MDD 2 - Doenças Neurodegenerativas

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Eduarda Gonzalez 
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Doenças neurodegenerativas são doenças que levam a danos no Sistema nervoso devido a destruição 
progressiva irreversível de neurônios. 
O envelhecimento causa atrofia de tecidos e morte celular, mas o envelhecimento é uma situação 
fisiológica, que é mais progressiva com uma intensidade mais lenta e possuem causas diferentes. 
As principais doenças são o Alzheimer, Parkinson e Esclerose Múltipla. A fisiopatologia do Alzheimer e 
do Parkinson são parecidas por serem uma doença metabólica, mas a esclerose é uma doença 
desmielinizante de caráter autoimune. 
 
Possui um fator genético importante e é caracterizado por uma perda de memória recente. 
É a principal doença neurodegenerativa (60-80%) e é a principal causa de demência senil. Se o paciente 
com demência é idoso, o diagnóstico é de doença senil. A Demência senil possui como principal etiologia 
o Alzheimer. 
A demência é uma perda ou diminuição progressiva da função de memória e dos domínios cognitivos. 
Demência Vascular: É a isquemia dos vasos, que normalmente ocorrem devido a acidentes vasculares 
cerebrais (AVC), além disso é a segunda demência mais prevalente e é diferente do Alzheimer, que tem 
uma perda progressiva, pois a demência vascular vai sendo aos poucos, ocorre em fases. 
Exemplo: O paciente acorda desorientado e depois de meses tem mais uma perda de cognição e 
memória. São pequenas perdas, mini infartos de forma súbita que vão se somando. 
O quadro clinico de um paciente com Alzheimer: 
• Problemas de linguagem; 
• Dificuldade de encontrar a palavra ou nome de um familiar, objeto ou lugar; 
• Perda de memória recente; 
• Perda da noção de tempo e espaço; 
• Diminuição das atividades diárias porque não lembra o que tem que fazer; 
• Mudanças de personalidade como agressividade, depressão e estresse porque as coisas fugiram 
de seu controle. 
Exame físico do Alzheimer: 
Existem testes de cognição e memória e assim podemos suspeitas de síndrome de demência 
A hipótese diagnóstica deve ser sempre de forma macro, sindrômico. Dessa forma devemos um paciente 
com esse quadro clinico e com o teste de cognição relatando alteração de Alzheimer. Pode ser feito o 
diagnóstico de “demência senil-Alzheimer?”, em vez de Alzheimer, pois pode ser uma demência 
vascular e não Alzheimer, então é sempre melhor fazer de forma macro para suspeita diagnostica. 
 
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Exames Complementares: 
Padrão ouro: Biópsia (avaliar placas de depósito). 
Exames de imagem: Tomografia e Ressonância. Principalmente a ressonância por ser mais específico 
para afastar diagnóstico diferencial de tumores e AVC. 
Inicialmente esses exames não vão apresentar alteração nenhuma, mas na evolução da doença podemos 
achar: 
• Ventrículos dilatados. 
• Perda de massa encefálica. 
• Atrofia de córtex cerebral. 
A atrofia do córtex cerebral desenvolve esse aumento dos ventrículos e dos sulcos. 
 
 
Herança genética e Fatores ambientais 
Há na minoria uma forma familiar precoce (<10%), mas são pacientes que tem a doença de forma 
precoce e tem uma herança genética autossômica dominante. 
A forma mais comum é de inicio tardio, em idosos com mais de 60 anos e é esporádico, não tem herança 
tão estabelecida quanto a precoce. Essa forma tardia tem 30% dos casos com herança familiar. Além de 
possuir gene associado a essa doença, a Apolipoproteína E-APOE. 
 
