DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

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A neurodegeneração pode ser definida como disfunção somática associada à perda seletiva de neurônios do SNC, que se manifestadiferentemente de acordo com 
a região do cérebro atingida. 
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Geralmente, o diagnóstico só é realizado quando as manifestações somáticas já se consolidaram como sintomas, como déficit de memória, alterações 
comportamentais ou problemas motores.
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Proteína beta-amiloide: proteína produzida pelos neurônios com função relacionada com fatores de crescimento○
Núcleo de Meinert: região do cérebro rica em neurônios colinérgicos que inervam o córtex○
No exemplo da doença de Alzheimer, a deposição de proteína beta-amiloide é fator fundamental para o início da degeneração no núcleo de Meinert, com posterior 
progressão para o córtex cerebral.
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A fisiopatologia da doença de Alzheimer consiste principalmente em mutações no gene que codifica a proteína precursora da beta-amiloide, fazendo com que o 
processamento seja defeituoso. Isso impede a remoção da beta-amiloide das células, causando acúmulo denominado placa beta-amiloide. Adicionalmente, 
mutações na proteína Tau podem gerar emaranhados de citoesqueleto, também visíveis em microscopia óptica. Esses dois fatores acabam levando os neurônios à 
morte.
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Doença de Parkinson pode ter diversas origens: traumas, infecções, medicamentos e alterações genéticas.○
No caso da doença de Parkinson, a morte seletiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra é que causa a disfunção dos movimentos.•
Doença de Alzheimer
É provocada pelo acúmulo de proteína amiloide nos neurônios que levam à degeneração inicial de neurônios colinérgicos no núcleo de Meinert, atingindo 
posteriormente o córtex cerebral.
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Os sintomas estão relacionados principalmente a perda progressiva da memória, desorientação, dificuldade em executar tarefas comuns e até alterações na 
personalidade.
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A acetilcolina tem diversas funções no SNC, mas uma de suas mais importantes é a participação fundamental tanto na aquisição quanto na consolidação da 
memória
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Como a morte de neurônios inicia-se seletivamente para um núcleo colinérgico, a principal abordagem farmacológica para a doença de Alzheimer consiste em tentar 
elevar os níveis de acetilcolina (ACh) no cérebro. A estratégia consiste em inibir a degradação na fenda sináptica pelo antagonismo da acetilcolinesterase 
(AChE).
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Antagonistas da acetilcolinesterase
Os inibidores da AChE (acetilcolinesterase) utilizados para o SNC são reversíveis e utilizados inclusive alguns carbamatos•
Por atuar também nas AChEs de todo o corpo, provoca sintomas muscarínicos, com aumento da atividade do trato gastrintestinal, sudorese, elevação da 
pressão e da frequência cardíaca, entre outros. Com o desenvolvimento de novos fármacos nos anos 1990, esses aspectos fizeram com que seu uso se 
tornasse muito limitado hoje
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A fisostigmina foi por muitos anos o padrão de tratamento do Alzheimer, principalmente por apresentar um longo histórico clínico, trazendo segurança para a 
prática. Esse fármaco provoca melhoria transitória, refletindo sua meia-vida curta de aproximadamente 30 min. 
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Colinesterase sanguínea: também conhecida como butirilcolinesterase, é uma enzima solúvel no plasma com a função de degradar acetilcolina no▪
Sangue
Contudo, os efeitos colaterais colinérgicos, associados à inibição da colinesterase sanguínea e adicionados à hepatotoxicidade provocada por esse 
fármaco, também fizeram com que caísse em desuso após o surgimento de novas alternativas
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A tacrina, da classe da acridinas, foi introduzida na terapêutica para tentar melhorar o quadro apresentado pela fisostigmina, principalmente no que se refere a 
potência e meia vida (3 a 4 h). 
