Imunosupressores na reumatologia

Prévia do material em texto

MÓDULO FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO – P3 | Luíza Moura e Vitória Neves 
IMUNOSUPRESSORES NA 
REUMATOLOGIA 
Os imunossupressores são usados na terapia de 
doenças autoimunes. 
Como comprometem as respostas imunológicas, 
trazem o risco de diminuir a resposta a infecções 
e podem facilitar a emergência de linhagens 
celulares malignas. 
A maioria desses fármacos atua durante a fase 
de indução da resposta imunológica, reduzindo 
a proliferação de linfócitos, embora outros 
também inibam aspectos da fase efetora. 
Há 2 grupos principais: 
 Fármacos que inibem a produção ou a 
ação da IL-2 (ciclosporina); 
 Fármacos que inibem a expressão de 
genes de citocinas (corticosteroides); 
USO CLÍNICO NA REUMATOLOGIA 
Os fármacos imunossupressores são utilizados 
geralmente em combinação com glicocorticoides 
e/ou fármacos citotóxicos para: 
1. Retardar o progresso de doença reumática e 
outros tipos de artrite: ARMDs (metotrexato, 
leflunomida, ciclosporina); os moduladores de 
citocinas (adalimumabe, etanercepte, infliximabe) 
são utilizados quando a resposta ao metotrexato 
ou a outro ARMD tiver sido inadequada. 
CICLOSPORINA 
A ciclosporina é um composto de ocorrência 
natural e foi identificado primeiramente em 
fungos. 
É um peptídeo cíclico de 11 resíduos de 
aminoácidos com potente atividade 
imunossupressora, mas sem efeito sobre a reação 
inflamatória aguda em si. 
Sua atividade incomum, que, diferentemente dos 
imunossupressores mais antigos, não envolve 
citotoxicidade. 
 O fármaco tem numerosas ações, mas as 
relevantes para a imunossupressão são: 
1. Diminuição da proliferação clonal de 
linfócitos T, primariamente por inibição da síntese 
de IL-2 e possivelmente também por diminuição 
da expressão dos receptores para IL-2; 
2. Redução da indução e da proliferação clonal 
de linfócitos T citotóxicos a partir de linfócitos T 
precursores CD8+; 
3. Redução da função de linfócitos T efetores 
responsáveis por respostas mediadas por células 
(p. ex., diminuição da hipersensibilidade tardia); 
4. Certa redução das respostas de linfócitos B 
dependentes de linfócitos T. 
A principal ação é um efeito inibitório 
relativamente seletivo sobre a transcrição do 
gene da IL-2, embora também relatado efeito 
semelhante sobre a IFN-γ e a IL-3. 
Em geral, a interação do antígeno com um 
receptor de linfócitos T helper (Th) resulta em 
aumento de Ca 2+ intracelular, o que, por sua 
vez, estimula uma fosfatase, a calcineurina. 
Isto ativa vários fatores de transcrição que 
iniciam a expressão de IL-2. 
A ciclosporina liga-se à ciclofilina, um membro 
proteico citosólico da família das imunofilinas 
(grupo de proteínas que atua como receptores 
intracelulares para tais fármacos). 
 
MÓDULO FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO – P3 | Luíza Moura e Vitória Neves 
O complexo fármaco-imunofilina liga-se à 
calcineurina e a inibe, impedindo assim a 
ativação dos linfócitos Th e a produção de IL-2. 
O efeito adverso mais comum e mais grave é a 
nefrotoxicidade, que não se acredita estar ligada 
à inibição da calcineurina. 
Também podem ocorrer hepatotoxicidade e 
hipertensão. 
Efeitos adversos menos importantes incluem: 
 Anorexia e letargia; 
 Hirsutismo; 
 Tremores e parestesias (formigamentos); 
 Hipertrofia gengiva; e 
 Distúrbios gastrointestinais. 
AZATIOPRINA 
A azatioprina interfere com a síntese de purinas 
e é citotóxica. 
É usada amplamente para imunossupressão, em 
particular para o controle de doenças autoimunes, 
como a AR. 
As reações imunológicas mediadas por células e 
anticorpos são deprimidas por este fármaco, 
pois ele inibe a proliferação clonal durante a fase 
de indução da resposta imunológica por ação 
citotóxica sobre as células em divisão. 
CICLOFOSFAMIDA 
A ciclofosfamida é um imunossupressor potente. 
Ela possui uma toxicidade substancial e, por isso, 
é geralmente reservada para casos graves de AR 
em que TODAS as outras terapias falharam. 
LEFLUNOMIDA 
A leflunomida, usada em especial para tratar AR. 
Tem efeito inibitório relativamente específico 
sobre linfócitos T ativados. 
Ela dá origem a um metabólito que inibe a síntese 
de novo das pirimidinas por inibição da di-
hidro-orotato desidrogenase. 
Os efeitos indesejáveis incluem: 
 Diarreia; 
 Alopecia; 
 Elevação das enzimas hepáticas e risco de 
insuficiência hepática. 
GLICOCORTICOIDES 
A ação terapêutica dos glicocorticoides envolve 
os seus efeitos inibitórios da resposta 
imunológica e suas ações anti-inflamatórias. 
Eles são imunossupressores principalmente 
porque, como a ciclosporina, restringem a: 
 Proliferação clonal das células Th através 
da diminuição da transcrição do gene para 
IL-2. 
No entanto, eles também diminuem a transcrição 
de muitos outros genes de citocinas (incluindo os 
para TNF-α, IFN-γ, IL-1 e muitas outras 
interleucinas) tanto na fase de indução como na 
efetora da resposta imunológica. 
A síntese e a liberação de proteínas anti-
inflamatórias (p. ex., anexina 1, inibidores de 
protease) também aumentam. 
Esses efeitos são mediados através da inibição da 
ação de fatores de transcrição, tais como a 
proteína-1 ativadora e o NFκB. 
OUTR VISÃO 
Os corticosteroides são usados como 
imunossupressores em várias doenças 
autoimunes, como AR refratária, lúpus 
eritematoso sistêmico e a artrite temporal. 
 Prednisona; e 
 Prednisolona. 
O mecanismo exato responsável pela ação 
imunossupressora dos corticosteroides não é 
claro. 
 Mas, acredita-se que os linfócitos T são os 
mais atingidos. 
 
MÓDULO FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO – P3 | Luíza Moura e Vitória Neves 
Os esteroides são capazes de reduzir 
rapidamente a população de linfócitos por lise ou 
redistribuição. 
Entrando nas células, eles se ligam ao receptor 
glicocorticoide. O complexo entra no núcleo e 
regula a transcrição do DNA. 
Entre os genes afetados, estão os envolvidos com 
as respostas inflamatórias. 
O uso está associado a numerosos efeitos 
adversos. Por exemplo, eles são diabetogênicos e 
podem causar, com uso prolongado: 
 Hipercolesterolemia; 
 Cataratas; 
 Osteoporose; e 
 Hipertensão.