, podendo permanecer minutos ou até vários dias (hormônios da tireoide duram de 1 a 6 dias).
· Formas de depuração do hormônio do plasma: destruição metabólica pelos tecidos (endocitose do complexo hormônio-receptor pela própria célula-alvo, que “digere” o hormônio); ligação com tecidos; excreção na bile pelo fígado; excreção na urina pelos rins.
· Problemas na depuração metabólica geram altos níveis hormonais no sangue – ex: doença hepática.
	Mecanismos de ação dos hormônios
· Ligação a receptores hormonais → receptores podem estar localizados na membrana celular (hormônios proteicos, peptídicos e catecolamínicos), citoplasma (receptores primários para esteroides) ou núcleo (receptores para hormônios da tireoide, podendo também ficar associados a algum cromossomo). Cada célula tem entre 2.000 a 100.000 receptores, sendo que há receptores específicos para um só hormônio. Ligação desencadeia cascata de reações na célula, que amplificam de modo que pequenas concentrações de hormônio geram grandes efeitos.
· O número e a sensibilidade dos receptores hormonais são regulados – não há uma quantidade constante, pois as proteínas do receptor podem ser inativadas/destruídas, ou então fabricadas novas proteínas.
· Regulação para baixo (down-regulation): quando aumento da concentração de hormônioe aumento da ligação aos receptores da célula-alvo leva à redução do número de receptores ativos. Pode ocorrer inativação de receptores ou de moléculas de sinalização intracelulares, sequestro temporário do receptor para dentro da célula, interiorização e digestão por lisossomos ou redução da produção dos receptores.
- Reduz a responsividade do tecido-alvo ao hormônio.
· Regulação para cima (up-regulation): estimular hormônio induz formação de mais receptores ou sinalizadores intracelulares.
- Aumenta a sensibilidade ao hormônio.
	Sinalização intracelular após a ativação do receptor hormonal
· Receptores ligados a canais iônicos → ligação do hormônio provoca alteração conformacional no receptor, abrindo ou fechando canal. Alterações no movimento de íons causa efeitos subsequentes. A maioria dos receptores não leva à alteração direta de canal, mas sim abre canal de forma indireta, por meio de mensageiros em receptores acoplados a enzimas ou a proteínas G.
· Receptores hormonais ligados à proteína G → são proteínas heterotriméricas de ligação a GTP (ou proteínas G). Apresentam sete segmentos transmembrana, e sua parte citoplasmática é acoplada a proteínas G, constituídas de três partes (α, β e γ). Quando o hormônio interage com o receptor, ativa a proteína G, que leva à abertura ou fechamento de canais ou alteração de atividade de enzima (adenilil ciclase ou fosfolipase C) no citoplasma. A proteína G se liga a nucleotídeos de guanosina, sendo GDP quando inativa e GTP quando ativa. Na forma ativa, a subunidade α é separada do complexo e se associa a outras moléculas de sinalização, gerando efeitos. Com a remoção do hormônio, a subunidade α perde GTP, que se transforma a GDP, e origina a proteína trimérica de novo. Proteína G pode gerar sinal inibitório ou excitatório.
· Receptores hormonais ligados a enzimas → são receptores que apresentam a parte externa receptora do hormônio e a parte interna com função catalítica (intrínseca ao receptor) ou intimamente associada a enzima. Quando o hormônio se liga à parte extracelular do receptor, é ativada/inativada uma enzima imediatamente dentro da membrana celular. Ex.: receptor de leptina, que é o hormônio secretado por células adiposas e que atua na regulação do apetite e balanço energético. É um receptor de citocinas que sinalizam por meio de enzimas associadas, sendo que a ligação da leptina intracelular leva à sinalização por JACK (família janus cinase) e JAK2. A JAK2 fosforilada leva à ativação de STAT (transdutor de sinal e de ativador de transcrição), o qual ativa a transcrição de genes-alvo iniciando síntese proteica.
· Receptores hormonais intracelulares e ativação de genes → hormônios esteroides adrenais e das gônadas, hormônios tireoidianos, retinoides e vitamina D se ligam a receptores dentro da célula. O complexo hormônio- receptor se liga à sequência do DNA regulador (promotor) específico, chamada de elemento de resposta hormonal, ativando ou reprimindo a transcrição de genes específicos em RNAm. Muitos tecidos diferentes apresentam receptores hormonais intracelulares idênticos, porém regulando genes diferentes em cada tecido (pois também depende da expressão de proteínas reguladoras, que são tecido-específicas).
	Mecanismos de segundo mensageiro para mediar funções hormonais intracelulares
· Sistema de segundo mensageiro da adenilil ciclase-AMPc → ligação do hormônio ao receptor leva ao acoplamento do receptor à proteína G, que estimula adenilil ciclase (enzima ligada à membrana), que catalisa a conversão de ATP em AMPc. O AMPc ativa a proteínocinase dependente de AMPc, que fosforila proteínas específicas na célula, desencadeando reações bioquímicas que produzem a resposta da célula ao hormônio. O fato de desencadear cascata de enzimas faz com que haja grande amplificação do sinal, e que poucas moléculas de adenilil ciclase ativadas consigam gerar grande resposta celular.
· Se a ligação do hormônio aos receptores for acoplado à proteína G inibitória, há inibição da adenilil ciclase, e consequente produção reduzida de AMPc. Desse modo, dependendo se o receptor hormonal for acoplado à proteína G inibitória ou estimuladora, há redução ou aumento de AMPc.
· A resposta ao aumento/redução de AMPc depende da maquinaria presente naquela célula, por isso ocorre de modo diferente dependendo da célula-alvo.
· Sistema de segundo mensageiro dos fosfolipídeos da membrana celular → ligação do hormônio ao receptor leva à ativação de fosfolipase C, que catalisa a degradação de fosfolipídeos na membrana celular, especialmente o bifosfato de fosfatidilinositol (PIP2) em trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 mobiliza íons cálcio de reservas na mitocôndria e retículo endoplasmático, causando aumento do cálcio no citoplasma. O cálcio atua como segundo mensageiro, gerando efeitos como contração da musculatura lisa e aumento da secreção de vesículas. O DAG ativa a proteinocinase C (PKC), que então fosforila outras proteínas. Além disso, parte lipídica do DAG é ácido araquidônico, que serve como precursor de prostaglandinas e outros hormônios.
· Sistema de segundo mensageiro do cálcio-calmodulina → a entrada de cálcio pode ocorrer por alteração do potencial da membrana (abre canais de cálcio dependentes de voltagem) ou por hormônios que abrem canais de cálcio. Quando entra na célula, o cálcio se liga à calmodulina, proteína que apresenta 4 sítios para ligação do cálcio. A partir da ligação, há ativação da cálcio-calmodulina, que leva à ativação ou inibição de proteínocinases. A fosforilação leva à ativação ou inibição de outras proteínas. Ex. calmodulina ativa cadeia leve da miosinocinase, que atua sobre a miosina e provoca contração do músculo liso.
	Hormônios que atuam principalmente sobre a maquinaria genética da célula
· Esteroides aumentam a síntese proteica → geram síntese de proteínas com funções de enzimas, proteínas de transporte ou proteínas estruturais nas células.
· Difusão do esteroide através da membrana celular → ligação a um receptor específico → difusão de receptor-hormônio para o núcleo → ligação a pontos específicos do DNA do cromossomo → ativação de transcrição de genes específicos em RNAm → RNAm difunde-se par o citoplasma → tradução.
