Imunidade Humoral

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Imunidade Humoral- Anticorpos (AC) 
 
As células B madura entram em contato com o 
antígeno pelos seus BCRs e, também, pelos linfócitos T, 
que as deixam ativadas, secretando anticorpos. 
 
Tenho linfócitos B no interior dos linfonodos. Ainda 
assim, podem chegar linfonodos pelo sistema linfático 
aferente. Então, uma infecção sistêmica, também 
teremos antígenos circulando nos linfonodos. Lá, serão 
capturados por macrófagos e podem penetrar, pelos 
circuitos, até o folículo. No folículo, tenho CD 
foliculares, que farão a captura do antígeno, além de 
macrófago, fora as DC na medula. Todos podem fazer 
essa captura. Então, todas podem fazer a função de 
apresentação de antígeno. 
OBS: lembrar, sempre que olhar as imagens, lembrar 
dos detalhes que não estão escritos. 
A ativação de células B, por meio de seus BCR (IgM e 
IgD), há captura, internalização e processamento de 
antígeno, que serão apresentados via MHC classe II. 
Essas células B entram em contato com as T que já 
foram ativadas pelas CDs, promovendo interação que 
leva à produção de citocinas pela T que induzem a 
secreção de anticorpos pela B. 
Paralelamente, tenho CD foliculares, que também 
podem fazer apresentação dupla para células T e B. 
Os plasmócitos de vida curta migram para o centro 
germinativo para sofrer amplificação clonal e se tornar 
secretoras de anticorpos. Um grupo será células de 
memória e outro, células efetoras. 
 
Na migração das células B para a borda do folículo é 
que ocorre o contato com a célula T. 
 
A ligação do TCR com o MHC de classe II e o peptídeo 
promovem a ativação da célula T, que aumenta a 
expressão de CD40L em sua superfície. A célula B, por 
sua vez, expressa CD40. 
A ativação da célula B, que ocorre pela ligação de TCR 
+ peptídeo+ MHC classe II e CD40 + CD40L levam ao 
início da reação do centro germinativo, para se 
tornarem produtoras de AC. 
- Explicações da próxima imagem: 
Proliferação de célula B= expansão clonal. 
Depois de tida essa expansão clonal, há expressão de 
AC de membranas diferentes para diferentes epítopos; 
células saem da zona escura para a clara, interagindo 
com CD foliculares e células TFh, levando a célula T a 
sofrer mutação somática, maturação de afinididade e 
troca de isotipo. Os AC também passam a ser 
secretados (plasmócito). A troca de isotipo é a 
diminuição de IgM, por exemplo, para IgA, IgG, 
dependendo do microrganismo que se quer combater. 
Assim, as células B se dividem em células B de memória 
e plasmócito. 
 
A importância da vacina não se restringe aos 
anticorpos já prontos liberados pelos plasmócitos, mas, 
sim, que, se formei plasmócitos, também tenho células 
B de memória. Dessa forma, em casos de reinfecção, a 
resposta imune é bem mais rápida. 
A célula Tfh (T folicular) é importante para sinalizar ao 
linfócito B qual tipo de AC ela terá que secretar. Como 
acontece essa interação: 
 
A CXCR5 produzida quando a célula já está ativada e a 
ICOS são muito importantes. A ligação do ICOS com o 
ICOS-L faz com que essa célula B se torne ativa e que, 
posteriormente, no centro germinativo, o contato 
desse linfócito B com CD folicular e T auxiliar folicular, 
secretando IL-21, a faça ser uma célula produtora de 
AC. 
 
COMO ACONTECE A SECREÇÃO DE AC 
Inicialmente, o contato com o antígeno ativa células B, 
tornando-as plasmócitos de vida curta, que secretam 
IgM e, depois, IgG. Com o passar do tempo, na medula 
óssea, há secreção de AC de vida longa. Em casos de 
reinfecção, há contato com células de memória, que, 
rapidamente, elevam os níveis de produção de IgG, 
produção de mais plasmócitos de vida longa e mais 
células B de memória. Isso gera mais repertório de 
células B de memória e de AC em si. 
 
Nos casos de “reforço de dose” é como se cada dose 
fosse uma reexposição, para aumentar a 
antigenicidade. 
 
