Fármacos Imunossupressores e Transplantes

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4º SEMESTRE 2021 – UNIFTC FARMACOLOGIA 
JULIANA OLIVEIRA 
FÁRMACOS 
IMUNOSSUPRESSORES 
CONCEITO 
Fármacos imunossupressores são drogas que, por diversos 
mecanismos, atenuam a resposta imune dos pacientes que 
receberam transplante de órgãos e dos pacientes com 
doenças autoimunes, modificando o curso das doenças. 
CASO CLÍNICO 
o O paciente nesse caso se automedica com AINEs: 
Ibuprofeno e paracetamol. 
o Apresenta uma patologia de base imunológica, ou seja, 
os ossos sofrem com a exacerbação do sistema 
imunológico. 
o A doença não estava sendo tratada de maneira correta, 
por isso, foi necessário substituir os antigos remédios 
por prednisona e metotrexato. 
 
➔ AINEs x Imunossupressor: Qual a diferença? 
O anti-inflamatório diminui a síntese de produtos 
importantes para o desenvolvimento da resposta 
inflamatória, além disso, trata apenas o sintoma. Já os 
imunossupressores, modulam a resposta celular das células 
imunológicas e tratam a causa do problema. 
 
A prednisona é um AINE e um imunossupressor, desse 
modo, os glicocorticoides, tem capacidade tanto de reduzir 
a produção de um produto pró-inflamatório como de 
reduzir a expressão de substâncias importantes para o 
desenvolvimento ou ativação de células imunes. 
RELEMBRANDO A IMUNOLOGIA: 
➔ Resposta imune inata: 
É uma resposta imune não específica, p.ex. as próprias 
barreiras epiteliais, fagócitos, sistema complemento, célula 
NK, células dendríticas, ou seja, já está pronta para em 
pouco tempo, independente do patógeno, consiga exercer 
uma resposta, controlando o invasor. 
 
➔ Resposta imune adaptativa: 
Depende de um primeiro contato com o agente invasor, 
sendo uma resposta desenvolvida por células linfocitárias, 
no entanto, esses linfócitos precisam ter um contato prévio 
com o antígeno para só então se ativar, expandir e exercer 
o seu efeito final, que pode ser a partir de um linfócito B 
produzindo anticorpos ou a partir de um linfócito T, que é 
quem promove de fato uma atividade celular, por meio da 
ativação de macrófagos ou estimulando a morte da célula 
infectada. 
 
De acordo com essa imagem tem-se etapas de 
desenvolvimento da resposta imune adaptativa: 
o O linfócito T CD4 é o linfócito que expressa em sua 
membrana plasmática um receptor CD4, bem como o 
linfócito T CD8 expressa um receptor CD8. Isso é 
importante porquê as funções podem variar. 
o TCD4 possui a função de ativar outras células 
enquanto que o TCD8 além da função de ativar outras 
células exerce uma função celular ou destruição de um 
alvo. 
o A IL-2 é a principal citocina envolvida na ativação 
linfocitária e na expansão clonal. A maioria dos 
imunossupressores atuam inibindo essa citocina, pois é 
comum ao linf T CD4 e CD8. 
o Tem-se moléculas biológicas que bloqueiam a ação da 
IL-2, ou seja, se liga a essa citocina e impede que ela 
exerça sua função, sendo o suficiente para ter um 
efeito imunossupressor. 
TRANSPLANTES 
É comum o uso de imunossupressores no tratamento ou 
terapia de pacientes transplantados, pois, o sistema imune 
 