· Ex. Aldosterona: vai para células dos túbulos renais, onde se ligam a receptores mineralocorticoides. Após 45 minutos, a célula começa a responder pela reabsorção de sódio dos túbulos e secreção de potássio para os túbulos.
· Hormônios da tireoide aumentam a transcrição genética no núcleo da célula → tiroxina e tri-iodotironina se ligam diretamente a proteínas do receptor no núcleo, sendo que os receptores são fatores de transcrição localizados no complexo cromossômico. Há ativação de mecanismos genéticos para síntese de proteínas intracelulares relacionadas ao aumento da atividade metabólica. Uma vez ligados aos receptores intranucleares, hormônios tireoidianos continuam a expressar suas funções de controle por dias ou semanas.
	Hormônios hipofisários e seu controle pelo hipotálamo
Hipófise e sua relação com hipotálamo
· Localizada na sela turca, ligada ao hipotálamo pelo pedúnculo hipofisário (infundíbulo).
· Hipófise anterior (adeno-hipófise): origem embrionária na bolsa de Rathke (epitélio faríngeo). Secreta hormônios de controle de funções metabólicas.
· GH – hormônio do crescimento – afeta formação de proteínas, multiplicação e diferenciação celular.
· ACTH – hormônio adrenocorticotrófico (adrenocorticotropina) – controla secreção de hormônios do córtex adrenal (metabolismo de glicose, proteínas e gorduras).
· TSH – hormônio estimulante da tireoide (tireotropina) – controla secreção de T3 e T4.
· Prolactina – desenvolvimento da glândula mamária e produção de leite.
· FSH – hormônio folículo estimulante
· LH – hormônio luteinizante
· Hipófise posterior (neuro-hipófise): origem embrionária no tecido neural do hipotálamo
· ADH – hormônio antidiurético (vasopressina) – controle da quantidade de água nos líquidos do organismo (volemia), excreção de água na urina.
· Ocitocina – ejeçãode leite (sucção) e parto.
Figura 2: Liberação dos hormonio da hipofise e sua atuação.
· Produção de hormônios pela adeno-hipófise: tipos celulares:
· Somatotropos (GH, 40% das células hipofisárias acidofílicas), corticotropos (ACTH, 20% das células), tireotropos (TSH), gonadotropos (LH e FSH), lactotropos (PRL).
· Outros hormônios – poucas células produzindo, mas o hormônio é muito potente.
· Produção de hormônios pela neuro-hipófise: corpos celulares no hipotálamo → não estão presentes na hipófise. São corpos celulares de neurônios magnocelulares, localizados nos núcleos supraópticos e paraventriculares do hipotálamo.
Controle da secreção hipofisária – pelo hipotálamo
· Secreções da neuro-hipófise: sinais neurais com origem no hipotálamo e terminando na neuro-hipófise.
· Secreções da adeno-hipófise: hormônios liberadores e hormônios (fatores) hipotalâmicos inibidores → secretados pelo hipotálamo e transportados pelos vasos porta-hipotalâmico-hipofisários.
· Hipotálamo é o centro coletor de informações relativas ao bem-estar interno: Informações recebidas em todo o sistema nervoso são enviadas também ao hipotálamo, sendo informações sensoriais externas ou sobre concentrações de nutrientes, água e eletrólitos.
· Eminência mediana é localizada no hipotálamo, e é a parte que produz os hormônios hipotalâmicos liberadores e inibidores. Neurônios que produzem os hormônios mandam fibras para a eminência mediana e o túber cinéreo. Apresentam função não de transmissão de sinapse de um neurônio a outro, mas sim de secretar no líquido tecidual.
· Para maioria de hormônios da adenohipófise, os hormônios liberadores são importantes, exceto prolactina
– hormônio inibidor hipotalâmico que exerce maior controle. 
Hormônios liberadores e inibidores hipotalâmicos
· TRH – hormônio liberador de tireotropina – provoca liberação de TSH
· CRH – hormônio liberador de corticotropina – liberação de ACTH
· GHRH – hormônio liberador do GH – liberação de GH e GHIH (hormônio inibidor do hormônio do crescimento – somastotina).
· GnRH – hormônio liberador de gonadotropina
· PIH – hormônio inibidor da prolactina – inibe secreção de prolactina.
Áreas específicas do hipotálamo controla a liberação de cada hormônio hipotalâmico
· Corpos celulares que originam as fibras da eminência mediana estão localizadas em locais diferentes no hipotálamo. Não se sabe exatamente onde está cada uma dessas localizações, porém sabe-se que podem estar relacionados à região prosencefálica basal.
Figura 3: Anatomia do hipotalamo e hipofise.
Funções fisiológicas do GH
· Todos os hormônios da adeno-hipófise, exceto o GH, exercem seus efeitos principais estimulando glândulas-alvo. Já o GH, age diretamente sobre todos ou quase todos os tecidos do organismo.
· Hormônio proteico, provoca aumento do tamanho de células e mitoses, e também promove diferenciação específica de alguns tipos celulares (células de crescimento ósseo, células musculares iniciais). Produzido durante toda a vida, porém em quantidades diferentes em cada fase.
· Efeitos metabólicos do GH → aumenta proteínas, usa reservas de gordura e preserva carboidratos.
· Aumento da síntese de proteínas na maioria das células do corpo (aumenta transporte de aminoácidos através da membrana, aumentando concentração de aa nas células. Aumento da tradução do RNA; aumento da transcrição do DNA para formação de RNAm; redução do catabolismo de proteínas e aminoácidos).
· o Aumento da mobilização de ácidos graxos do tecido adiposo como fonte de energia, aumentando o nível de ácidos graxos no sangue (aumenta conversão de ácidos graxos em acetil-CoA; efeito cetogênico – muito GH leva a muita mobilização de gorduras do tecido adiposo, com muita formação de ácido acetoacético no fígado, originando quadro de cetose e podendo levar à deposição de gordura no fígado).
· o Redução do uso de glicose pelo organismo (diminui captação de glicose por músculos esqueléticos e gordura; aumenta produção de glicose no fígado; aumenta secreção de insulina → GH confere resistência à insulina, pois o aumento da insulina é compensatório para os efeitos do GH).
· Há necessidade de insulina e carboidratos para ocorrer o crescimento associado ao GH (devido à necessidade para o próprio metabolismo do crescimento).
· Efeito de aumento do crescimento esquelético
· Aumento da deposição de proteínas por células osteogênicas e condrocíticas → crescimento ósseo
· Aumento da reprodução dessas células
· Aumento da conversão de condrócitos em células osteogênicas
· Ossos longos crescem em comprimento (nas cartilagens epifisárias) – aumento da cartilagem, conversão em osso novo, e assim em diante.
· Osteoblastos depositam osso novo na superfície de osso mais antigo, enquanto osteoclastos removem osso antigo – taxa de deposição > reabsorção → aumento da espessura do osso.
· Efeitos do GH via somatomedinas (fatores de crescimento semelhantes à insulina) → injeção do GH diretamente no condrócito não funciona, mas no animal intacto funciona – porque o GH leva o fígado a produzir somatomedinas, proteínas que atuam no aumento do crescimento ósseo. Figura 4: Variações típicas na secreção do hormônio do crescimento durante o dia, demonstrando o efeito especialemtne potente de execício intenso e também da elevação da taxa de secreção do hormônio do crescimento que ocorre durante as primeiras horas de sono profundo.
