Fármacos antirreumáticos modificadores da doença

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MÓDULO FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO | Luíza Moura e Vitória Neves 
FÁRMACOS ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES 
DA DOENÇA 
O termo “ARMD” é um conceito elástico que 
abrange um grupo heterogêneo de agentes com 
estruturas químicas não relacionadas e 
diferentes mecanismos de ação. 
Estão incluídos nessa categoria: 
 Metotrexato; 
 Sulfassalazina; 
 Compostos de ouro; 
 Penicilamina; 
 Cloroquina e outros antimaláricos; assim 
como 
 Imunossupressores. 
Os ARMDs em geral: 
 Melhoram os sintomas; 
 Reduz a atividade da doença na AR, 
induzindo sua remissão; e 
 Previne a destruição adicional das 
articulações e dos tecidos envolvidos. 
Conforme deduzido pela: 
 Redução do número de articulações com 
edema e dor; 
 Pontuação de dor; 
 Pontuação de incapacidade; 
 Imagem radiográfica; e 
 Concentração sanguínea de proteínas de 
fase aguda e de fator reumatoide 
(anticorpo do tipo imunoglobulina IgM 
contra a IgG do hospedeiro). 
Os ARMDs costumam ser denominados 
FÁRMACOS DE SEGUNDA LINHA, porque só 
recorre a eles somente quando outras terapias 
(AINEs) falharam; 
 Contudo, a terapia com ARMD pode ser 
iniciada assim que chegar a um 
diagnóstico definido, normalmente dentro 
de 3 meses. 
Seus efeitos clínicos, em geral: 
 Têm início lento (meses); 
 Sendo habitual fornecer “cobertura” com 
AINE durante a fase de indução. 
Se a terapia tiver sucesso (e a taxa de sucesso é 
variável), a terapia concomitante com AINE (ou 
glicocorticoide) pode ser reduzida. 
Alguns ARMDs (metotrexato) têm valor no 
tratamento de outras doenças inflamatórias 
crônicas; 
 Em contraposição, não acredita que 
outros (penicilamina) tenham ação anti-
inflamatória geral. 
ESCOLHA DO FÁRMACO 
Nenhum ARMD é eficaz e seguro para todos os 
pacientes. 
 Pode ser necessário testar vários 
fármacos diferentes. 
A monoterapia pode ser iniciada com qualquer 
um dos ARMDs em pacientes com baixa 
atividade da doença. 
Para pacientes com atividade de moderada a alta 
ou resposta inadequada à monoterapia, pode ser 
necessário o tratamento com: 
 ARMD combinado (usualmente, baseado 
em metotrexato); ou 
 Uso de fármacos antiFNT (adalimumabe, 
certolizumabe, etanercepte, golimumabe). 
Para pacientes com doença mais estabelecida, o 
uso de outros tratamentos biológicos (abatacepte 
e rituximabe) deve ser considerado. 
A!! A maioria desses fármacos é contraindicado 
para gestantes. 
 
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SINTÉTICOS 
METOTREXATO 
O metotrexato é um antagonista do ácido fólico 
que tem atividade anti-inflamatória, citotóxica e 
imunossupressora. 
 Inibe produção de citocinas; e 
 Inibe biossíntese de nucleotídeos purina. 
A!! O seu mecanismo de ação não está 
relacionado com efeito no ácido fólico (que é 
rotineiramente coadministrado para prevenir 
discrasia hemorrágica), mas pode estar conectado 
com a sua capacidade para bloquear a captura de 
adenosina. 
Ele possui ação antirreumática útil e confiável e 
é comumente um FÁRMACO DE PRIMEIRA 
ESCOLHA. 
 Apresenta início de ação mais rápido que 
outros ARMDs, normalmente dentro de 3 
a 6 semanas do início do tratamento; 
 Administradas 1x /semana, minimizando 
os efeitos adversos. 
Mas precisa ser monitorado com atenção, em 
razão de discrasias sanguíneas (algumas fatais). 
Os efeitos adversos mais comuns após o 
tratamento são: 
 Ulceração das mucosas e náusea. 
A!! Tomar ácido folínico 1x ao dia, após o 
metotrexato, diminui a gravidade dos efeitos 
adversos. 
Na administração crônica, podem ocorrer: 
 Citopenias (particularmente, leucopenia); 
 Cirrose hepática; e 
 Pneumonia aguda. 
No entanto, superior a muitos outros ARMDs em 
termos de eficácia e tolerância do paciente, sendo 
frequentemente dado em conjunto com fármacos 
anticitocinas. 
 
