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MDD 2 - Doenças Neurodegenerativas

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Eduarda Gonzalez 
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Doenças neurodegenerativas são doenças que levam a danos no Sistema nervoso devido a destruição 
progressiva irreversível de neurônios. 
O envelhecimento causa atrofia de tecidos e morte celular, mas o envelhecimento é uma situação 
fisiológica, que é mais progressiva com uma intensidade mais lenta e possuem causas diferentes. 
As principais doenças são o Alzheimer, Parkinson e Esclerose Múltipla. A fisiopatologia do Alzheimer e 
do Parkinson são parecidas por serem uma doença metabólica, mas a esclerose é uma doença 
desmielinizante de caráter autoimune. 
 
Possui um fator genético importante e é caracterizado por uma perda de memória recente. 
É a principal doença neurodegenerativa (60-80%) e é a principal causa de demência senil. Se o paciente 
com demência é idoso, o diagnóstico é de doença senil. A Demência senil possui como principal etiologia 
o Alzheimer. 
A demência é uma perda ou diminuição progressiva da função de memória e dos domínios cognitivos. 
Demência Vascular: É a isquemia dos vasos, que normalmente ocorrem devido a acidentes vasculares 
cerebrais (AVC), além disso é a segunda demência mais prevalente e é diferente do Alzheimer, que tem 
uma perda progressiva, pois a demência vascular vai sendo aos poucos, ocorre em fases. 
Exemplo: O paciente acorda desorientado e depois de meses tem mais uma perda de cognição e 
memória. São pequenas perdas, mini infartos de forma súbita que vão se somando. 
O quadro clinico de um paciente com Alzheimer: 
• Problemas de linguagem; 
• Dificuldade de encontrar a palavra ou nome de um familiar, objeto ou lugar; 
• Perda de memória recente; 
• Perda da noção de tempo e espaço; 
• Diminuição das atividades diárias porque não lembra o que tem que fazer; 
• Mudanças de personalidade como agressividade, depressão e estresse porque as coisas fugiram 
de seu controle. 
Exame físico do Alzheimer: 
Existem testes de cognição e memória e assim podemos suspeitas de síndrome de demência 
A hipótese diagnóstica deve ser sempre de forma macro, sindrômico. Dessa forma devemos um paciente 
com esse quadro clinico e com o teste de cognição relatando alteração de Alzheimer. Pode ser feito o 
diagnóstico de “demência senil-Alzheimer?”, em vez de Alzheimer, pois pode ser uma demência 
vascular e não Alzheimer, então é sempre melhor fazer de forma macro para suspeita diagnostica. 
 
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Exames Complementares: 
Padrão ouro: Biópsia (avaliar placas de depósito). 
Exames de imagem: Tomografia e Ressonância. Principalmente a ressonância por ser mais específico 
para afastar diagnóstico diferencial de tumores e AVC. 
Inicialmente esses exames não vão apresentar alteração nenhuma, mas na evolução da doença podemos 
achar: 
• Ventrículos dilatados. 
• Perda de massa encefálica. 
• Atrofia de córtex cerebral. 
A atrofia do córtex cerebral desenvolve esse aumento dos ventrículos e dos sulcos. 
 
 
Herança genética e Fatores ambientais 
Há na minoria uma forma familiar precoce (<10%), mas são pacientes que tem a doença de forma 
precoce e tem uma herança genética autossômica dominante. 
A forma mais comum é de inicio tardio, em idosos com mais de 60 anos e é esporádico, não tem herança 
tão estabelecida quanto a precoce. Essa forma tardia tem 30% dos casos com herança familiar. Além de 
possuir gene associado a essa doença, a Apolipoproteína E-APOE. 
 
