Síndrome de Cushing

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Síndrome de Cushing 
 
 
Epidemiologia: 
 
A Síndrome de Cushing pode ser tanto ACTH dependente como ACTH 
independente. 
-80% é ACTH-dependente 
-20% é ACTH-independente 
Hipercortisolismo crônico inibe o CRH, ACTH e vasopressina. 
A causa mais comum de Cushing é por causa iatrogênica devido ao uso 
exógeno de glicocorticoides. 
A segunda causa mais comum é doença da hipófise (hipersecreção de ACTH) 
 
 
Síndrome de Cushing ACTH-dependente: 
 
As causas de Síndrome de Cushing ACTH-dependente estão 
associadas com hiperplasia adrenocorical bilateral. São elas: 
-Síndrome de Cushing por hipersecreção de ACTH (70%) 
-Secreção ectópica de ACTH por tumores não-hipofisários (15) 
-Secreção ectópica de CRH por tumores não-hipotalamicos (<1%) 
-Cushing iatrogênico devido a administração de ACTH (1%) 
 
Doença de Cushing: Quase todos pacientes com doença de Cushing tem 
adenoma de hipófise, apesar de as vezes o tumor não ser evidente em exames 
de imagem. Os tumores são geralmente microadenomas. 
Pacientes com macroadenomas são mais suscetíveis a terem concentrações 
de ACTH muito aumentadas, e essa concentração é mais difícil de reduzir com 
doses de dexametasona 
 
A amplitude e a duração dos pulsos de secreção de ACTH (quanto ACTH 
secreta e por quanto tempo) são aumentados na Doença de Cushing e o ritmo 
circadiano de produção de ACTH está alterado – a concentração ao acordar 
pode estar normal, mas a antes de dormir está aumentado (o cortisol salivar 
reflete os níveis séricos de cortisol livre) 
O aumento da concentração de ACTH causa hiperplasia da adrenal e 
hipersecreção de Cortisol – o aumento na secreção de cortisol reflete em 
aumento da excreção urinária de cortisol e 17-hydroxycorticosteroid. 
Entretanto, a produção de ACTH aumenta mais do que a de Cortisol, o que 
indica que o córtex da adrenal não responde a um excesso tão grande de 
ACTH. 
 
As células corticotróficas do adenoma aumentam a produção de ACTH como 
resposta a uma redução do cortisol, e diminuem a produção de ACTH quando 
a concentração de cortisol aumenta. Entretanto, essas células são 
relativamente resistentes ao feedback negativo feito por glicocorticoides. Isso é 
importante porque permite o uso de Dexametasona para tentar suprimir o 
ACTH e avaliar se temos uma produção de ACTH ectópica ou hipofisária – a 
secreção ectópica é mais resistente ainda ao feedback negativo. 
 
Síndrome de ACTH ectópico: A secreção de ACTH por fontes malignas não é 
inibida pelo cortisol, Dexametasona ou outros glicocorticoides. 
Na maioria dos casos é causada por tumores neuroendócrinos do pulmão, 
pâncreas e timo. Câncer de pulmão de pequenas células é provavelmente a 
causa mais comum de hipercortisolismo bioquímico. 
 
Síndrome de CRH ectópico: Secreção de CRH causa hiperplasia e 
hipersecreção de corticotrófos hipofisários, resultando em aumento da 
secreção de ACTH e Cortisol e hiperplasia da adrenal. 
Em alguns pacientes a secreção de CRH pode ser inibida usando 
Dexametasona, mas muitos tumores também produzem ACTH, que não é 
inibido pela Dexametasona. 
 