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Isoformas: subtipos de uma mesma enzima que geralmente são sintetizados em lugares diferentes do organismo. Não são mutações, mas, sim, variedades 
que apresentam funcionalidade específica
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Existem várias isoformas da AChE, a dos músculos esqueléticos, por exemplo, diferente da encontrada nos órgãos viscerais e também da AChE presente nos 
neurônios. Com base nisso, surgiram inibidores da AChE seletivos para o SNC que aumentaram significativamente a segurança dos fármacos, com conveniência 
terapêutica diferencial para os pacientes
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Esse aspecto diminuiu os efeitos colaterais sistêmicos que são perigosos principalmente para a população idosa (quando ocorre o Alzheimer). ○
Longa meia-vida (70 h), que possibilita uma única administração diária. No entanto, esse fármaco apresenta pequena melhora cognitiva○
A donepezila, uma piperidina, foi o primeiro inibidor da AChE seletivo para o SNC e seu uso é até hoje bastante difundido. •
Sua interação com a AChE central é bastante forte, fazendo com que esse fármaco leve longos períodos para se dissociar e liberar a enzima. Por isso, é 
considerado pseudoirreversível. Com isso, mesmo que as concentrações plasmáticas diminuam, ele permanece agindo, uma vez que a fração residual está 
ligada ao local de ação. 
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Dessa forma, considera-se que esse fármaco tem dissociação entre a meia-vida curta (2 h) e a duração de ação (12 h)○
Em relação ao efeito, apresenta melhoras cognitivas superiores às da donepezila. Uma vantagem da rivastigmina é que, ao contrário da donepezila e da 
galantamina, ela não é metabolizada pelas enzimas do citocromo P450 (CYP), diminuindo a chance de provocar interação medicamentosa.
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A rivastigmina, um derivado carbamato, é um fármaco com extrema seletividade para o SNC e que tem propriedade bastante peculiar. •
Ainda oferece ação adicional, atuando na melhora da atividade dos receptores nicotínicos, o que favorece a ação da ACh.○
A galantamina, um alcaloide, foi o último inibidor da AChE lançado, e sua longa meia-vida (7 h) logo a transformou em um fármaco de interesse.•
Existem alguns pontos fracos na terapia com donepezila, rivastigmina e galantamina. Um deles é o elevado custo de tratamento, chegando a centenas de reais 
em estágios avançados. O outro é que a utilização de inibidores da AChE promove melhora transitória nos sintomas, sem, no entanto, evitar a progressão da 
doença. Invariavelmente, em estágios avançados, esses fármacos pouco contribuem para a qualidade de vida do paciente.
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DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 03.10
segunda-feira, 2 de novembro de 2020 11:43
 Página 1 de Farmacologia 
Seu mecanismo de ação consiste na inibição de receptores NMDA de glutamato. ○
O principal foco desse fármaco é diminuir a chamada excitotoxicidade, apontada como fator neurodegenerativo importante. ○
Os efeitos colaterais da memantina são leves e reversíveis com a suspensão do medicamento○
A memantina procura atuar no retardo da progressão do Alzheimer. •
Doença de Parkinson
Substância negra: porção do mesencéfalo dividida em parte compacta, com neurônios dopaminérgicos, e parte reticulada, com neurônios gabaérgicos○
A doença de Parkinson acomete grupos bem específicos de neurônios, localizados no tronco cerebral e, principalmente, na substância negra. Este está 
diretamente associado ao controle do movimento, provocando os sintomas de dificuldade de movimento característicos da doença.
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Os tremores, também notáveis nessa patologia, não são bem explicados, mas evidências sugerem o envolvimento da degeneração do tronco encefálico.•
Os agentes relacionados com as causas do Parkinson não estão elucidados e acredita se haver envolvimento de mutações nos genes codificantes de 
sinucleína, uma proteína presente nas sinapses
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Circuito motor: rede de neurônios de várias partes do encéfalo, responsável pelo controle da execução dos movimentos○
Importância fisiopatológica é a morte seletiva de neurônios dopaminérgicos da substância negra, que diminui a oferta de dopamina no chamado circuito motor. 
Com isso, o controle dos movimentos fica comprometido à medida que a doença avança.
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A alternativa natural no tratamento farmacológico seria a reposição de dopamina no paciente, mas esta não atravessa a barreira hematoencefálica (BHE). Com 
isso, surgiu a terapia com levodopa,um precursor de dopamina que atravessa a BHE.
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CIRCUITO MOTOR DIRETO E INDIRETO
De forma simplificada, o córtex cerebral envia uma ordem ao estriado para que o movimento se inicie, ativando tanto a via direta, que realiza o movimento, 
quanto a via indireta, que bloqueia o início do movimento. 