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reconhece tecidos estranhos e tende a agredi-los, levando 
esse paciente a rejeitar o transplante. 
➔ Tipo de transplantes: 
o Autografting ou auto-transplante: Ocorre quando o 
indivíduo recebe um enxerto de um tecido próprio de 
si. P.ex. pele, folículo piloso, músculo. 
o Allografting ou alotransplante: Ocorre quando 
indivíduos da mesma espécie, mas não idênticos, 
trocam órgãos entre si. 
o Xenograting ou xenotransplante: Ocorre quando há a 
troca de tecidos entre diferentes espécies. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
No gráfico do eixo Y tem-se a taxa de sobrevivência de 
enxertos. No eixo X tem-se o tempo decorrido após o 
enxerto. 
ANALISANDO O GRÁFICO: 
o Os animais que foram transplantados e não receberam 
nenhum tipo de medicamento, rejeitaram 100% dos 
tecidos, ou seja, a taxa de sobrevivência chegou a 0% 
em 15 dias após o transplante sem tratamento nenhum. 
o Animais tratados com anti-CD8, ou seja, bloquearam 
exclusivamente a resposta linfócitária TCD8, aconteceu 
a mesma coisa, ou seja, 15 dias depois 0% dos tecidos 
sobreviveu. 
o Animais tratados com anti-CD4, levou 30 dias para que 
todos os tecidos necrosados perdessem a vida. 
o Animais tratados com anti-CD4 e anti-CD8 esses 
enxertos levaram 60 dias para perder a viabilidade 
completamente. 
Em suma, é uma resposta conjunta entre linfócitos TCD4 e 
TCD8, desse modo, quanto mais semelhante o efeito do 
imunossupressor for à linhagem de linfócitos T CD4 e 
CD8, melhor vai ser a atividade imunossupressora dele. 
Resposta imune efetora: 
Na imagem abaixo tem-se possíveis vias de ataque 
imunológico ao tecido transplantado. A princípio tem-se 
uma célula apresentadora de antígeno que, provavelmente, 
pegou um fragmento proteico do tecido transplantado e o 
apresentou para o linfócito T virgem, o qual se diferenciou 
em diferentes tipos e linhagens celulares, essas linhagens 
vão desempenhar respostas agressivas a esse alvo de 
diferentes formas, ocasionando lise enzimática, citotoxidade 
direta ao tecido celular, aumentando a expressão de MHC, 
moléculas do complemento provocando a lise da membrana 
plasmática, células NK, macrófagos atuando através da 
citoxidade mediada por células. 
 
APLICAÇÃO TERAPÊUTICA 
Os imunossupressores se aplicam em: 
➔ Transplante de órgãos e tecidos: 
Renal, cardíaco, hepático e pancreático. 
 
➔ Doenças autoimunes: 
Artrite reumatoide; Psoríase grave; Uveíte; Miastenia 
gravis; Síndrome nefrótica; Glomerulonefrite; Lúpus; 
CLASSES 
➔ Antimetabólito – azatioprina: 
Um antimetabólico é um fármaco que atrapalha o 
metabolismo de uma célula, logo, reduz o fornecimento de 
um metabólito essencial para a divisão de um linfócito, 
reduzindo a população linfocitária e ocasionando a 
imunossupressão. 
o Foi a primeira droga imunossupressora utilizada para 
transplante. 
o É um pró-fármaco, análogo da purina, que reage de 
forma não-enzimática com compostos sulfídricos, 
como a glutationa, formando a 6-mercaptopurina 
A interferência na produção ou ativação de linfócitos T 
CD4 e CD8 tem algum papel na resposta imunológica 
contra doenças autoimunes e contra tecidos? 
 
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(molécula ativa), a qual irá se ligar ao alvo 
farmacológico. 
o Principais usos: Transplantes, RA, LES. 
EFEITO DA AZATIOPRINA NO ENXERTO DE PELE: 
Na fig 1 tem-se um transplante que não foi tratado com 
azatioprina, logo, tem-se um aspecto necrótico que é 
indicativo de rejeição, na fig 2 tem-se um coelho que 
possui um enxerto, em sua orelha esquerda, da pele de 
outro coelho, esse enxerto foi tratado com a azatioprina, 
não demonstrando sinais de rejeição, ou seja, cumpre seu 
papel como imunossupressor 
 
Esse experimento também foi analisado em um gráfico 
onde se observa a rejeição cumulativa de enxertos em 
animais que não receberam azatioprina, em aprox 8 dias 
100% do enxerto estava rejeitado. Animaisque receberam 
6 mg perdurou por 10 dias, 10 mg perdurou por 24 dias e 
12mg perdurou por mais de um mês, confirmando o efeito 
imunossupressor da azatioprina. 
 