HIDROXICLOROQUINA 
A hidroxicloroquina é usada na AR precoce e 
leve, em geral associada ao metotrexato. 
Esse fármaco também é utilizado no tratamento 
do lúpus e da malária. 
 Seu mecanismo de ação em distúrbios 
autoimunes é desconhecido. 
O início dos efeitos demora de 6 semanas a 6 
meses. 
A hidroxicloroquina tem menos efeito no fígado 
e sistema imune do que outros ARMDs, mas pode 
causar: 
 Toxicidade ocular: lesão irreversível na 
retina e depósitos corneais. 
 Pode causar distúrbios do SNC e do TGI; 
 Alteração na coloração da pele; e 
 Erupções. 
SULFASSALAZINA 
A sulfassalazina, outro ARMD comum de 
primeira escolha no Reino Unido, produz 
remissão na AR ativa e é usada para doença 
inflamatória INTESTINAL crônica. 
 Ela é usada na AR inicial e leve associada 
a metotrexato e hidroxicloroquina. 
 Seu mecanismo de ação não está 
estabelecido. 
O início da atividade demora de 1 a 3 meses. 
Ela pode atuar também removendo metabólitos 
tóxicos do oxigênio produzidos por neutrófilos. 
Ele é um complexo de sulfonamida (sulfapiridina) 
e salicilato, separado em suas partes 
componentes por bactérias no cólon, sendo o 
ácido 5- aminossalicílico o suposto radical que 
faz a remoção dos metabólitos tóxicos. 
O fármaco é geralmente bem tolerado, mas os 
efeitos adversos comuns incluem: 
 Distúrbios gastrointestinais; 
 Mal-estar e cefaleia. 
 
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A!! Reações cutâneas e leucopenia podem 
ocorrer, mas são reversíveis com a suspensão do 
fármaco. 
A absorção de ácido fólico algumas vezes é 
comprometida; 
 Isto pode ser contraposto fornecendo 
suplementos de ácido fólico. 
Também foi relatada uma diminuição reversível 
da contagem de espermatozoides. 
A exemplo de outras sulfonamidas, podem 
ocorrer depressão da medula óssea e reações de 
tipo anafilático em alguns pacientes. 
A!! Pode ser necessária a monitoração 
hematológica. 
PENICILAMINA 
A penicilamina é a dimetilcisteína; é uma das 
substâncias produzidas por hidrólise da 
penicilina e aparece na urina depois do 
tratamento com esse fármaco. 
O isômero D é usado na terapia da doença 
reumática. 
A!! Cerca de 75% dos pacientes com AR 
respondem à penicilamina. 
Os efeitos terapêuticos acontecem em: 
 Semanas, mas não alcançam um platô 
por vários meses. 
Admite-se que a penicilamina modifique a 
doença reumática em parte por: 
 Diminuir a resposta imunológica e a 
geração de IL-1; e/ou, em parte 
 Impedindo a maturação do colágeno 
recém-sintetizado. 
A!! Porém, o mecanismo de ação exato ainda é 
motivo de discussão. 
A penicilamina é administrada por via oral, e 
somente metade da dose é absorvida. 
Alcança concentrações plasmáticas máximas em 
1-2 horas e é eliminada na urina. 
A dose inicial é baixa e é aumentada aos poucos, 
visando: 
 Minimizar os efeitos indesejáveis que 
ocorrem em cerca de 40% dos pacientes e 
determinar a suspensão do tratamento. 
Os efeitos adversos mais comuns são: 
 Rashes e estomatites. 
Mas podem desaparecer se a dosagem for 
reduzida. 
Observam-se: 
 Anorexia; 
 Febre; 
 Náuseas e vômitos; e 
 Distúrbios da gustação (os últimos 
relacionados à quelação de zinco). 
Mas costumam desaparecer com a continuação 
do tratamento. 
Ocorre proteinúria em 20% dos pacientes e deve 
ser monitorada. 
A monitoração hematológica também é 
necessária no início do tratamento. 
 Em caso de trombocitopenia, pode ser 
necessário reduzir a dose. 
 Leucopenia ou anemia falciforme são 
contraindicações absolutas, assim como 
as condições autoimunes (p. ex., tireoidite, 
miastenia grave). 
Como a penicilamina é um quelante de metais, 
não deverá ser empregada concomitantemente 
com compostos de ouro. 
COMPOSTOS DE OURO 
O ouro é administrado sob a forma de um 
complexo orgânico, o aurotiomalato de sódio. 
 