A mudança no tipo de anticorpos (de presos na 
membrana para livres) acontece a nível de DNA. 
Na cadeia pesada, tenho a porção VDJ e os domínios 
funcionais da cadeia “mi”, que secretam AC tipo IgM 
(lembrando: gama- IgG; delta- IgD; épsilon- IgE; alfa- 
IgA). A região TM é a porção que codifica a parte 
transmembrânica e a CY codifica a pós-membrânica; 
Em repouso, produz AC de membrana, produzindo um 
RNAm que lê a região VDJ, cada um dos domínios de 
membrana e vai até a região de poliadeniliação. Esse 
RNAm é traduzido e produz um AC que fique preso à 
membrana do linfócito B. 
Quando quer produzir o mesmo IgM de forma 
secretada, também tem um RNAm lendo a região VDJ, 
cada um dos quatro domínios funcionais da cadeia 
“mi”, sendo que a ativação do local de poliadenilação 
acontece antes de chegar na região transmembrânica 
(TM). Há a tradução do RNAm, sem porção TM e CY, o 
que impede sua fixação na membrana. 
 
Os AC que ficam na membrana também são 
importantes para fazer a sinalização celular de dentro 
do linfócito B. 
O contato do antígeno microbiano, por exemplo, com 
o BCR, por meio de receptores e correceptores, tipo o 
CR2/ CD21, CD19 e o TAPA-1, que potencializam a 
sinalização do BCR, para que haja proliferação e 
diferenciação celulares. 
Também posso utilizar os receptores tipo Toll (TLR), 
que reconhecem os PAMPs, como açucares e LPS, que 
juntamente com o BCR, haja proliferação e 
diferenciação celular. 
 
Na primeira infecção, tenho células B-1 e células B da 
zona marginal, tenho produção de AC contra 
polissacarídeos, lipídios etc, que não necessariamente 
precisam ser contra peptídeo. 
É importante ressaltar, então, que, para que os 
plasmócitos secretem AC de vida longa, é necessário 
que haja coestimulação das células B pelas T. 
 
SOBRE A TROCA DE ISOTIPO 
 
Primeiramente, a célula B entra em contato com o 
antígeno, por meio dos receptores de membrana, tipo 
IgM, e se torna um plasmócito de vida curta, produtor 
de IgM, tanto de membrana, quanto de forma 
secretória. O IgM tem alta capacidade de ativação do 
complemento e é pentamérica, o que possibilita a 
ligação de vários antígenos ao mesmo tempo. 
Ademais, a célula B que entrou em contato com o 
antígeno também pode ser estimulada pela T helper. 
Por meio da ligação da ligação do MHC tipo II + 
peptídeo+ TCR; sendo estimulado, também, pelos 
receptores B7-1 e B7-2, que se ligam ao CD28 do T 
helper; também, pela ligação do CD40 presente no 
linfócito T, com o ligante do CD40 existente na célula B. 
Isso vai fazer com que os linfócitos T secretem 
citocinas, que interagem com receptores presentes na 
superfície da célula B, levando à produção de 
diferentes AC. 
Se o padrão for Th1, haverá secreção de IFN-gama, o 
estímulo é para um plasmócito de vida longa, secretor 
de subclasses de IgG, principalmente, IgG1 e IgG3, 
porque eles têm alta afinidade com os antígenos, além 
das funções descritas na imagem. 
Se o padrão for Th2, haverá secreção de IL-4, que reage 
com os receptores de IL-4 na célula B, fazendo com que 
ela se transforme em um plasmócito de vida longa, que 
secreta IgE (controle de parasitas, principalmente, 
helmintos) e IgG4. 
Se o padrão for Th2, haverá secreção de IL-4, que reage 
com os receptores de IL-4 na célula B, fazendo com que 
ela se transforme em um plasmócito de vida longa, que 
secreta IgE (controle de parasitas, principalmente, 
helmintos) e IgG4. 
Se o padrão for Th17, haverá secreção de citocinas, 
como TGF-beta, APRIL e BAFF, que fazem com que a 
célula B se transforme em um plasmócito secretor de 
IgA, muito importante para mucosas. Combate às 
bactérias extracelulares. 
Prestar atenção com a classe do MHC que vai ser usado 
na apresentação! 
PCR= reação de cadeia da polimerase; 
Lembrar sempre que as vacinas atuam tanto nas 
respostas rápidas, quanto na ativação de novas células 
B. 
Alex disse que essa imagem, com essas explicações, 
são um bom resumo da ideia! 
 
Como acontece a mudança do isotipo: 
No gene, tem a região VDJ (variável) e as cadeias 
pesadas dos AC para cadeia mi, delta, gama (1,2,3 ou 
4), épsilon e alfa. Lembrar que cadadomínio funcional 
corresponde à repetição do gene daquela cadeia. 
Para a mudança de IgM para IgE ou IgG: é feito um 
looping da tradução do RNAm e a região que fica “no 
círculo” é excluída. No primeiro desenho à esquerda, é 
formado um IgG3, porque ficaram a região VDJ e a 
cadeia pesada gama-3. A ideia é que as regiões que não 
quero formem um anel, tem a clivagem, fusão das 
extremidades e, então, transcrição de um RNAm e 
translação em uma cadeia pesada do tipo que preciso. 
Nesse exemplo, a cadeia gama-3, formando um IgG3. 
Maturação da afinidade 
 