MECANISMO DE AÇÃO: 
Interfere na produção de purinas (adenina e guanina), as 
quais são essenciais para a formação de um novo material 
genético. 
A enzima ativa da azatioprina é a mercaptopurina, no 
entanto, a enzima alvo é a HPRT (hipoxantina guanina 
fosforilbosil transferase), essa enzima, fisiologicamente, atua 
produzindo metabólitos que vão dar origem a AMP, ADP e 
ATP, para posteriormente ser incorporada ao DNA, além 
disso, essa mesma enzima é responsável por gerar o 
metabólito XMP que vai dar origem a GMP, GDP e GTP, 
para posteriormente ser incorporada ao DNA. 
Com isso, tem-se duas importantes informações: 
1. Quando a azatioprina ou seu metabólito ativo inibe a 
HPRT ela reduz a formação de ATP e GTP, e 
consequentemente, reduz a oferta desses dois 
nucleotídeos, reduzindo a capacidade de produção de 
novas células, como p.ex. linfócitos, sendo esse um dos 
mecanismos antimetabólicos (imunossupressores) da 
azatioprina. 
2. A semelhança estrutural entre a mercaptopurina e 
as purinas é importante pois quimicamente a 
mercaptopurina acaba sendo afim da enzima HPRT, no 
entanto, é tão similar que a HPRT a confunde com um 
substrato que ela tem afinidade para metabolizar, 
assim, incorpora a mercaptopurina na via da IMP, 
desviando seu foco para produzir ATP ou GTP em uma 
rota alternativa que vai gerar a MTP, sendo, 
equivocadamente, inserida no DNA. 
 
Em suma: 
o A mercaptopurina é um metabólito da azatioprina, 
é ela quem possui a atividade farmacológica. 
o Azatioprina é o pró-fármaco. 
o A função fisiológica da HPRT é a produção de 
purinas, ATP e GTP, as quais são nucleotídeos que 
serão incorporados ao DNA. 
o Mercaptopurina interage com a HPRT devido a sua 
semelhança com as purinas. 
o Não tem MTP no DNA, mas sim ATP, GTP, CTP 
e TPMT. 
Existe alguma possibilidade do linfócito ao final da fase S ser 
“aprovado” para a divisão com a MTP inserida em seu material 
genético? 
REPOSTA: É uma possibilidade muito baixa, visto que se tem 
mecanismos de detecção de erro genético, desse modo, esse 
linfócito sofre apoptose. 
 
 
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FARMACOCINÉTICA: 
o Fármaco bem absorvido por via oral e atinge uma 
concentração plasmática máxima entre 1 a 2h. 
o Faz metabolização hepática pela xantina oxidase 
(XO), resultando no ácido tioúrico. 
Obs: A xantina oxidase é uma enzima importante no 
metabolismo de proteínas purínicas, sendo a GOTA 
um acúmulo desses metabólicos purínicos nas 
articulações. 
o A azatioprina possui interação medicamentosa com 
alopurinol, inibidor da XO, aumentando a toxicidade 
hepática. 
Obs: O alupurinol, por ser um inibidor da xantina 
oxidase, é usado no tratamento da gota. 
o Sua excreção é majoritariamente por via renal. 
EFEITOS ADVERSOS; 
o Supressão da medula óssea isso devido a supressão 
metabólica nos glóbulos vermelhos das células brancas; 
o Hepatotoxicidade; 
 