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O efeito anti-inflamatório se desenvolve 
lentamente por 3-4 meses. 
 Dor, edemaarticular e progressão das 
lesões ósseas e articulares diminuem. 
O mecanismo de ação não está esclarecido. 
Mas sabe-se que os complexos de ouro 
gradualmente se acumulam nas células sinoviais 
nas articulações, mas também em outros tecidos, 
como: 
 Células hepáticas; 
 Túbulos renais; 
 Córtex da suprarrenal; e em 
 Macrófagos, permanecendo por algum 
tempo depois da suspensão do 
tratamento. 
A meia-vida inicial é de 7 dias, mas aumenta no 
decorrer do tratamento, de modo que o fármaco 
é geralmente administrado num primeiro 
momento em intervalos semanais e a seguir 
mensais. 
Os efeitos indesejáveis são observados em cerca 
de 1/3 dos pacientes tratados, havendo efeitos 
tóxicos sérios em cerca de 1 paciente a cada 10. 
Os efeitos indesejáveis importantes incluem: 
 Rashes cutâneos (que podem ser graves); 
 Úlceras bucais; 
 Sintomas de resfriado inespecífico; 
 Proteinúria; 
 Trombocitopenia; e 
 Discrasias sanguíneas. 
 Podem ocorrer reações anafiláticas. 
Se a terapia for suspensa quando aparecem os 
primeiros sintomas, a incidência de efeitos 
tóxicos graves é relativamente baixa. 
 
 
 
 
 
Legenda: Comparação de alguns ARMD comuns 
e imunossupressores usados no tratamento de AR 
BIOLÓGICOS 
A IL-1 e o TNF-α são citocinas pró-
inflamatórias envolvidas na patogênese da AR. 
Quando secretadas pelos macrófagos sinoviais, 
estimulam as células sinoviais a proliferar e 
sintetizar colagenase; Assim: 
 Degradam a cartilagem; 
 Estimulam a reabsorção óssea; e 
 Inibem a síntese de proteoglicanos. 
Os inibidores do TNF-α (adalimumabe, 
certolizumabe, etanercepte, golimumabe e 
infliximabe) diminuem os sinais e sintomas da 
AR, diminuem a progressão da lesão estrutural 
e melhoram a função física. 
A resposta clínica pode ser observada após 2 
semanas de tratamento. 
A decisão de continuar ou interromper um 
fármaco biológico pode ser tomada até 3 meses 
após o início do tratamento. 
Se um paciente não responde a um inibidor do 
TNF-α, é apropriado testar outro inibidor ou um 
tratamento biológico não TNF (abatacepte, 
rituximabe, tocilizumabe ou tofacitinibe). 
Os inibidores do TNF-α podem ser 
administrados com quaisquer outros fármacos 
contra a AR, exceto no tratamento biológico não 
TNF, devido ao aumento do risco de infecção. 
 