 
 
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Umas das alterações mais comuns do paciente com Alzheimer é a redução de produção de Acetilcolina. 
A acetilcolina é um 
neurotransmissor muito 
importante no córtex 
cerebral, ela atua na 
sinapse, que ocorre entre 
o neurônio pré sináptico 
e o neurônio pós 
sináptico. A acetilcolina é 
um neurotransmissor 
essencial para que essa 
sinapse aconteça, e ela 
vai sofrer uma mudança 
de Acetil-coa para colina 
e depois acetilcolina, por 
meio da ação da colina 
acetiltransferase. 
O Alzheimer causa uma 
diminuição dessa enzima e por isso diminui a produção da acetilcolina, inicialmente vai o neurônio vai 
ficar menos ativo para posteriormente passar pelo processo de dano e morte neuronal. 
Existem várias proteínas de membrana e nesse caso tem a proteína precursora de amiloide. O lado azul 
da imagem seria uma situação fisiológica, normal, onde uma enzima (alfa-secretase) vai quebrar a 
proteína beta amiloide e a partir dessa quebra, vai liberar um pedaço de proteína chamado de fator de 
proteção neuronal, ou seja, essa proteína é benéfica pois atua limpando qualquer sujeira ou até mesmo 
um peptídeo beta amiloide e vai levando para ser degradado. 
 
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O paciente com Alzheimer, por diversos motivos como a mutações da Apolipoproteína, vai desenvolver 
um processo diferente, vai ativar a enzima beta-secretase e a gama secretase em vez da alfa. A partir 
disso, vai sobrar o beta amiloide porque haverá pouca alfa-secretase para quebrar esse peptídeo. Além 
disso a beta e gama secretase atuam quebrando a proteína precursora do amiloide em outros locais e 
isso deixa o peptídeo beta amiloide inteiro e ele será liberado no meio extracelular, onde vai se 
depositar e essa deposição é o que causa o Alzheimer. 
Existe esse deposito amiloide em outros órgãos como o fígado e pulmão e essa deposição causa um 
prejuízo a função do órgão, então o Alzheimer é um protótipo da doença amiloidegênica no cérebro. 
Dessa forma, temos um agregado de peptídeos (oligômeros) na região extracelular que vai se depositar 
e formar uma placa senil. 
A placa é prejudicial ao neurônio porque pode impedir a transmissão sináptica, o neurônio será pouco 
vascularizado e sofrerá isquemia. Também haverá a liberação de mediadores neurotóxicos por células 
da glia, além disso o sistema imune começa a produzir anticorpos e linfócitos contra a bainha de mielina 
e isso vai gerar uma neuro inflamação. 
 
Histologia de uma placa senil amiloide. 
 
 
 
 
 
 
 
Temos uma proteína chamada de Apolipoproteína. Pelo nome podemos ver que é uma lipoproteína de 
membrana e tem como função capturar colesterol para dentro do neurônio e também auxilia na função 
de limpeza. 
Quando o indivíduo possui Alzheimer, em 40% dos casos vai ocorrer uma mutação genética na 
Apolipoproteína e essa mudança gera uma isoforma. A isoforma possui uma mudança na estrutura do 
aminoácido e será chamada de isoforma ApoE-E4 (tipo 4). 
 
Essa isoforma perde a função de limpeza dos peptídeos e também vai agir ativando a beta secretase. 
Essa mutação genética pode ser identificada na metade dos casos dos pacientes com a doença e a partir 
da identificação dessa isoforma, podemos saber quem ativou a beta-secretase. 
 
 Eduarda Gonzalez 
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Na imagem tem a descrição da 
Apolipoproteína, que se ficar 
normal, vai gerar a proteína 
do tipo 2 que irá desenvolver 
uma proteção neuronal. Mas, 
no caso de ocorrer uma 
mutação do tipo 4, vai ocorrer 
a ativação da beta-secretase 
que produz mais peptídeos 
que serão depositados 
formando a placa senil e esse 
tipo 4 também não tem mais 
função de limpeza. 
 
 
Dentro de nossas células existem o citoesqueleto, que é um conjunto de proteínas que dão forma e 
estrutura a células. No caso do neurônio a estrutura é ainda mais importante para que essa célula 
desenvolva a sua função, pois se um neurônio perder a sua estrutura, não haverá conexão e sem conexão 
o neurônio fica sem função. 
Existe uma proteína chamada TAU que funciona 
como um fixador do citoesqueleto (em azul na 
imagem). Mas, quando uma proteína mutada, a 
Apolipoproteína em sua isoforma 4 pode chegar a 
TAU e fosforilar ela. 
Quando a TAU é sofre essas fosforilações o 
citoesqueleto se desfaz e o neurônio fica todo 
desconfigurado. Além disso, a proteína TAU tende 
a formar um emaranhado, pois elas expõem uma 
parte hidrofóbicas, que foge da água e por isso se 
agregam, formando os emaranhados neuro