➔ Inibidores da calcineurina: 
Tem-se dois representantes, sendo esses a ciclosporina e 
tacrolimus. 
o A princípio, o uso combinado de azatioprina 
(antimetabólico) + predinisona (corticoide) foi a base 
de esquema imunossupressor entre 1960 e 1983. 
o A depender do transplante tem-se uma 
imunossupressão inadequada e sem monitorização 
sanguínea é responsável por um grande nº de rejeições 
agudas. 
o A ciclosporina é um polipeptídio cíclico produzido por 
um fungo. 
o O tacrolimus é 100x mais potente que a ciclosporina, 
porém também apresenta maior toxicidade (neuro e 
nefrotoxicidade). 
MECANISMO DE AÇÃO: 
o Ligam-se a imunofilinas específicas presentes nos 
linfócitos T. 
o CsA: Ciclofilina é o ligante intracelular. 
o Tacrolimus: Proteína FK; 
 Também possui ação de inibição da 
calcineurina, no entanto, se liga à Skbp que é um tipo 
de proteína intracelular. 
 
EM SUMA: 
A ciclosporina se liga a ciclofilina e o complexo 
formado (ciclosporina + ciclofilina), inibe a 
desfosforilação estimulada por Ca2+ do componente 
citosólico do NFAT. 
 
ENTENDENDO A CALCINEURINA: 
A partir de um sinal estimulador, como p.ex. IL-2, a qual se 
retroalimenta, o linfócito T estimula a abertura de canais de 
cálcio. O Ca²+ no linfócito T, que não é uma célula 
secretora que vai mobilizar vesículas e nem é uma célula 
contráctil que vai contrair, tem um papel fundamental na 
ativação celular, pois, ele se complexa com a calcineurina 
que é uma proteína presente no citoplasma do linfócito T e 
com a calmodulina, formando o complexo calcineurina – 
calmodulina – cálcio, o qual é responsável por ativar um 
fator de transcrição, que é uma molécula que tem 
capacidade de acertar o núcleo de uma célula e alterar sua 
expressão gênica ou para mais ou para menos. No caso do 
linfócito T, a calcineurina ativa o NF-ATc, que é o nome do 
fator de transcrição em questão, esse fator ativado acessa o 
núcleo da célula e estimula a leitura da região do DNA 
responsável pela produção de IL-2. 
 
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FARMACOCINÉTICA 
o A absorção da CsA e do tacrolimus é variável e 
incompleta com biodisponibilidade que varia entre 4 a 
89%. 
o Cmax de CsA e tacrolimus é alcançada em 1 a 4h e 
circula ligada a proteínas plasmáticas, linfócitos e 
hemácias. 
o CsA e tacrolimus sofrem metabolização hepática. 
o Sua excreção é majoritariamente hepática ou biliar via 
fezes, sendo 6% excretado por via renal. 
MONITORAMENTO FARMACOCINÉTICO DA 
IMUNOSSUPRESSÃO: 
 
Cada uma dessas linhas representa a biodisponibilidade de 
um paciente que usou ciclosporina, logo, vai ter paciente 
que vai ter um perfil aumentado de biodisponibilidade e 
outros diminuído. 
A concentração plasmática da ciclosporina deve ser mantida 
entre 150 e 400, se estiver abaixo da janela terapêutica, 
maior a chance de rejeição, se estiver acima maior a chance 
de efeitos adversos ou nefrotoxicidade. 
COMO SABER A CONCENTRAÇÃO PLASMÁTICA 
DE CICLOSPORINA: 
A técnica mais correta é a quantificação de ciclosporina no 
sangue, no entanto, devido a condições de saúde pública, 
normalmente os hospitais lidam com o efeito adverso, 
analisando, a creatinina, que é o marcador de função renal, 
para saber se o paciente está acima ou não dos 
microgramas. 
INTERAÇÃO DE DROGAS 
o O tacrolimus e a ciclosporina tem uma eliminação 
aumentada quando é coadministrado com indutores 
enzimáticos p.ex. fenobarbitúricos, fenitoína ou 
rifampicina, resultando em uma maior chance de 
rejeição devido a doses subterapêuticas. 
o O tacrolimus e a ciclosporina possuem sua eliminação 
diminuída quando é coadministrado com inibidores do 
citocromo p450 p.ex. eritromicina ou cetoconazol. 
Tem-se uma maior possibilidade de toxicidade. 
 