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ADALIMUMABE 
O adalimumabe é um anticorpo monoclonal 
recombinante que se liga ao TNF-α, interferindo, 
dessa forma, na atividade do TNF-α endógeno e 
bloqueando sua interação com os receptores da 
superfície celular. 
Esse fármaco é indicado para o tratamento da 
AR de moderada a grave, seja como: 
 Monoterápico; ou 
 Associado ao metotrexato. 
Ele é administrado por via SC, semanalmente ou 
em semanas alternadas. 
Pode causar: 
 Cefaleia; 
 Náuseas; 
 Eritema, reação no local da injeção. 
CERTOLIZUMABE PEGOL 
O certolizumabe é um bloqueador singular do 
TNF-α que tem um fragmento de um anticorpo 
humanizado (Fab). 
É também um neutralizador potente das ações 
biológicas do TNF-α. 
Ele é associado ao polietilenoglicol (pegilado) e 
administrado a cada 2 semanas via injeção SC. 
Tem indicações similares às do adalimumabe. 
Os efeitos adversos são similares aos dos demais 
inibidores do TNF. 
ETANERCEPTE 
O etanercepte é uma proteína de fusão do 
receptor totalmente humano, que se liga ao 
TNF-α, bloqueando sua interação com 
receptores de TNF-α na superfície celular. 
Esse fármaco é usado em pacientes com AR de 
moderada a grave, isolado ou associado ao 
metotrexato. 
A associação do etanercepte ao metotrexato é 
mais eficaz para: 
 Retardar a progressão da doença; 
 Melhorar a função; e 
 Alcançar a remissão do que qualquer um 
dos dois isoladamente. 
É administrado por via SC 2x por semana e, em 
geral, é bem tolerado. 
GOLIMUMABE 
O golimumabe neutraliza a atividade biológica 
do TNF-α, ligando-se e bloqueando sua 
interação com os receptores da superfície 
celular. 
É administrado por via SC, 1x ao mês, em 
associação ao metotrexato ou a outro ARMD 
não biológico. 
INFLIXIMABE 
O infliximabe é um anticorpo monoclonal 
quimérico. 
O anticorpo se liga especificamente ao TNF-α e 
inibe a ligação com seus receptores. 
Está aprovado para uso associado ao metotrexato 
em pacientes com AR cuja resposta à 
monoterapia com metotrexato é inadequada. 
Não é indicado em monoterapia, pois isso leva ao 
desenvolvimento de anticorpos anti-infliximabe 
e diminue a eficácia. 
É administrado em infusão IV a cada 8 semanas. 
ABATACEPTE 
Os linfócitos T necessitam de 2 interações para 
serem ativados: 
1. as ACP (macrófagos ou células B) precisam 
interagir com o receptor na célula T; e 
2. a proteína CD80/CD86 na APC deve interagir 
com a proteína CD28 na célula T. 
 
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O abatacepte é uma proteína de fusão 
recombinante que compete com a CD28 pela 
ligação na proteína CD80/CD86, prevenindo, 
assim, a ativação completa da célula T. 
É indicado para pacientes com AR de moderada 
a grave que apresentam resposta inadequada aos 
ARMDs ou inibidores do TNF-α. 
É administrado como infusão IV a cada 4 
semanas. 
RITUXIMABE 
Os linfócitos B são derivados da medula óssea e 
necessários para a eficácia da resposta imune. 
Contudo, na AR, as células B podem perpetuar o 
processo inflamatório na sinóvia por: 
 Ativar os linfócitos T; 
 Produzir autoanticorpos e fator reumatoide; 
 Produzir citocinas pró -inflamatórias, como 
o TNF-α e a IL-1. 
O rituxumabe é um anticorpo monoclonal 
projetado e direcionado contra o antígeno CD20 
encontrado na superfície de linfócitos B normais 
e malignos, resultando em depleção das células B. 
É indicado para uso associado ao metotrexato em 
pacientes com AR de moderada a grave que 
tiveram respostas inadequadas aos inibidores do 
TNF-α. 
É administrado por infusão IV a cada 16 a 24 
semanas. 
TOCILIZUMABE 
O tocilizumabe é um anticorpo monoclonal que 
inibe as ações da IL-6, bloqueando o receptor IL-
6. 
É administrado por infusão IV a cada 4 semanas. 
Ele pode ser usado em monoterapia ou em 
associação ao metotrexato ou outro ARMD não 
biológico em pacientes com AR de moderada a 
grave. 
TOFACITINIBE 
Janus cinases são enzimas intracelulares que 
modulam a atividade das células imunitárias em 
resposta à ligação de mediadores inflamatórios 
na membrana celular. 
Citocinas, fatores de crescimento, interferonas, 
ILs e eritropoietina podem aumentar a atividade 
da janus cinase e a ativação do sistema imune. 
O tofacitinibe é um inibidor da janus cinase de 
uso oral indicado para o tratamento da AR de 
moderada a grave em pacientes que tiveram 
resposta inadequada ou são intolerantes ao 
metotrexato. 
Podem ser necessários ajustes de dosagem se o 
fármaco for usado com inibidores ou indutores 
potentes dessa isoenzima. 
A concentração de hemoglobina precisa ser > 9 
g/dL para iniciar o tofacitinibe e deve ser 
monitorada durante o tratamento, devido ao risco 
de anemia. 
 
Legenda: Agentes biológicos utilizados no tratamento de 
doenças inflamatórias