· Mais importante → somatomedina C (fator de crescimento semelhante à insulina 1 ou IGF-1): tribos de pigmeus africanas produzem alta quantidade de GH, mas não produzem somatomedina C, causando baixa estatura.
· GH apresenta curta duração, com meia vida de mais ou menos 20 minutos, pois se liga fracamente às proteínas plasmáticas, sendo logo liberados. Já a somatomedina C apresenta forte ligação a proteínas plasmáticas, sendo liberada lentamente do sangue para os tecidos, com meia-vida em torno de 20h, prolongando muito os efeitos promotores do crescimento.
· Regulação da secreção de GH: após adolescência, secreção do hormônio diminui gradualmente, até atingir 25% da quantidade da adolescência, na terceira idade. Padrão de secreção pulsátil:
· Estímulo da secreção: jejum com deficiência grave de proteínas; hipoglicemia; baixa concentração de ácidos graxos no sangue; exercício; excitação; trauma; grelina (hormônio secretado pelo estômago antes das refeições); sono profundo.Figura 5: Esquematização da estimulação e inibição do hormônio GH.
· Regulação por hormônios hipotalâmicos: hormônio liberador do hormônio do crescimento e hormônio inibidor do hormônio do crescimento (somatostatina).
· GHRH secretado no núcleo ventromedial do hipotálamo, local sensível a baixas concentrações de glicose (regula a fome e saciedade). GHRH faz maior parte do controle.
· Sinais hipotalâmicos de emoções, estresse e traumas, catecolaminas, dopamina e serotonina, são capazes de aumentar a secreção de GH.
· GHRH se liga a receptores de membrana nas superfícies externas de células do hormônio do crescimento, na hipófise,
ativando adenilil ciclase e aumentando o nível intracelular de AMPc. A curto prazo, há aumento do transporte de cálcio para célula, levando à fusão de vesículas secretoras de GH, liberando para o sangue. A longo prazo, há aumento da transcrição no núcleo.
· Regulação por feedback negativo (alta concentração de GH no sangue leva à diminuição da secreção de GHRH).
· Anormalidades da secreção de GH
· Pan-hipopituitarismo: secreção reduzida de todos os hormônios da adeno-hipófise – congênito ou não (tumor)
· No adulto: causado geralmente por tumores que comprimem ou destroem a hipófise ou por trombose dos vasos sanguíneos hipofisários. Os efeitos são hipotireoidismo, redução da produção de glicocorticoides pelas glândulas adrenais e perda de funções sexuais (devido à secreção suprimida de gonadotrópicos).
· Nanismo: causa principal é o pan-hipopituitarismo na infância. A proporção entre partes físicas do corpo é adequada, mas o desenvolvimento é reduzido. A pessoa portadora desse tipo de nanismo não entra na puberdade e nunca secreta gonadotrópicossuficientes para desenvolver funções sexuais adultas. Caso haja deficiência apenas na produção de GH, há maturidade sexual e ocasionalmente se reproduzem.
· Gigantismo: por atividade excessiva ou tumores acidofílicos. Há crescimento rápido de todos os tecidos do corpo. Se ocorrer antes da fusão das epífises, a pessoa pode ficar muito alta. Apresenta hiperglicemia, com degeneração de células beta no pâncreas.
· Acromegalia: é o que ocorre se o tumor acidofílico se desenvolver após a adolescência. Como houve fusão das epífises, ossos vão ficando mais espessos e partes moles continuam a crescer, especialmente ossos membranosos (crânio, nariz, testa, maxila inferior, partes das vértebras).
Neuro-hipófise
· Composta principalmente por células semelhantes às células gliais (pituícitos), que não secretam hormônios, servindo apenas como suporte para as fibras nervosas terminais que se originam nos núcleos supraóptico e paraventricular do hipotálamo. Essas terminações são botões bulbosos contendo grânulos secretores, para secreção de ADH e ocitocina.
· ADH – núcleos supraópticos
· Ocitocina – núcleos paraventriculares
· Quando os impulsos nervosos são transmitidos para baixo, ao longo das fibras, o hormônio é liberado imediatamente dos grânulos secretores por meio de exocitose, e captado por capilares adjacentes. Na corrente sanguínea, é transportado por neurofisinas.
Funções fisiológicas do hormônio antidiurético
· Diminuição da excreção de água pelos rins, pois na ausência de ADH, os túbulos e ductos coletores ficam quase impermeáveis à água (diluição extrema da urina e grande perda de água).
· Mecanismo de aumento da permeabilidade dos ductos envolve aumento da expressão de aquaporinas → ADH liga-se a receptores na célula, levando à ativação de adenililciclase e aumento de AMPc, levando a fosforilação de vesículas contendo aquaporinas, fazendo com que elas se fundam à membrana da célula tubular.
· Regulação na produção de ADH
· Aumento da osmolaridade do líquido extracelular (percebido por artérias que passam próximas ao hipotálamo) → aumento da secreção de ADH. Osmorreceptores presentes no hipotálamo ou próximos a ele percebem a concentração do líquido extracelular (pelo aumento ou diminuição da célula com osmorreceptores, devido à entrada ou saída de água por osmose).
· Baixo volume sanguíneo e baixa pressão sanguínea estimula secreção de ADH: ao mesmo tempo que há aumento da conservação de água pelos rins, concentração alta de ADH apresenta efeito de vasoconstrição arteriolar, aumentando pressão arterial (por isso também é chamado vasopressina).
· Átrios contém receptores de distensão, excitados pelo enchimento excessivo. Quando excitados, enviam sinais para inibir secreção de ADH, e o oposto ocorre quando há não excitação, pois indica que há enchimento insuficiente do átrio.
· Outros fatores: nicotina e opiáceos aumentam secreção de ADH e álcool e cafeína inibem.
· Diabetes insipidus – falha na secreção ou sinalização do ADH nos rins – leva a poliúria, polidipsiae líquidos corporais concentrados.
Ocitocina
· Provoca contração do útero grávido, especialmente no final da gestação, atuando no nascimento dos bebês. Estímulo do colo uterino em animal gestante desencadeia liberação de sinais neurais que vão ao hipotálamo e causam aumento da secreção de citocinas.
· Auxilia na ejeção de leite pelas glândulas mamárias – expulsão do leite pelos alvéolos para os ductos da mama, de modo que o bebê pode obtê-lo pela sucção. A própria estimulação da sucção do mamilo provoca transmissão de sinais para hormônios ocitocinérgicos do núcleo paraventricular e supraóptico, levando à liberação de ocitocina pela hipófise posterior. Nas mamas, leva à contração de células mioepiteliais que formam malhka ao redor dos alvéolos das glândulas mamárias – processo de ejeção do leite ou descida do leite.
· Em ambos os sexos, há muita produção de ocitocina no orgasmo, auxiliando na ejaculação e contrações uterinas para transportar o sêmen.
	Hormônios metabólicos da tireoide
· Tireoide: pesa entre 15 e 20 gramas, sendo uma das maiores glândulas endócrinas em adultos. Secreta T3 e T4, que aumentam o metabolismo do organismo. A ausência completa de secreção tireoidiana faz com que o metabolismo basal caia para 40 a 50% do normal. Secreta também calcitonina.
Síntese e secreção dos hormônios metabólicos tireoidianos
· 93% dos hormônios metabólicos secretados pela tireoide consistem de tiroxina. As funções de tiroxina e triiodotironina são iguais, porém a tiroxina é menos potente, porém mais duradoura.