Ciclosporina <150ng/mL 
REJEIÇÃO 
>400ng/mL 
TOXICIDADE 
Menos 
potente 
Tacrolimus <5ng/mL 
REJEIÇÃO 
>15ng/mL 
TOXICIDADE 
Mais 
potente 
EFEITOS ADVERSOS 
o Nefrotoxicidade (tacrolimus > CsA): É reversível. 
O glomérulo de um animal que não foi tratado com 
ciclosporina possui uma organização glomerular, 
arteríola aferente com aspecto normal (fig 1), já o 
glomérulo de um animal que foi tratado por 14 dias 
com ciclosporina,possui uma organização glomerular 
frouxa e a arteríola aferente com um aspecto não 
íntegro (fig 2). 
 
o Neurotoxicidade (tacrolimus > CsA) 
o Hipertensão; 
o Susceptibilidade a infecções: É comum aos 
imunossupressores, visto que reduz a imunidade do 
paciente tornando o mais suscetível. 
USO TERAPEUTICO 
o Rejeição aguda a transplantes sólidos. 
o Doenças auto-imunes: 
Psoríase grave, uveíte, síndrome nefrótica, artrite 
reumatóide, glomerulonefrite e diabetes tipo 1. 
 
➔ Anti-proliferativo – Sirolimo ou Rapamicina: 
Aspectos gerais: 
o Estrutura similar ao tacrolimus; 
o Liga-se a uma imunofilina da família FK, mas não inibe a 
calcineurina → O complexo sirolimo – FKBP possui 
afinidade pela mTOR e não pela calcineurina por ter 
uma conformação tridimensional diferente. 
o Inibe a enzima mTOR, uma serina-treonina quinase, 
que é crítica para a transdução da sinalização da IL-2. 
o Inibe a proliferação e diferenciação dos linfócitos T. 
o Apresenta um sinergismo (aumento da ação 
farmacológica, por vias diferentes) potente quando 
associado a outros imunossupressores. 
 
 
 
 
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QUESTÃO DE PROVA: 
Sobre a interação (sinergismo) sirolimo e outros 
imunossupressores, responda: 
Qual interação é maior: Sirolimo + tacrolimus ou entre 
o sirolimo + ciclosporina? 
 
R: O sirolimo tem uma ação sinérgica maior com a 
ciclosporina do que com o tacrolimus, pois, tanto o 
tacrolimus quanto o sirolimo irão agir na mesma proteína, a 
FKBP, competindo pelo sítio da ligação. Logo, há uma maior 
ação sinérgica com a ciclosporina. 
MECANISMO DE ACAO 
O complexo Sirolimo-FKBP liga-se e inibe uma proteína 
cinase designada mammalian target of rapamycin 
(mTOR), que é uma enzima chave na progressão do ciclo 
celular. A inibição do mTOR bloqueia a progressão do ciclo 
celular na transição das fases G1→ S. Em modelos animais, 
o Sirolimus não inibe apenas a rejeição de transplantes e 
uma variedade de doenças autoimunes, mas o seu efeito 
também perdura por vários meses após a paragem da 
terapia, sugerindo um efeito toleragênico. O seu uso 
permite evitar os inibidores da calcineurina, mesmo 
em pacientes que estão estáveis, protegendo assim a função 
renal. 
 
Obs: A FKBP não inibe a calcineurina, pois, é um 
antiproliferativo, mas não um inibidor da calcineurina. 
USO TERAPEUTICO 
o Rejeição aguda a transplantes sólidos. 
o Ação sinérgica com ciclosporina. 
FARMACOCINETICA 
o Baixa absorção oral. 
o Metabolismo hepático pela CYP450. (interagem com 
drogas similares aos inibidores de calcineurina). 
o Meia vida longa (60h) 
4EFEITOS ADVERSOS 
o Trombocitopenia; 
o Leucopenia; 
o Hiperlipidemia; 
o Disfunção gastrointestinal; 
o Hepatotoxicidade; 
o Baixa toxicidade renal → Cuidado com as associações 
com ciclosporina, pois, aumenta o risco de 
nefrotoxicidade. 
 