 
 
 
 
 
 
SINDROME DE CUSHING ACTH-INDEPENDENTE: 
As causas de Síndrome de Cushing ACTH-independente são: 
-Iatrogênica 
-Adenomas e carcinomas do córtex da Adrenal 
-Hiperplasia micronodular bilateral da adrenal (PPNAD) 
-Hiperplasia macronodular bilateral da adrenal (BMAH) 
 
Hiperfuncionamento primário da adrenal: Aumento na produção de cortisol e 
supressão do ACTH e CRH. A hipófise sofre atrofia assim como as zonas 
fasciculata e reticulares da Adrenal. 
Ex: Tumor de Adrenal, displasia micronodular, hiperplasia ACTH-independente 
 
PPNAD (Hiperplasia micronodular bilateral da adrenal): Forma esporádica e 
forma familiar (Síndrome de Carney) – caracterizada por manchas pigmentadas 
e nevos azulados no rosto, pescoço, tronco, lábios e esclera. 
 
Hiperplasia macronodular bilateral da Adrenal: Essa síndrome está 
associada com glândulas adrenais que pesam de 24g a 500g ou mais e obtém 
múltiplos nódulos não pigmentados maiores que 5mm. 
 
Causa Iatrogênica: A Síndrome de Cushing de causa iatrogênica é 
geralmente causada pela administração de quantidades excessivas de 
glicocorticoides, e raramente causada pela administração de ACTH. 
O uso exógeno de glicocorticoides inibe o ACTH e CRH, causando atrofia 
bilateral da Adrenal. 
As concentrações éricas de ACTH, cortisol salivar e excreção urinária de 
cortisol estão todas baixas, a menos que o esteroide que está sendo 
administrado seja cortisol. 
A causa mais comum é uso de Prednisona, mas também pode ser causada por 
uso oral, injetável, tópico e inalável de glicocorticoides. 
 
*Síndrome de Pseudo-Cushing: O hipercortisolimo pode ocorre em diversas 
desordens além da Síndrome de Cushing. Quando esses pacientes se 
apresentam com a clínica consistente de Cushing, eles podem ser referidos 
como tendo hipercortisolismo fisiológico ou pseudo-sindrome de Cushing. 
Essa causa deve ser excluída quando avaliar pacientes com Síndrome de 
Cushing. 
 
 
Manifestações Clínicas: 
-Redução da libido 
-Obesidade/Ganho de peso 
-Rosto arredondado 
-Pletora 
-Alterações menstruais 
-Hirsutismo 
-Perda de massa magra 
-Perda de massa óssea 
-Hipertensão 
-Equimoses 
-Letargia e depressão 
-Buffalo hump 
-Intolerância a glicose 
 
*Manifestações clinicas do Cushing subclínico: Intolerância a glicose, doença 
cardiovascular e doença trombovascular 
Em adultos, sinais e sintomas mais sugestivos da presença de 
hipercortisolismo incluem fraqueza muscular, pletora facial (rosto 
avermelhado), aumento da gordura do abdome e rosto, estrias violáceas, 
buffalo hump e machucados com facilidade. 
A presença e a severidade dos sintomas variam de acordo com alguns fatores: 
-O grau e a duração do hipercortisolismo 
-A presença ou ausência de excesso de androgênios (porque o 
hipercortisolismo isolado não causa hirsutismo nem acne) 
-A causa do hipercortisolismo – hiperpigmentação só ocorre quando há 
aumento de ACTH, e androgenização só ocorre em mulheres com tumor de 
adrenal ou hiperandrogenismo estimulado pelo ACTH. 
-Câncer ou síndrome de ACTH ectópico pode causar sintomas relacionados a 
tumores, como perda de peso em vez de ganho. 
-Em pacientes com adenoma de adrenal o grau de hipercortisolemia e muitas 
das manifestações clínicas de Cushing pode ser atenuadas em pacientes 
acima dos 50 anos, além de muitos pacientes poderem ter Cushing subclínico 
(apresentando hipertensão e intolerância a glicose) 
 
 
As causas desses sintomas e sinais: 
-Alterações menstruais: Comum em mulheres com Cushing. Está relacionada 
com aumento do cortisol e redução do E2, mas não tem ligação com os 
androgênios. A hipercortisolemia faz supressão da secreção de GnRH, 
reduzindo FSH e LH. 
-Sinais de excesso de andrógenos: As adrenais são a maior fonte de 
androgênios em mulheres. Esses sinais não aparecem nos homens, porque a 
principal fonte de andrógenos nos homens são os testículos e o cortisol não 
tem atividade androgênica. 
 