· Anatomia e fisiologia da tireoide: composta por folículos fechados, cheios de substância secretora (coloide), revestidos por epitélio cuboide que secreta seus produtos para o interior do folículo. O coloide é constituído de tireoglobulina, molécula que contém os hormônios tireoidianos. O fluxo de sangue na tireoide é muito alto, sendo que o a secreção do folículo é reabsorvida do epitélio para o sangue.
· Necessidade de iodo: 50 miligramas de iodo na forma de iodeto por ano (1mg/semana). Suplementação do sal de cozinha com iodeto de sódio. Iodeto é absorvido no TGI, sendo rapidamente excretado pelos rins – cerca de 20% é seletivamente removido do sangue circulante pelas células da tireoide.
· Captação de iodo: bomba de iodeto (simporte de sódio-iodeto): membrana basal das células tireoidianas bombeiam ativamente iodeto para o interior da célula, pela ação de simporte de sódio-iodeto (NIS), que cotransporta um iodeto junto com dois íons sódio. A energia para transportar contra o gradiente de concentração vem da bomba de sódio-potássio-ATPase (bombeia sódio para fora da célula, instituindo baixa concentração de sódio intracelular e gradiente de difusão facilitada para dentro da célula. Na glândula normal, a concentração de iodeto gerada pela bomba é 30x maior que a do sangue. Com a atividade da tireoide em seu máximo essa concentração pode se elevar para até 250 vezes.
· TSH: estimula atividade da bomba de iodeto. 
· Transporte do iodeto para fora das células da tireoide para o folículo por meio da pendrina, molécula cotransportadora de íons cloreto-iodeto. As células epiteliais secretam tireoglobulina para o folículo, em cujos aminoácidos tirosina o iodeto se liga.
Síntese de tiroxina e triiodotironina
· Formação e secreção de tireoglobulina: RE e aparelho de Golgi sintetizam e secretam para folículos uma grande glicoproteína (tireoglobulina), cada uma contendo cerca de 70 tirosinas, que se combinam com iodo para formar hormônios tireoidianos (se formam no interior da molécula de tireoglobulina).
· Oxidação do íon iodeto: conversão do íon iodeto para a forma oxidada de iodo (iodo nascente), catalisada pela peroxidase e peróxido de hidrogênio, que se combina com a tirosina.
· Iodização da tirosina e formação de hormônios tireoidianos – ligação do iodo com a molécula de tireoglobulina é chamada “organificação da tireoglobulina”. O iodo oxidado associado à peroxidase tireoidiana faz com que esse processo dure segundos ou minutos. Há ligação de iodo a 1/6 dos aminoácidos tirosina da tireoglobulina.
· União de duas di-iodotirosina formam tiroxina (T4).
· União de monoiodotirosina com di- iodotirosina formam tri-iodotironina (T3) → 1/15 do total.Figura 6: Síntese e secreção de hormônios tireoidianos. Esquematização da síntese dos hormônios tireoidianos, representada por setas azuis; da liberação destes hormônios, representada por setas vermelhas; e, da reciclagem do iodo proveniente das moléculas de MIT e DIT, representada por setas brancas (BERNE et al., 2008).
· Armazenamento de tireoglobulina: tireoide armazena grande quantidade de hormônios, sendo que cada molécula de tireoglobulina apresenta 30 moléculas de tiroxina e algumas de T3. Hormônios tireoidianos são armazenados nos folículos em quantidade suficiente para suprir condições normais do organismo por 2 a 3 meses. 
· Liberação de T4 e T3: tireoglobulina primeiramente clivada em T3 e T4, e esses hormônios livres são liberados. Células da tireoide formam pseudópodos que englobam pequenasporções do coloide, formando vesículas pinocíticas. Lisossomos se fundem com as vesículas, clivando a tireoglobulina e liberando os
hormônios livres no sangue. Tirosinas iodadas mas que não formam hormônios (monoiodotirosina e di- iodotirosina) são clivadas da tireoglobulina, mas não são liberadas no sangue – ação da enzima deiodinase recicla esse iodo para a tireoide.
· 93% do hormônio secretado pela tireoide são tiroxina, que, após poucos dias, são desiodadas, formando tri- iodotironina. Desse modo, o hormônio mais transportado e utilizado pelos tecidos consiste em T3.
Transporte de T3 e T4 para os tecidos
· 99% do hormônio imediatamente liberado pela tireoide combinam com proteínas plasmáticas
· Globulina ligadora de tiroxina
· Pré-albumina ligadora de tiroxina
· Albumina
· Alta afinidade a essas proteínas – liberação muito lenta (metade da tiroxina liberada a cada 6 dias e metade da T3 a cada 1 dia). Quando captadas pela célula, se ligam a proteínas intracelulares, ficando também armazenadas para uso ao longo de dias ou semanas.
· Longo período de latência antes do início da atividade da tiroxina: inicia após 2 a 3 dias, com pico entre 10 a 12 dias. Parte da atividade pode persistir por 6 semanas a 2 meses.
· Tri-iodotironina: latência de 6 a 12 horas e pico de atividade em 2 a 3 dias.
Efeitos fisiológicos dos hormônios tireoidianos
· Aumentam transcrição de genes para proteínas estruturais, enzimas, proteínas de transporte, etc. resultando em aumento generalizado da atividade funcional de todo o organismo.
· Maior parte da tiroxina secretada é convertida em tri-iodotironina antes de agir sobre os genes – porque receptores intracelulares de hormônio tireoidiano tem afinidade muito mais alta pelo T3.
· Receptores tireoidianos ficam localizados próximos ou sobre as fitas genéticas de DNA. Receptor do hormônio forma heterodímero com receptor de retinoide X (RXR). A partir da ligação, receptores são ativados e iniciam transcrição. Hormônios tireoidianos apresentam também efeitos não genômicos, sendo efeitos que ocorrem de forma mais rápida – tecido do coração e hipófise e também tecido adiposo, atuando em algumas organelas, aumentando fosforilação oxidativa e provocando regulação de canais iônicos e mensageiros intracelulares.
· Aumento da atividade metabólica celular: aumenta metabolismo basal em 60 a 100%. Velocidade de uso de alimentos para produção de energia é acelerada. 
· Aumento da síntese e também do catabolismo proteico. Crescimento de pessoas jovens aumentado. Aumento de processos mentais e atividade das demais glândulas endócrinas.
Figura 7: Efeitos fisiológicos de sintese de novas proteínas.
· Aumentam número da atividade das mitocôndrias → aumenta número, tamanho e atividade. Aumento da superfície total de membrana das mitocôndrias, o que aumenta fornecimento de ATP.
· Aumentam do transporte ativo de íons através da membrana – bomba de sódio e potássio quebra mais ATP, levando também ao aumento do calor produzido no organismo.
· Efeito sobre o crescimento: hipotireoidismo em crianças leva a retardo no crescimento, e no hipertireoidismo há crescimento esquelético excessivo (criança alta precocemente), com epífises fechando precocemente (adulto acaba ficando com altura reduzida). Atua no crescimento e desenvolvimento do cérebro na vida fetal e primeiros anos de vida (se não tratar, pode levar a deficiência mental por toda a vida).
· Efeito sobre mecanismos corporais específicos
· Estimula metabolismo de carboidratos (captação de glicose, glicólise, gliconeogênese, absorção de glicose no TGI e secreção de insulina).