➔ Imunobiológicos: 
Tipos: 
o Murino: O anticorpo é inteiramente derivado de 
aminoácidos murinos. P. ex. muromonab 
o Quimérica: O anticorpo tem as frações constantes 
humanas e as variáveis murinas. P.ex. rituximab 
o Humanizado: Tem-se majoritariamente o anticorpo 
humano e só nas regiões CDRs os aminoácidos são 
murinos. P.ex. alemtuzumab 
o Humano: Quando o anticorpo é totalmente humano. 
P.ex. adalimumab 
 
Uma das principais diferenças que implica na importância da 
escolha e do uso dos imunobiológicos é a sua origem, 
pois, anticorpos de origem 100% murina tem maior chance 
de rejeição em comparação àqueles 100% humanos 
(sistema imune não reconhece o próprio como não-
próprio.). 
 
 
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MUROMONAB – CD3 : 
Podendo também ser chamado de OKT-3, é um anticorpo 
monoclonal murino dirigido contra o antígeno CD3 de 
células T humanas. 
O complexo CD3, quando ativado, sinaliza a morte celular, 
desse modo, o anticorpo ao se ligar ao CD3 linfocitário, 
ativa mecanismos de morte, sendo, portanto, linfotóxico. 
 
o Utilização: 
É utilizado principalmente para o tratamento a rejeição 
aguda a transplantes e altamente efetivo na rejeição aguda 
resistente a glicocorticoides. 
 
Cerca de 85% dos pacientes tratados com OKT-3 
desenvolvem anticorpos humanos reativos anti-murino que, 
com o tempo, pode levar a taquifilaxia e neutralização do 
OKT-3. 
 
o Efeitos adversos: 
Síndrome aguda clínica conhecida como síndrome da 
liberação de citocinas (SLC), a qual, é atribuída a 
liberação de citocinas pelos linfócitos T ativados, é 
caracterizada por sintomas semelhantes aos da gripe, 
incluindo febre, tremores, dor de cabeça, náusea, vômitos, 
artralgias, fraqueza muscular e mialgia. 
 
BASILIXIMAB E DACLIZUMAB: 
São anticorpos monoclonais dirigido contra o receptor da 
IL-2 (CD25) de células T humanas. 
Brasiliximab é um anticorpo quimérico com constituição 
proteica 25% murina e 75% humana. 
Daclizumab é um anticorpo humanizado com constituição 
proteica de 90% humana. 
Ligam-se especificamente a porção alfa do complexo 
CD25 na superfície dos linfócitos ativados, bloqueando a 
sinalização da IL-2. 
o Administração: Via intravenosa. 
o Meia vida longa: Basiliximab 7 dias. 
 Daclizumab 20 dias. 
 
O basiliximab possui a meia vida de 7 dias, pois, tem-se 25% 
de proteína murina, diferente do daclizumab que possui 
apenas 10%, consequentemente, é menos atacado pelo 
corpo, sofrendo uma menor neutralização. 
 
o Uso terapêutico em transplantes: 
1. Inibidores de calcineurina como tacrolimus ou 
ciclosporina pode ser usado nas três fases: Para induzir 
uma imunossupressão pré-transplante, pra manter ou 
em casos de rejeição aguda. 
2. Antimetabólicos como azatioprina também pode ser 
usado nas três fases: Induz, manter ou rejeição aguda. 
3. Corticosteroides como prednisona são usados pra 
indução, manutenção com desmame e rejeição aguda. 
4. Terapia baseada em anticorpos é boa para a 
indução, não é utilizada para a manutenção e pode ser 
útil em casos de rejeição aguda. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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CASO CLINICO: 
 
QUESTOES: 
 
GABARITO: 
1: D 
2: E 
3: B