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Para que este se realize, uma outra região do córtex tem de estimular a substância negra que por sua vez, libera dopamina nas vias motoras do estriado.•
A via direta tem receptores D1,que são estimulatórios e reforçam o sinal para realização do movimento. •
Ao mesmo tempo, a via indireta tem receptores D2, que são inibitórios, levando ao bloqueio dessa via que impedia o início do movimento permitindo assim, sua 
realização.
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A levodopa é um precursor que é convertido à dopamina pela dopadescarboxilase (DD), tanto em tecidos periféricos quanto no SNC.•
Nas condições terapêuticas, esse fármaco pode oferecer reposição de dopamina com significativas melhoras nos sintomas. •
Sua absorção é rápida, e a passagem pela BHE ocorre por meio de transportadores. A meia-vida desse pró fármaco é curta, entre 1 e 3 h, o que é esperado, 
uma vez que o efeito terapêutico depende exatamente da “degradação” em dopamina.
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Acinesia: estado em que o paciente tem dificuldade de se movimentar○
A duração do efeito é em torno de 6 a 8 h, mas apresenta um problema significativo. Em estágios intermediários da doença, ao se aproximar do horário da 
próxima dose, a concentração de levodopa diminui, de modo que se torna insuficiente, permitindo, assim, o retorno dos sintomas, colocando novamente o 
paciente no estado de acinesia
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Discinesia: estado em que o paciente executa movimentos exagerados ou até mesmo involuntários○
Ao contrário, logo após a administração de nova dose, pode haver um período de excesso de dopamina, levando o paciente a um estado de discinesia, que pode 
causar movimentos exacerbados e até mesmo involuntários.
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Esse efeito colateral da levodopa é chamado de "liga-desliga"•
Os outros efeitos colaterais da levodopa são náuseas, confusão e alucinações. Eles costumam ser leves e raramente influenciam na adesão ao tratamento•
A monoterapia (só com esse medicamento) com levodopa não é possível, uma vez que ela é 99% convertida em tecidos periféricos, disponibilizando dopamina às 
terminações simpáticas, que a utilizarão para a síntese de catecolaminas. Esse processo provoca efeitos colaterais como taquicardia, elevação da pressão, 
desconforto gastrintestinal, entre outros. Assim, é impreterível associar inibidores da DD à levodopa na terapêutica, para que esta possa estar disponível 
para o SNC.
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Levodopa
Inibidores da dopadescarboxilase
A associação de levodopa com os inibidores da DD (IDD) é obrigatória e não são encontradas formulações isoladas. Os IDDs começam a agir já no intestino, 
chegando aos tecidos rapidamente. Sem eles, apenas 1% da levodopa administrada estaria disponível ao SNC, o que aumentaria significativamente com a 
administração dos IDDs
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A carbidopa é o fármaco de escolha e único IDD utilizado na Europa e EUA, mas no Brasil a benserazida ainda é bastante utilizada. Ambos são encontrados em 
associação à levodopa, com custos compatíveis; sua escolha depende da experiência clínica do prescritor.
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Inibidores da COMT
A enzima catecol-O-metiltransferase (COMT) é responsável pela degradação das catecolaminas após terem sido liberadas nas sinapses. Com isso, essa 
enzima atua na degradação da dopamina e também da levodopa, tanto periférica quanto no SNC. 
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Os inibidores da COMT são úteis no controle dos episódios “liga-desliga”, inibindo essa enzima tanto perifericamente quanto no SNC, uma vez que essa classe 
de fármacos atravessa a BHE.
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Os pontos positivos disso é que mais levodopa é disponibilizada ao cérebro, e a degradação da dopamina é diminuída nas sinapses de interesse 
terapêutico. Dois fármacos estão registrados para uso no Brasil: a tolcapona e a entacapona.
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 Página 2 de Farmacologia 
terapêutico. Dois fármacos estão registrados para uso no Brasil: a tolcapona e a entacapona.
A tolcapona é um fármaco com pouco uso, pois apresenta alto risco de hepatotoxicidade, indicado apenas para pacientes refratários à terapia com levodopa e 
IDD. Tem meia-vida longa e é o único inibidor da COMT que provoca inibição periférica e central – seu grande valor terapêutico.