· Estímulo do metabolismo de lipídeos (mobilização de lipídeos do tecido adiposo, reduzindo acúmulos de gordura e aumentando quantidade de ácido graxo livre disponível para oxidação).
· Efeito sobre lipídeos plasmáticos e hepáticos: redução da concentração de colesterol (aumenta sua secreção na bile e, portanto, sua perda nas fezes), fosfolipídeos e triglicerídeos, mas aumentando a de ácidos graxos livres.
· Redução de hormônios tireoidianos aumenta concentrações plasmáticas de colesterol, provocando depósito excessivo de lipídeos no fígado. Pode levar a aterosclerose grave.
· Necessidade aumentada de vitaminas (atuação como coenzimas). Pode ocorrer deficiência relativa de vitaminas no hipertireoidismo.
· Aumento do metabolismo basal
· Redução do peso corporal: quantidade muito alta de hormônios tireoidianos reduz peso corporal, e quantidade muito elevada aumenta. Pode ser que não haja a perda de peso porque o excesso de hormônio tireoidiano também aumenta apetite, o que pode compensar a variação do metabolismo.
· Efeitos sobre sistema cardiovascular
· Aumento do fluxo sanguíneo e débito cardíaco: uso acelerado de oxigênio e liberação aumentada de metabólitos + necessidade de eliminação do calor → vasodilatação → aumento do fluxo sanguíneo → aumento do débito cardíaco.
· Aumento da frequência cardíaca: aumento da excitabilidade do coração. Ausculta pode determinar excesso ou redução de hormônio tireoidiano.
· Aumento da força cardíaca – devido à elevação de atividade enzimática. Se há excesso de hormônio tireoidiano, há depressão da força, devido ao catabolismo proteico excessivo.
· Pressão arterial normal: com hormônios, a pressão média fica normal, mas aumenta a pressão sistólica um pouco devido ao maior fluxo sanguíneo (porém a diastólica reduz proporcionalmente).
· Aumento da respiração (em frequência e profundidade): para eliminação de CO2 e captar O2
· Aumento da motilidade gastrointestinal: maior apetite e ingestão alimentar. Aumenta produção de secreções digestivas – hipertireoidismo associado à diarreia, e hipotireoidismo à constipação.
· Efeitos excitatórios sobre o SNC: aumento da velocidade do pensamento, porém também sua dissociação. Hipertireoidismo associado a nervosismo e tendências psiconeuróticas (ansiedade, preocupação excessiva e paranoia).
· Efeito sobre a função muscular: reação vigorosa dos músculos, mas com excesso há enfraquecimento (catabolismo proteico). Hipotireoidismo leva a músculos vagarosos.
· Tremor muscular: tremor muscular leve, com frequência de 10 a 15 vezes por segundo. Causado por atividade aumentada das sinapses neuronais na área da medula espinhal que controla tônus muscular.
· Efeito sobre sono: hipertireoidismo leva a cansaço constante (efeito exaustivo sobre músculos), porém com sono dificultado (efeitos excitatórios do hormônios sobre sinapses). Sonolência extrema no hipotireoidismo (12 a 14h diárias)
· Efeito sobre outras glândulas endócrinas: tiroxina eleva metabolismo da glicose, tornando necessária mais insulina. Aumento de atividades metabólicas no tecido ósseo, necessitando paratormônio. Aumento da inativação de glicocorticoides adrenais no fígado, gerando feedback que provoca produção de ACTH pela adeno-hipófise, aumentando a secreção de glicocorticoides pelas adrenais.
· Efeitos sobre função sexual: em homens, falta de hormônio causa perda de libido, e excesso causa impotência. Em mulheres, a falta causa menorragia e polimenorreia (sangramento excessivo e frequente), ou então amenorreia e ciclos irregulares. Em mulheres também há redução da libido. No hipertireoidismo, há oligomenorreia ou amenorreia.
Regulação da secreção de hormônios tireoidianos
· Tireotropina (TSH) da adenohipófise aumenta secreção tireoidiana.
· Aumenta proteólise da tireoglobulina armazenada, liberando mais hormônios tireoidianos para o sangue. Aumenta também a atividade da bomba de iodeto e iodização da tirosina. Aumenta também o número, tamanho e atividade secretória das células tireoidianas.
· Efeito estimulador do TSH é mediado por AMPc. A ligação do TSH a receptores na superfície das células tireoidianas ativa adenilil-ciclase, que forma AMPc, o qual atua como segundo mensageiro, ativando proteinoquinase.
· A secreção de TSH pela adenohipófise é controlada pelo hormônio liberador de tireotropina (TRH) hipotalâmico. Este é secretado por terminações nervosas da eminência mediana do hipotálamo, sendo transportado pelo sangue porta hipotalâmico-hipofisário.A ligação de TRH na membrana das células ativa o sistema de segundo mensageiro da fosfolipase – produção de grande quantidade de fosfolipase C, que leva à produção de DAG e influxo de íons cálcio, que levam à liberação do TSH.
· Frio estimula aumento da secreção de TRH, por meio da excitação de centros hipotalâmicos de controle da temperatura corporal. Agitação e ansiedade (estimulando sistema nervoso simpático) causam redução aguda de secreção de TSH (pois esse estado, em si só, já aumenta metabolismo e temperatura).
· Feedback: aumento de hormônio tireoidiano reduz a secreção de TSH pela hipófise anterior.
Doenças da tireoide
Hipertireoidismo
· Causas: bócio tóxico, tireotoxicose, doença de Graves.
o Aumento da tireoide em 2 a 3 vezes, com grande hiperplasia e pregueamento do revestimento celular folicular para o interior dos folículos, com aumento do número de células.
· Doença de Graves é a forma mais comum de hipertireoidismo: doença autoimune, em que anticorpos chamados imunoglobulinas estimulantes da tireoide se formam contra o receptor TSH na glândula tireoide, induzindo a uma ativação contínua dos sistemas de AMPc, resultando em hipertireoidismo. Seus efeitos duram 12 horas (enquanto o do próprio TSH é de 1 hora). O alto nível desses anticorpos levam à produção suprimida de TSH.
· Pacientes com hipertireoidismo ficam com TSH baixo.
· Adenoma tireoidiano: tumor localizado no tecido tireoidiano, produzindo grande quantidade de hormônio.
· Sintomas: estado de alta excitabilidade, intolerância ao calor, redução da sudorese, perda de peso ligeira ou extrema, diarreia, fraqueza muscular, nervosismo/transtornos psíquicos, fadiga extrema, insônia, tremor nas mãos.
· Exoftalmia (1/3 dos pacientes): pode até provocar estiramento do nervo óptico e danos à visão. Olhos podem ser lesados por pálpebras não se fecharem normalmente. Epitélio ocular fica ressecado, podendo levar à infecção e ulceração da córnea. Causas da exoftalmia é edema de tecidos retro-orbitais e alterações degenerativas em músculos extraoculares.
Hipotireoidismo
· Hipotireoidismo provavelmente iniciado por autoimunidade contra a tireoide (doença de Hashimoto) – tireoidite autoimune, levando à deterioração progressiva e fibrose da glândula.
· Causas: tireoidite, bócio coloide endêmico, bócio coloide idiopático, destruição da tireoide por radiação ou remoção cirúrgica da glândula.