 
 
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Umas das alterações mais comuns do paciente com Alzheimer é a redução de produção de Acetilcolina. 
A acetilcolina é um 
neurotransmissor muito 
importante no córtex 
cerebral, ela atua na 
sinapse, que ocorre entre 
o neurônio pré sináptico 
e o neurônio pós 
sináptico. A acetilcolina é 
um neurotransmissor 
essencial para que essa 
sinapse aconteça, e ela 
vai sofrer uma mudança 
de Acetil-coa para colina 
e depois acetilcolina, por 
meio da ação da colina 
acetiltransferase. 
O Alzheimer causa uma 
diminuição dessa enzima e por isso diminui a produção da acetilcolina, inicialmente vai o neurônio vai 
ficar menos ativo para posteriormente passar pelo processo de dano e morte neuronal. 
Existem várias proteínas de membrana e nesse caso tem a proteína precursora de amiloide. O lado azul 
da imagem seria uma situação fisiológica, normal, onde uma enzima (alfa-secretase) vai quebrar a 
proteína beta amiloide e a partir dessa quebra, vai liberar um pedaço de proteína chamado de fator de 
proteção neuronal, ou seja, essa proteína é benéfica pois atua limpando qualquer sujeira ou até mesmo 
um peptídeo beta amiloide e vai levando para ser degradado. 
 
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O paciente com Alzheimer, por diversos motivos como a mutações da Apolipoproteína, vai desenvolver 
um processo diferente, vai ativar a enzima beta-secretase e a gama secretase em vez da alfa. A partir 
disso, vai sobrar o beta amiloide porque haverá pouca alfa-secretase para quebrar esse peptídeo. Além 
disso a beta e gama secretase atuam quebrando a proteína precursora do amiloide em outros locais e 
isso deixa o peptídeo beta amiloide inteiro e ele será liberado no meio extracelular, onde vai se 
depositar e essa deposição é o que causa o Alzheimer. 
Existe esse deposito amiloide em outros órgãos como o fígado e pulmão e essa deposição causa um 
prejuízo a função do órgão, então o Alzheimer é um protótipo da doença amiloidegênica no cérebro. 
Dessa forma, temos um agregado de peptídeos (oligômeros) na região extracelular que vai se depositar 
e formar uma placa senil. 
A placa é prejudicial ao neurônio porque pode impedir a transmissão sináptica, o neurônio será pouco 
vascularizado e sofrerá isquemia. Também haverá a liberação de mediadores neurotóxicos por células 
da glia, além disso o sistema imune começa a produzir anticorpos e linfócitos contra a bainha de mielina 
e isso vai gerar uma neuro inflamação. 
 
Histologia de uma placa senil amiloide. 
 
 
 
 
 
 
 
Temos uma proteína chamada de Apolipoproteína. Pelo nome podemos ver que é uma lipoproteína de 
membrana e tem como função capturar colesterol para dentro do neurônio e também auxilia na função 
de limpeza. 
Quando o indivíduo possui Alzheimer, em 40% dos casos vai ocorrer uma mutação genética na 
Apolipoproteína e essa mudança gera uma isoforma. A isoforma possui uma mudança na estrutura do 
aminoácido e será chamada de isoforma ApoE-E4 (tipo 4). 
 
Essa isoforma perde a função de limpeza dos peptídeos e também vai agir ativando a beta secretase. 
Essa mutação genética pode ser identificada na metade dos casos dos pacientes com a doença e a partir 
da identificação dessa isoforma, podemos saber quem ativou a beta-secretase. 
 
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Na imagem tem a descrição da 
Apolipoproteína, que se ficar 
normal, vai gerar a proteína 
do tipo 2 que irá desenvolver 
uma proteção neuronal. Mas, 
no caso de ocorrer uma 
mutação do tipo 4, vai ocorrer 
a ativação da beta-secretase 
que produz mais peptídeos 
que serão depositados 
formando a placa senil e esse 
tipo 4 também não tem mais 
função de limpeza. 
 