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Apesar de apresentar apenas inibição periférica da COMT, aumentando a disponibilidade de levodopa ao cérebro, a entacapona tem farmacocinética 
favorável à sua indicação e meia-vida mais curta, o que, nesse caso, é vantajoso, pois ela pode ser administrada com o esquema de levodopa, justificando a 
associação. 
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É metabolizada pelo fígado, mas não provoca a hepatotoxicidade da tolcapona. A excreção ocorre pelos rins e 95% estão conjugados ao glicuronídio.○
A entacapona já é encontrada tanto isolada quanto em associação com levodopa e carbidopa. •
Inibidores da monoaminoxidase
Este grupo de fármacos tem como antidepressivos seu principal uso clínico e está detalhadamente descrito a seguir. No entanto, a selegilina é indicada para a 
doença de Parkinson em associação ao esquema levodopa + IDD. 
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Seu mecanismo de ação é a inibição da degradação da dopamina no SNC, aumentando a concentração na fenda sináptica. A descrição desse fármaco 
encontra-se junto com os outros inibidores da monoaminoxidase (MAO).
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A selegilina é um fármaco neuroprotetor, com diversas ações relacionadas com a inibição da formação de compostos tóxicos, como radicais livres. Uma 
dessas ações está justamente em inibir a degradação da dopamina pela MAO, impedindo a formação de peróxidos danosos às células. 
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Em um raciocínio lógico, grupos de especialistas começaram a defender que a administração de levodopa aumenta os níveis de dopamina nos neurônios, que, por 
sua vez, será degradada pela MAO, formando mais radicais livres. Esse excedente de radicais livres nos neurônios poderia agravar o processo de 
neurodegeneração. 
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Apesar de não haver comprovação clínica dessa hipótese ,os agonistas dopaminérgicos têm ganhado força para se tornarem fármacos de primeira escolha.•
Agonistas dopaminérgicos
Os agonistas dopaminérgicos são fármacos que apresentam diversas vantagens em relação ao esquema levodopa. A primeira é que eles não precisam ser 
convertidos pelos neurônios restantes, agindo independentemente do estágio da neurodegeneração. A outra vantagem é que têm ação mais longa que a 
levodopa, o que possibilita melhor conveniência no tratamento.
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Os dois primeiros fármacos dessa classe são a bromocriptina e a pergolida, ambos alcaloides derivados do ergot. A bromocriptina é um agonista semisseletivo 
para receptores D2, ao passo que a pergolida atua tanto em D1 quanto em D2. 
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O principal problema com esses fármacos é que apresentam proeminentes efeitos colaterais, como náuseas, fadiga e hipotensão, o que exige um início em baixas 
doses. Outro aspecto é que o metabolismo hepático desses compostos pode provocar efeitos colaterais.
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O pramipexol e o ropirinol são agonistas seletivos D2 sintéticos que têm longa meia-vida e efeitos colaterais menos proeminentes que os alcaloides 
naturais. No entanto, podem causar sonolência como efeito colateral.
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Utilizados inicialmente como associação para evitar o efeito “liga-desliga”, os agonistas dopaminérgicos estão ganhando espaço como terapia de escolha nos 
estágios iniciais do Parkinson.
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A apomorfina é outro agonista dopaminérgico, mas com forte atividade em receptores D4. É utilizada principalmente em casos agudos de episódio de 
acinesia do tratamento com levodopa. 
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Cada vez mais a amantadina é colocada como última escolha, uma vez que promove graves efeitos colaterais, como náuseas e alucinações•
Essa classe de fármacos foi a primeira utilizada no tratamento da doença de Parkinson; porém, com o desenvolvimento da terapia com levodopa, esses fármacos 
foram colocados como alternativos para estágios iniciais, cada vez menos utilizados. 
•• Triexifenidil, benztropina e difenidramina (que também antagoniza receptores histamínicos H1) são alguns exemplos. A grande desvantagem é que eles podem 
provocar efeitos anticolinérgicos periféricos importantes.
Antagonistas muscarínicos
 Página 3 de Farmacologia