· Bócio coloide endêmico causado por deficiência dietética de iodeto: iodo insuficiente no solo leva ao bócio endêmico – falta de iodo leva ao impedimento da produção de T3 e T4, de modo que não há hormônios para que feedback negativo iniba produção de TSH pela adeno-hipófise, que passa a secretar muito TSH. Há produção de grande quantidade de tireoglobulina nos folículos, com glândula tornando-se cada vez maior – tireoide pode aumentar de 10 a 20 vezes.
· Bócio coloide atóxico idiopático – ocorre em pessoas sem deficiência de iodo, com secreção de quantidade normal ou levemente reduzidas de hormônios. Causados por tireoidite leve – algumas porções continuam secretando hormônio, havendo produção excessiva de TSH (causada pela tireoidite) e inchaço de algumas partes da glândula.
· Geralmente associado também a deficiências enzimáticas (na captação do iodeto, na peroxidase, na deiodinase, etc.).
· Características fisiológicas: fadiga e sonolência extrema, extrema lentidão muscular, redução da FC, débito cardíaco e volume sanguíneo, aumento de peso, constipação, lentidão mental, insuficiência de funções tróficas do organismo (redução do crescimento do cabelo, descamação da pele), rouquidão, mixedema.
· Mixedema: aparência edematosa no corpo todo – devido à quantidade aumentada de ácido hialurônico e sulfato de condroitina formando gel nos espaços intersticiais.
· Aterosclerose no hipotireoidismo: devido ao aumento da concentração sanguínea de colesterol – pode levar a doença vascular periférica, surdez e doença arterial coronariana.
· Tratamento – ingestão oral de levotiroxina.
	Hormônios adrenocorticais
· Glândulas adrenais são compostas por uma medula (relação com sistema nervoso simpático, produzindo
epinefrina e norepinefrina), e córtex, que secreta corticosteroides (sintetizados a partir de colesterol).
· Corticosteroides
· Mineralocorticoides → afeta eletrólitos de líquidos extracelulares
· Principal: aldosterona.
o Glicocorticoides → ação no aumento da concentração sanguínea de glicose, atuando também sobre o metabolismo proteico e lipídico.
· Principal: cortisol.
· Hormônios androgênicos (semelhantes à testosterona).
Síntese e secreção de hormônios adrenocorticais
· Córtex adrenal: três camadas
· Zona glomerulosa → diretamente abaixo da cápsula, forma 15% do córtex adrenal, sendo as únicas que produzem aldosterona (contém a enzima aldosterona sintase). Secreção controlada pela concentração de potássio e angiotensina II no líquido extracelular.
· Zona fasciculada → forma 75% do córtex, secreta cortisol e corticosterona, e pequenas quantidades de androgênios e estrogênios adrenais. Secreção controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise (ACTH).
· Zona reticular → secreta androgênios adrenais: desidoepiandrosterona (DHEA) e androstenediona, assim como alguns estrogênios e corticoides. Regulado pelo ACTH e por hormônio estimulante de androgênio cortical (secretado pela hipófise).
· Hormônios adrenocorticais são esteroides derivados do colesterol → maioria do colesterol é obtido a partir do LDL no plasma (há pouca síntese de novo). LDL se liga a receptores nas membranas das células adrenocorticais, são endocitadas formando vesículas que se fundem com lisossomos e liberam o colesterol.
· ACTH aumenta o número de receptores para LDL, e também atividade das enzimas lisossômicas. Colesterol → transportado para mitocôndria → clivado pela colesterol desmolase → forma pregnenolona. Pregnenolona é precursor para androstenediona, cortisol e aldosterona. Praticamente todos os estágios ocorrem nas mitocôndrias e retículo endoplasmático, catalisados por enzimas específicas. Cada zona do córtex adrenal apresenta enzimas específicas para síntese de cada hormônio.
· Mineralocorticoides
· Aldosterona – 90% da atividade de mineralocorticoides
· Desoxicorticosterona
· Corticosterona
· 9α-fluorocortisol
· Cortisol – atividade mineralocorticoide fraca, porém secretado em grande quantidade
· Cortisona
· Glicocorticoides
· Cortisol – 95% da atividade glicocorticoide
· Corticosterona – 4%
· Cortisona – quase tão potente quanto cortisol, sintética
· Prednisona – 4x mais potente que cortisol, sintética
· Metilprednisona – 5x mais potente que cortisol, sintética
· Dexametasona – 30x mais potente que cortisol, sintética.
· Ação de mineralocorticoides e glicocorticoides pode se sobrepor (porém um sempre será mais potente com uma das duas funções), devido à estrutura semelhante. Corticoides sintéticos não apresentam essa reação cruzada, e são muito mais potentes.
Figura 8: Vias de síntese dos hormonio estradiol.
· Transporte dos hormônios adrenocorticais → por meio de proteínas plasmáticas, especialmente globulina ligadora de cortisol (transcortina) e albumina – reduz a velocidade de eliminação do cortisol no plasma (meia-vida longa). Aldosterona se combina em menor proporção, apresentando meia-vida menor.
· Ligação às proteínas plasmáticas – forma reservatórios, impedindo grandes flutuações (mesmo assim o cortisol flutua bastante durante o dia, principalmente apresentando picos na manhã).
· Metabolização de hormônios adrenocorticais → ocorre no fígado, formando principalmente ácido glicurônico e sulfatos, que são inativos. Podem ser excretados na bile e, posteriormente, fezes, ou então entrando na circulação sem se ligar a proteínas plasmáticas, sendo excretados pelos rins.
Funções dos mineralocorticoides Aldosterona
· Sem mineralocorticoides: intensa depleção renal de cloreto de sódio e hipercalemia → concentração aumentada de potássio no líquido extracelular, grande eliminação de sódio e cloreto (10 a 20 gramas por dia), redução do volume total do líquido extracelular e sangue.
· Reduçãodo débito cardíaco, choque e óbito (entre 3 dias e 2 semanas).
· Aldosterona (principal mineralocorticoide, menor concentração e maior potência) + cortisol (ação mineralocorticoide, maior concentração e menor potência)
· Efeitos fisiológicos
· Aumenta reabsorção tubular renal de sódio e secreção de potássio → gera conservação do sódio no líquido extracelular, enquanto potássio é excretado na urina.
· Estimula transporte de sódio e potássio nas glândulas sudoríparas e salivares e também no epitélio intestinal → estimula reabsorção desses sais no ducto excretor da glândula, o que contribui para a conservação do sal corporal, havendo também maior absorção desses eletrólitos no epitélio intestinal.
· Excesso de aldosterona
· Redução da excreção renal de sódio, mas sem aumentar muito sua concentração (porque também acaba absorvendo muita água no túbulo renal, além de que o aumento da osmolaridade estimula sede). Isso provoca grande aumento do volume do líquido extracelular.
· Retenção de sódio por aldosterona é transitória → mecanismo de escape de aldosterona → aumento do volume do líquido extracelular leva também a aumento da pressão arterial, o que leva ao aumento da excreção renal de sal e água (natriurese de pressão e diurese de pressão), de modo que há uma normalização do débito renal de sal e água, mesmo com a presença de muita aldosterona.
· Hipocalemia e fraqueza muscular → potássio do líquido extracelular é eliminado na urina, além de haver estimulação do transporte de potássio do líquido extracelular para as células, levando a uma intensa redução da concentração plasmática de potássio. Quando a concentração cai para metade do normal, ocorre fraqueza muscular grave, pois impede transmissão normal de potenciais de ação.