-Alterações dermatológicas: Perda do tecido conjuntivo subcutâneo devido 
aos efeitos catabólicos do cortisol pode resultar em machucados após traumas 
mínimos. Estrias violáceas também ocorrem pelo estiramento da pele devido 
ao aumento da gordura. As estrias são roxas porque a pele fina não esconde a 
cor do sangue venoso na derme. Ocorre também perda de gordura subcutânea 
permitindo visualizar os vasos. Pode ocorrer hiperpigmentação se houver 
excesso de ACTH. Infeccçoes fungicas são frequentemente encontradas no 
tronco ou nas unhas. 
 
-Intolerância a glicose: Devido ao cortisol estimular a gliconeogênese e RI 
causada pela obesidade. 
 
-Obesidade progressiva: O sinal mais encontrado em pacientes com Cushing 
é obesidade central e progressiva envolvendo a face, pescoço, tronco e 
abdome. 
Crianças com Cushing praticamente sempre tem obesidade generalizadae 
retaro do crescimento causado por excesso de glicocorticoides. 
 
-Alterações neuropsicológicas e cognição: Várias alterações podem ocorrer, 
como insônia, depressão e perda de memória. A depressão ocorre em 86¨dos 
pacientes com Síndrome de Cushing – a maioria apresenta aumento do apetite 
e ganho de peso que está usualmente associado com depressão atípica. 
Os sintomas psicológicos mais comuns são: Instabilidade emocional, 
depressão, irritabilidade, ansiedade, ataques de pânico e paranoia. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Diagnóstico da Síndrome de Cushing: 
 
O diagnóstico de Síndrome de Cushing envolve 3 etapas: Suspeita com base 
na clínica do paciente + Presença de hipercortisolismo + Determinação da 
causa. 
 
Quem deve ser testado? Deve ser testado hipercortisolimo em 
pacientes com o diagnóstico mais provável, como: 
-Achados incomuns para a idade – osteoporose e hipertensão em jovens 
-Muitos sinais e sintomas de Cushing, principalmente pletora facial, miopatia e 
estrias >1cm 
-Incidentaloma adrenal 
 
Excluir o uso exógeno de glicocorticoides – antes de avaliar para possível 
Síndrome de Cushing, é essencial que se exclua uma história de uso de 
corticoides 
Excluir causas fisiológicas (pseudo-cushing) – estresse físico e psicológico, 
obesidade severa e alcoolismo crônico. 
 
 
Testes inicias: Os primeiros testes para diagnóstico de hipercortisolismo 
devem ser muito sensíveis, mesmo que o diagnóstico seja excluído depois por 
testes mais específicos. O diagnóstico de SC é definido quando pelo menos 
dois testes são anormais. 
Uma vez que o diagnóstico é definido, é feita avaliação adicional para 
identificar a causa desse hipercortisolismo. 
 
-Precisamos de 2 testes positivos: 
∙ Cortisol salivar noturno (2x) 
∙ Cortisol urinário (2x) >3x VNR 
∙ Teste de supressão com Dexametasona 1mg (Diagnostico se >1,8) 
∙ Teste de supressão com Dexametasona 2mg/48h (casos selecionados) 
 
 
-Identificar a causa: 
ACTH 
- <5 sugere doença adrenal 
- >20 sugere doença pituitária 
- 5 a 20 sugere doença pituitária que se deve investigar com teste CRH 
 
 
-Investigação da etiologia: 
 
-ACTH independente: TC abdome 
-ACTH dependente: Teste de dexametasona com alta dose, teste de CRH, 
teste de vasopressina, cateterização seio petrose, RM sela turica, RM, TC, PET 
e octreoscan para tumores 
 
 
 
Tratamento da Síndrome de Cushing: 
 
-Monitorizaçao 
-Definitivo: Adrenalectomia videolaparoscopica e Mitotano (antineoplásico 
[inseticida DDT (análogo); agente citotóxico adrenal].- Parece suprimir a 
atividade do córtex da glândula supra-renal.