 
Dentro de nossas células existem o citoesqueleto, que é um conjunto de proteínas que dão forma e 
estrutura a células. No caso do neurônio a estrutura é ainda mais importante para que essa célula 
desenvolva a sua função, pois se um neurônio perder a sua estrutura, não haverá conexão e sem conexão 
o neurônio fica sem função. 
Existe uma proteína chamada TAU que funciona 
como um fixador do citoesqueleto (em azul na 
imagem). Mas, quando uma proteína mutada, a 
Apolipoproteína em sua isoforma 4 pode chegar a 
TAU e fosforilar ela. 
Quando a TAU é sofre essas fosforilações o 
citoesqueleto se desfaz e o neurônio fica todo 
desconfigurado. Além disso, a proteína TAU tende 
a formar um emaranhado, pois elas expõem uma 
parte hidrofóbicas, que foge da água e por isso se 
agregam, formando os emaranhados neurofibrilares. Esse emaranhado é intracelular. 
Prejudica o funcionamento do neurônio e a 
produção da acetilcolina. 
 
 
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A mitocôndria é uma organela presente na maioria das células e que possui diversas funções e dentre 
essas funções há a limpeza que o estresse oxidativo desenvolve e ela também manter a célula viva, pois 
se a mitocôndria para de funcionar, a célula acumula esses radicais livres e induz a apoptose. 
Os pacientes com Alzheimer possuem uma disfunção mitocondrial, mas não se sabe se a doença é causa 
ou consequência dessa disfunção, então esse dano mitocondrial pode devido a: 
Devido a esse paciente possuir uma mutação genética que faz com que ele acumule ainda mais esses 
radicais ou pode ser devido a ação da beta secretase que produziu os peptídeos beta amiloides que 
foram se depositando e começaram a fazer lesão nas mitocôndrias. 
Independente da lesão mitocondrial ser causa ou consequência do Alzheimer, o que importa é que há 
essa disfunção mitocondrial e essa disfunção é um dos grandes fatores que leva a morte celular, pois 
induz a apoptose. 
 
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Temos as placas senis na região extracelular, então são mais expostas ao sistema imune, mas como 
ocorre a ação do sistema imunológico nos emaranhados neuro fibrilares? 
Os emaranhados neuro fibrilares vão causar um depósito celular que desenvolverá danos, pois haverá 
uma interferência no funcionamento das organelas, além de não ocorrer a limpeza dos radicais. Assim, 
o sistema imune vai reconhecer tanto as placas senis extracelulares, quanto reconhecer essa proteína 
TAU alterada na região intracelular e irá ativar as células inflamatórias. 
Macrófago do sistema nervoso é a micróglia. 
 
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Temos um neurônio pré sináptico com seus axônios e um neurônio pós sináptico, A placa senil está no 
neurônio pré-sináptico abraçando-o. 
Podemos ver que o axônio está recoberto pelo peptídeo beta amiloide, formando a placa senil que é um 
tipo de DUMP, pois é um antígeno, um padrão associado ao perigo (DUMP). Portanto ele será 
reconhecido por receptores da imunidade inata, os toll like (representado na imagem como o RAGE). 
Que vai ativar a micróglia a produzir citocinas inflamatórias (IL-1, IL-6, TNF-alfa) que vão atravessar a 
barreira hematoencefálica e ir chamar mais células inflamatórias, além de vasodilatar e ativar cascatas 
de oxigênio, ou seja os radicais livres que irão causar lesões. 
 
As placas senis vão dificultar o suprimento de nutrientes celulares e vão alterar a remoção de produtos 
metabólicos, não haverá a remoção desses produtos e isso culmina na deposição de Proteínas Beta 
Amiloide (PBA) na túnica média e adventícia das artérias de pequeno e médio calibre e isso causa micro 
hemorragias e microinfartos. 
 