· Alcalose → provocada pela secreção de íons hidrogênio (em troca dos íons sódio) no túbulo, levando a uma redução da concentração de hidrogênio sanguínea – alcalose metabólica.
· Falta de aldosterona
· Perda de sal na urina, diminuindo também o volume de líquido extracelular → desidratação extracelular grave e baixo volume sanguíneo → choque circulatório
· Hipercalemia e toxicidade cardíaca → excesso de cálcio leva à diminuição da força de contração e desenvolvimento de arritmias, que pode levar à insuficiência cardíaca.
· Perda de sal pelas fezes, devido à má absorção no epitélio intestinal – acaba perdendo água junto, levando à diarreia.
· Mecanismo celular de ação da aldosterona
· Aldosterona é lipossolúvel, passando para o interior das células epiteliais tubulares. No citoplasma dessas células, combina-se com receptores mineralocorticoides. Complexo aldosterona-receptor se difunde para o núcleo, induzindo à transcrição de porções específicas do DNA, relacionadas com o processo de transporte de sódio e potássio. RNAm transcrito é traduzido em enzimas e proteínas de transporte de membrana – difusão do sódio do túbulo renal para o interior da célula tubular, e depois bombeamento para fora da célula.
· Regulação da secreção de aldosterona
· Relação com concentrações de eletrólitos no líquido extracelular, volume do líquido extracelular, volume sanguíneo, PA, etc.
· Secreção de aldosterona pelas células da zona glomerulosa quase inteiramente dependente da regulação do cortisol e androgênios, nas zonas fasciculada e reticular.
· Aumento de potássio no líquido extracelular → aumenta aldosterona
· Aumento de angiotensina II no líquido extracelular → aumenta aldosterona
· Sistema renina-angiotensina é ativado em resposta ao menor fluxo sanguíneo renal ou à perda de sódio. Isso é normalizado pela aldosterona, excretando maior quantidade de potássio e aumentando o volume sanguíneo e pressão arterial.
· Aumento de sódio no líquido extracelular → redução pequena de aldosterona
· ACTH → estimula secreção (papel permissivo)
Funções dos glicocorticoides
· Sem glicocorticoides: sistemas metabólicos de utilização de proteínas, carboidratos e lipídeos fica alterado. Animal não resiste ao estresse físico ou mental, doenças leves podem levar à morte.
· 95% da ação glicocorticoide – cortisol (hidrocortisona). Segundo mais importante: corticosterona.
· Efeitos sobre metabolismo de carboidratos
· Estímulo à gliconeogênese pelo fígado em até 10x → aumenta expressão de enzimas que convertem aminoácidos em glicose, além de provocar mobilização de aminoácidos a partir de tecidos extra- hepáticos, especialmente músculos. Isso leva ao aumento das reservas de glicogênio em células hepáticas.
· Redução do uso celular de glicose → redução em algum ponto da via, provocando redução da velocidade de utilização da glicose.
· Diabetes adrenal – elevação da concentração sanguínea de glicose → essa elevação estimula a secreção de insulina, a qual acaba não sendo tão efetiva para redução da glicose plasmática quanto seria em condições normais – pois o glicocorticoide deixa células mais insensíveis à ação da insulina, principalmente devido à maior concentração de ácidos graxos no plasma.
· Efeitos sobre o metabolismo de proteínas
· Redução de proteínas celulares → redução da síntese de proteínas (redução de transcrição de mRNA), aliado ao maior catabolismo de proteínas em todos os tecidos, exceto fígado. Resultam do menor transporte de aminoácidos para tecidos extra-hepáticos. Principais locais comprometidos são músculos esqueléticos (fraqueza) e sistema imune.
· Aumento de proteínas no plasma e fígado → proteínas plasmáticas são produzidas pelo fígado e liberadas na circulação. Isso ocorre pelo maior transporte de aminoácidos para células hepáticas e produção de enzimas necessárias para síntese proteica.
· Aumento de aminoácidos sanguíneos, redução do transporte de aminoácidos para células extra-hepáticas e aumento do transporte para células hepáticas → há menor transporte de aminoácidos para células extra- hepáticas, porém estas ainda fazem catabolismo proteico e liberam aminoácidos, o que aumenta a concentração plasmática. O transporte desses aminoácidos para células hepáticas contribui para aumento de síntese proteica, formação de proteínas plasmáticas e gliconeogênese no fígado.
· Efeitos sobre o metabolismo de lipídeos
· Mobilização de ácidos graxos → eleva concentração plasmática de ácidos graxos e sua utilização para gerar energia. Isso ocorre pelo menor transporte de glicose para células adiposas, fazendo com que elas liberem mais ácidos graxos. Isso faz com que se opte para uso de ácidos graxos em momentos de jejum ou estresse, e não da glicose, o que contribui para conservação de glicose e glicogênio.
· Obesidade causada por excesso de cortisol → pessoas com excesso de secreção de cortisol desenvolvem um tipo de obesidade caracterizado por deposição excessiva de gordura no tórax e cabeça, gerando uma face em lua cheia.
· Atuação na resistência ao estresse e à inflamação
· Estresse físico ou neurogênico leva ao aumento de secreção de ACTH pela adeno-hipófise, com aumento na secreção de cortisol. Entre os traumas que elevam a liberação de cortisol temos: trauma, infecção, calor ou frio intensos, injeções de norepinefrina ou simpaticomiméticos, cirurgias, injeção de substâncias necrosantes sob a pele, restrição de movimentos do animal, doenças debilitantes.
· Possível motivo para a grande secreção no estresse → rápida mobilização de aminoácidos e gorduras, a partir de reservas, tornando disponíveis para energia e biossíntese de glicose, além do uso de aminoácidos para síntese de outras substâncias intracelulares essenciais (purinas, pirimidinas, fosfato de creatina, etc.).
· Administração de cortisol bloqueia a inflamação ou até reverte seus efeitos → bloqueia estágios inibiais da inflamação, leva à rápida resolução da inflamação e aumento de velocidade de regeneração.
· Estágios da inflamação: liberação de substâncias pelas células de tecidos lesados, ativando estágio inflamatório (histamina, bradicinina, prostaglandinas); aumento do fluxo sanguíneo na área (eritema); extravasamento do plasma pelo aumento da permeabilidade capilar (edema não deprimível); infiltração da área por leucócitos; crescimento detecido fibroso na região.
· Como age o cortisol → efeitos anti-inflamatórios: estabiliza membrana dos lisossomos, impedindo liberação descontrolada de proteases; reduz permeabilidade dos capilares, impedindo a perda de plasma; reduz migração de leucócitos para a área inflamada, bem como fagocitose de células lesadas (também pela diminuição da permeabilidade); suprime sistema imune, reduzindo reprodução de linfócitos; atenua febre, pois reduz liberação de IL-1 pelos leucócitos.
· Efeitos de resolução da inflamação → bloqueio de fatores que promovem inflamação, aumento da regeneração tecidual (devido à mobilização de aminoácidos e de seu uso para reparar tecidos lesados e também glicose disponível para metabolismo).
· Administração de cortisol não corrige a condição patológica básica, mas previne efeitos lesivos da resposta inflamatória.
· Em alergias → cortisol não impede a reação alérgica básica (entre antígeno e anticorpo), mas previne efeitos danosos da resposta inflamatória, que são o que geralmente leva à gravidade. O cortisol previne efetivamente o choque ou morte na anafilaxia.