Com o tempo, há maior afinidade entre AC e antígeno. 
A célula B entra em contato com o antígeno e são 
estimuladas pelas células T nos centros germinativos. 
Depois, as células B ativadas entram em contato com 
CD foliculares e células Tfh, para fazer estímulos a essas 
células. 
Já na imagem, é possível perceber que as células B 
serão estimuladas por células com Igs com afinidades 
variadas ao mesmo antígeno, decorrentes de mutações 
nas porções somáticas da região variável, para se 
tornarem mais afins. 
As células B com Igs com diferentes afinidades vão se 
ligar às CD foliculares e apresentar o antígeno para Tfh. 
Se eu tiver alguma célula B que não consegue se ligar 
bem às CD foliculares ou que não são capazes de 
apresentar o antígeno para as Tfh, elas sofrem 
apoptose. As que sobrevivem possuem AC de alta 
afinidade em suas superfícies. Quando estimuladas por 
células Tfh, são capazes de secretar AC de alta 
afinidade também. Com o passar do tempo, mais 
mutações somáticas acontecem (nas VDR, que são as 
regiões hipervariantes), o que aumenta o repertório de 
afinidades diferentes. 
 
 
 
Afinidade é o quanto esse AC se liga especificamente a 
um epítopo (parte de um antígeno). É diferente de 
avidez, que é com quanta força um AC se liga às regiões 
de ligação com o antígeno. 
Para que exista afinidade, preciso ter, na região VDR, 
aminoácidos que sejam complementares ao antígeno, 
para que, por exemplo, aconteçam reações iônicas, 
pontes de hidrogênio e ligações de van der waals. 
Segue, basicamente, um mecanismo de tentativa e 
erro. 
 
O contato do antígeno com a célula T é controlado por 
citocinas também. Quando há contato do antígeno 
com os receptores das células B, a primeira coisa que 
acontece é a expressão de proteínas e marcadores 
celulares que promovem a sobrevivência e o início do 
ciclo celular- impedem a apoptose e induzem a mitose. 
O contato dos antígenos com os BCRs atua assim. 
Além disso, também faz com que as células B também 
expressam correceptores de membrana, B7, além do 
MHC + peptídeo, que induzem ativação de células T. 
Concomitantemente, são expressos receptores de 
citocinas nas células B, para que recebam o estímulo 
das células T. Ademais, há a expressão do receptor 
CCR7, que faz com que o linfócito B migre do folículo 
para a zona de células T, onde acontece o contato com 
as T e seja estimulada por elas. 
 
1. NEUTRALIZAÇÃO 
 
a. AC se ligam com o microrganismo e já “neutralizam 
ele”, o que diminui muito/ impede os prejuízos 
causados pelos patógenos. 
b. Quando um vírus invade a célula e causa lise, ele 
precisa sair dela e infectar uma nova célula, para 
continuar sua multiplicação. Nesse processo de 
migração, ele está susceptível à ação dos AC 
neutralizantes. Esse imunocomplexo pode ser 
fagocitado por macrófago e pode haver ativação da 
via clássica do complemento. 
c. Útil para casos em que não é o microrganismo que 
é a pior parte, mas, sim, suas toxinas. Esses AC 
neutralizantes se ligam nas toxinas, impedindo a 
ligação delas com as células, impedindo a morte/ 
efeito patológico celular. É tipo o que acontece 
com o soro antiofídico. 
Testes para determinação de AC neutralizantes 
Diluo o vírus a diferentes estoques e adiciono amostras 
de soro que suspeito que tenham AC neutralizantes. Se 
tiver, acontece uma ligação entre vírus e AC, 
precipitando. Depois disso, pego isso e coloco em 
contato com as células. Se não tivesse AC, o vírus 
infectaria a célula inicial, as adjacentes etc, causando 
destruição, o que deixaria tipo um “buraquinho”. 
Quanto mais AC tiver, menos “buraquinho” tem. 
 
Não é um teste de rotina, tem fins de pesquisa. Ex: 
testar eficiência de uma vacina em desenvolvimento. 
2. OPSONIZAÇÃO 
 
 
Macrófago reconhece a porção FC do AC que já está 
ligado pela porção Fab ao antígeno. Assim, há 
sinalização para o macrófago emitir pseudópodos, 
fagocita o microrganismo e digere no fagolisossomo. 
3. CITOTOXICIDADE MEDIADA POR CÉLULAS 
 
Podem ser úteis no tratamento do câncer, porque 
atingem só as células já com danos. 
4. ATIVAÇÃO DO COMPLEMENTO 
 
C1 é formada por C1q, C1r e C1s. 
 
 
Algumas das mais famosas