• Melhora da função cognitiva: Inibidores da Acetilcolinesterase. 
Exemplos: Donezepil, Rivastigmina, Galantamina. 
Mecanismo de ação: Atuam inibindo a enzima acetilcolinesterase que é uma enzima que degrada a 
acetilcolina dentro da sinapse, então ela estando inibida vai aumentar a quantidade de acetilcolina. 
Essa medicação é excelente para o início da doença, onde os neurônios ainda estão vivos e funcionando, 
e esse medicamento atuará aumentando a quantidade de neurotransmissores e isso desenvolve em uma 
melhora da memória. Porém, não vai prevenir a evolução da doença, porque não age diminuindo a 
deposição de peptídeos beta amiloide, de ocorrer inflamações e de morte neuronal. Apenas atuará nessa 
questão dos neurotransmissores. 
• Melhora alterações comportamentais. Exemplos: Antidepressivos, antipsicóticos e 
psicoestimulantes. 
Quando o paciente apresenta alterações comportamentais pode ser necessária a utilização de 
antidepressivos, que atuam inibindo a recaptação de serotonina e também o uso de antipsicóticos e 
psicoestimulantes. 
• Medicamentos que auxiliam na retardação da evolução da doença (em pesquisa) 
Há pesquisas nessa área com anti-inflamatórios, seletivos da COX2, com corticoides e imussupressores. 
Também há estudos sobre uma vacina que tentaria modular o sistema imune para aumentar a 
degradação do peptídeo beta amiloide e da proteína TAU desestabilizada. 
 
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É a segunda doença neurodegenerativa mais comum e é composta por uma tríade: 
• Tremor; 
• Rigidez 
• Oligo ou Bradicinesia. 
Esse tipo de desordem motora pode englobar a incapacidade de sustentar movimentos repetitivos e 
dificuldade de realizar atos motores simultâneos. O termo bradicinesia ou oligocinesia refere-se mais 
especificamente à lentidão na execução de movimentos e essas características clinicas levam a gente a 
pensar no parkinsonismo. 
O paciente idoso pode ter essas características clinicas e é caracterizado como parkinsonismo primário 
ou idiopático. 
Há fatores ambientais que podem desenvolver um parkinsonismo secundário devido a: 
• Infecções 
• Toxinas (manganês, monóxido de 
carbono) 
• Medicamentos (reserpina, alfa-
metildopa, metoclorapramida, 
cinarizina) 
• Doenças Vasculares 
• Trauma 
Possui uma incidência menor que o Alzheimer, com 3% em indivíduos com mais de 65 anos. Além disso, 
é responsável por 70% das síndromes parkinsonianas. 
Diagnóstico 
O diagnóstico dessa doença se da por meio das queixas do 
paciente em ter tremores e na análise do exame físico, pois 
pode encontrar alterações como: 
Tremor de mãos e pernas (extremidades); 
Hipertonia (resistência a movimentos), Postura rígida, 
tendo uma postura encurvada, com cotovelos, pulsos, 
quadril e joelhos mais flexionados. 
Possui uma marcha característica, a parkinsoniana, uma 
marcha curta e com um pouco de desequilíbrio. 
Falta de expressão facial. 
 
 
 
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Existe exame para fazer diagnostico de Parkinson? 
 
Não existe um exame 
especifico, mas pedimos 
Ressonância magnética para 
descartar causas secundárias 
de síndrome parkinsoniana. 
E normalmente essa 
ressonância é normal, sem 
alterações, mas pode ser 
encontrado uma 
hipointensidade na região 
nos núcleos da base. 
 
 
 
 
O Parkinson possui fatores genéticos e ambientais que favorecem a fisiopatologia. A fisiopatologia se 
da pela presença de corpos de Lewy que vai desencadear uma neuro inflamação, estresse oxidativo e 
disfunção mitocondrial e posteriormente morte neuronal seletiva, de neurônios dopaminérgicos 
nigrais que ficam nos gânglios da base. 
 
Esses neurônios que são lesados são produtores de dopamina, então se há morte desses neurônios vai 
reduzir a produção da dopamina e isso vai desenvolver um comprometimento motor e cognitivo. 
Inicialmente tem um comprometimento principal na parte motora e posteriormente na questão 
emocional, pois os gânglios da base são essenciais nessa regulação emocional, a dopamina é um 
neurotransmissor essencial para o prazer. 
 
Forma Familiares (<10%): Que são muito mais raras e possuem uma mutação autossômica dominante, 
então os pacientes apresentam uma forma mais grave e precoce e acomete boa parte dessa família 
devido a essa questão genética dominante. 
Formas Esporádicas: São mais comuns e possuem um fator hereditário importante, mas não dominante. 
E tem influência ambiental devido a exposição a pesticidas, herbicidas, manganês, mercúrio, cianeto, 
dissulfeto de carbono, alguns solventes e produtos petroquímicos que são bem descritos associados a 
síndrome parkinsoniana. 
 