· Excesso de corticoides – leva à redução de eosinófilos e linfócitos no sangue, podendo até levar à atrofia de tecidos linfoides no organismo, o que diminui a imunidade geral. Isso, ocasionalmente, pode levar a infecções graves e até á morte por doenças não geralmente letais.
· Mecanismo de ação celular
· Interação com receptores intracelulares, havendo difusão facilmente através da membrana celular. Liga- se ao receptor e vai para o núcleo, onde interage com sequências regulatórias específicas do DNA (elementos de resposta a glicocorticoides).
· Aumentam ou reduzem transcrição de muitos genes, alterando a síntese de RNAm para proteínas que medeiam seus efeitos fisiológicos.
· Efeito do cortisol não é imediato – necessidade de 45 a 60 minutos para a síntese proteica.
· Regulação da secreção de cortisol pelo hormônio adrenocorticotrópico da hipófise (ACTH)
· Enquanto a secreção de aldosterona é regulada pela concentração de eletrólitos e ação do potássio e angiotensina II, a secreção de cortisol é quase inteiramente controlada pelo hormônio adrenocorticotrópico (ACTH ou corticotropina), o qual também estimula secreção de androgênios adrenais.
· Secreção do ACTH controlada pelo fator liberador de corticotropina do hipotálamo (CRF) → transportado pelo sistema porta-hipofisário, da eminência mediana do hipotálamo até a hipófise anterior. Os corpos celulares que secretam CRF localizam-se no núcleo paraventricular, que recebe conexões do sistema límbico e tronco encefálico.
· ACTH age nas células adrenocorticais por meio do aumento do AMPc → ativação da adenilil-ciclase na membrana → formação de AMPc → ativação de enzimas intracelulares que levam à formação de hormônio (como a enzima proteinocinase A, que converte colesterol em pregnenolona).
· Conversão de colesterol em pregnenolona é etapa limitante da produção de hormônios adrenocorticais (todos eles), de modo que a presença de ACTH acaba sendo importante para a produção de qualquer um dos hormônios adrenocorticais.
· Estresse fisiológico aumenta secreção do córtex adrenal e de ACTH → estímulos dolorosos são transmitidos centralmente para o tronco encefálico, indo então para a eminência mediana do hipotálamo, onde há secreção de CRF pelo sistema porta hipofisário. Estresse mental aumenta atividade no sistema límbico e causa o mesmo efeito.
· Feedback negativo – cortisol atua diretamente sobre hipotálamo, reduzindo produção de CRF, ou então na adeno-hipófise, reduzindo secreção de ACTH.
Androgênios adrenais
· Secreção de androgênios (desidroepiandrosterona) continuamente pelo córtex adrenal (especialmente na vida fetal), e também quantidades minúsculas de estrogênio e progesterona. Atuam no desenvolvimento precoce de órgãos sexuais masculinos na infância, com efeitos muito leves em mulheres (crescimento de pelos púbicos e axilares). Maioria dos androgênios adrenais são convertidos em testosterona em outros tecidos.
Disfunções
Hipoadrenalismo, insuficiência adrenal ou Doença de Addison
· Causa: atrofia primária ou lesão do córtex adrenal (geralmente por autoimunidade), destruição tuberculosa da glândula ou invasão do córtex por câncer. Pode ser causa secundária, por comprometimento da hipófise, levando à produção insuficiente de ACTH.
· Consequências: deficiência de mineralocorticoides (grande excreção de sódio, cloreto e água; redução do volume extracelular; hiponatremia, hipercalemia, acidose leve; queda do volume plasmático, débito cardíaco e pressão sanguínea); Deficiência de glicocorticoides (não consegue normalizar glicose sanguínea entre refeições; redução de mobilização de proteínas e lipídeos; fraqueza muscular); extrema sensibilidade a efeitos de estresse e infecções. Pigmentação de pele e mucosas com melanina, formando manchas.
Hiperadrenalismo, síndrome de Cushing
· Anormalidades relacionadas à alta secreção de cortisol e também androgênios.
· Causas: adenoma de hipófise anterior (aumento de ACTH), função anormal do hipotálamo (aumento de CRF), secreção ectópica de ACTH por tumor, adenomas do córtex adrenal. Pode ocorrer também devido à administração de glicocorticoides por longos períodos.
· Causa mobilização de gordura da parte inferior do corpo, e sua deposição concomitante em região torácica e epigástrica. Aparência edematosa da face. A secreção excessiva de androgênios pode levar a acne e hirsutismo (crescimento excessivo de pelos faciais).
· Aumento da concentração sanguínea de glicose, resultando do aumento da gliconeogênese e menor utilização por tecidos; Grande redução de proteínas teciduais, exceto no fígado e proteínas plasmáticas; Perda de proteínas musculares, causando fraqueza intensa. Bloqueio da síntese de proteínas no sistema imune, causando forte imunossupressão. Aparecimento de estrias arroxeadas, devido à menor deposição de proteínas colágeno no tecido subcutâneo.
	Glândula endócrina
	Hormônios e algumas de suas funções
	Glândula pineal
	· Melatonina: atua na regulação dos ritmos biológicos.
	Hipotálamo
	· Hormônios de inibição e liberação: O hipotálamo produz vários hormônios que estimulam a hipófise a secretar outros hormônios.
· Ocitocina: estimula a contração do útero e a ejeção do leite pelas glândulas mamárias.
· Vasopressina ou hormônio antidiurético (ADH): atua na reabsorção de água pelos rins.
Hormônios produzidos pelo hipotálamo e liberados pela neuro-hipófise.
	Hipófise
	· Hormônio folículo-estimulante (FSH): age nas gônadas femininas e masculinas, promovendo o crescimento de folículos ovarianos e maturação de espermatozoides.
· Hormônio luteinizante (LH): age nas gônadas femininas e masculinas, atuando no estímulo da ovulação e síntese de testosterona.
· Hormônio estimulador da tireoide (TSH): estimula a glândula tireoide a secretar seus hormônios.
· Hormônio adrenocorticotrófico (ACTH): estimula o córtex da suprarrenal.
· Prolactina: estimula a secreção de leite.
· Hormônio do crescimento (GH): estimula o crescimento.
	Tireoide
	· Tiroxina (T4) e tri-iodotironina (T3): atuam em processos metabólicos.
· Calcitonina: reduz os níveis de cálcio no sangue.
	Paratireoides
	· Paratormônio: aumenta os níveis de cálcio no sangue.
	Suprarrenais
	· Epinefrina e norepinefrina: produzidos na medula da suprarrenal, possuem os mesmos efeitos que a estimulação simpática, promovendo, por exemplo, vasoconstrição e aumentando nível de glicose no sangue.
· Glicocorticoides: produzido no córtex da suprarrenal, possui papel no metabolismo da glicose.
· Mineralocorticoides: produzido no córtex da suprarrenal, atua na reabsorção de sódio e excreção de potássio nos rins.
	Pâncreas
	· Insulina: atua reduzindo os níveis de glicose no sangue, promovendo a entrada de glicose nas células.
· Glucagon: atua aumentando os níveis de glicose no sangue.
	Ovários
	· Estrogênio: participa do ciclo menstrual e desenvolvimento das características sexuais femininas.
· Progesterona: promove o crescimento do endométrio durante o ciclo menstrual.
	Testículos· Testosterona: promove o desenvolvimento do sistema reprodutor masculino e das características sexuais secundárias.
Tabela 1: Resumo de Fisiologia Endócrina
Fonte: SANTOS, V. S.

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