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Corpos de Lewy 
Existem uma proteína chamada de alfa-sinucleína nos 
neurônios dopaminérgicos, que se apresenta na estrutura 
quaternária, mas pode ocorrer um erro no dobramento da 
proteína. 
Não sabemos porque ocorre esse erro no dobramento, mas 
sabemos que há esse dobramento e que quando ocorre esse 
dobramento errado, vai expor a parte hidrofóbica da 
proteína. A partir dessa exposição, vai ocorrer a 
aglomeração dessas proteínas e isso é chamado de corpos 
de Lewy.Os corpos de Lewy estarão na região intracelular, no 
citoplasma e esses corpos são capazes de induzir resposta 
do sistema imunológico. 
 
 
 
Lâmina histológica dos corpos de Lewy 
 
 
 
 
 
 
 
Mecanismo da Via inflamatória: 
Esse mecanismo se inicia com o neurônio dopaminérgico com a proteína alfa-sinucleína que dobra de 
forma errada, expondo a parte hidrofóbica e gerando um aglomerado intracelular (CORPOS DE LEWY) 
que irá prejudicar organelas como as mitocôndrias, causará lesões as células e desenvolvera a morte 
neuronal. Esse deposito intracelular prejudica diretamente a viabilidade da célula e a produção do 
neurotransmissor dopamina. 
 
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Quando uma célula possui em sua região intracelular algo que não é próprio, os receptores de MHC tipo 
I presentes na membrana da célula vão apresentar ao sistema imune que há um antígeno dentro dessa 
célula e isso ativa linfócitos contra essa célula anormal. 
A medida em que ocorre uma morte celular, começa a expor a alfa-sinucleína dobrada de forma errada 
e ela será reconhecida como um DUMP pelos receptores Toll Like. A partir da exposição dessa alfa-
sinucleína, ela vai ser reconhecida pela micróglia e essa célula (micróglia) vai ser ativada e vai produzir 
citocinas inflamatórias que irão atravessar a barreira hematoencefálica para chamar mais células de 
defesa (monócitos, linfócitos, células dendríticas) para entrar na barreira e desenvolver um processo 
de inflamação, além de também produzir radicais oxidativos que irão matar esse neurônio. 
 
 
 
As células dopaminérgicas possuem um pigmento 
chamado de neuromelanina, por isso é chamado de 
substância negra por ter essa cor escura. 
O cérebro com Parkinson desenvolve a morte 
neuronal e por isso não tem mais pigmentação, 
então a substância negra fica pálida, mais clara. 
 
 
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O tratamento é principalmente é o aumento dos níveis de dopamina para melhorar os sintomas, mas 
esse tratamento não evita a progressão da doença inflamatória e morte neuronal. A dopamina é um 
neurotransmissor extremamente importante para a questão da substância negra que possui um papel 
importante no mecanismo motor fino. Além disso a dopamina é essencial para desenvolver as respostas 
de prazer, humor e essa dopamina também interfere na cognição devido a essa relação com as emoções. 
Quando cai a dopamina, por uma falta de feedback ocorre um aumento da acetilcolina. A acetilcolina é 
um neurotransmissor que atua na placa neuromotora (sistema nervoso periférico) então quando 
aumenta a sua concentração, vai desenvolver um aumento de contração muscular e fará a rigidez 
característica do Parkinson. 
Por isso o tratamento inicial é com intuito de aumentar a concentração de dopamina, utilizando o 
medicamento levodopa (L-DOPA) que é um precursor metabólico da dopamina, então o neurônio 
dopaminérgico recebe esse medicamento em suas terminações pré-sinápticas e vai converter em 
dopamina por meio do mecanismo de descarboxilação. 
Também pode ocorrer a ingestão de agonistas dopaminérgicos e inibidores da monoaminoxidase 
(MAO) para aumentar a produção direta e em associação pode ser dado o anticolinérgico para diminuir 
rigidez do paciente.