Aula 2 - Introdução às anemias e metabolismo do ferro e vitB12

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INTRODUÇÃO ÀS ANEMIAS 
1. Conceito 
Redução proporcional dos valores da hemoglobina e do 
hematócrito, mas pode também ter alterações em outros 
referenciais, como reticulócitos, que estão aumentados na 
anemia hemolítica e em anemias carenciais. 
2. Manifestações clínicas 
Podem ser desencadeados por dois fatores: 
• Redução do fornecimento de oxigênio 
O suprimento de oxigênio vai acontecer normalmente até uma 
concentração de Hb entre 8 e 9g/dL. Os sinais ocorrem quando 
a Hb cair abaixo desse nível em repouso, quando a 
compensação cardíaca estiver prejudicada devido à doença 
subjacente e durante o exercício físico. Taquicardia, dispneia, 
palpitação. 
• Hipovolemia: anemia induzida por sangramento 
agudo 
Além dos fatores anteriores, o quadro clínico varia de acordo 
com a gravidade e com a cronicidade da anemia, apresentando: 
fadiga, fraqueza, cefaleia, irritabilidade, intolerância a 
exercícios, dispneia aos esforços, vertigem, angina. 
3. Causas 
• Abordagem cinética 
✓ Perda de sangue 
Além da perda de eritrócitos, a medula deve repor o ferro ou 
será alcançada à deficiência. Em mulheres, devido à 
menstruação, o estoque o ferro é ausente e qualquer 
quantidade de sangramento pode causar anemia. 
✓ Aumento da destruição – hemólise 
Medula incapaz de acompanhar a necessidade de substituição 
de mais de 5% da massa de hemácias por dia ou por destruição 
excessiva. Ocorre na anemia hemolítica congênita, adquirida 
e destruição no baço aumentado (hiperesplenismo). Para 
avaliar a hemólise, pode-se analisar algumas provas, como a 
reticulocitose (medula tenta compensar), DHL aumentado 
(marcador de destruição celular), bilirrubina indireta 
aumentada e haptoglobina diminuída. 
A hemólise do eritrócito pode ocorrer de duas formas. Na 
forma extravascular, ele é captado pelo baço antes do prazo 
devido por apresentar alterações e, ao ser fragmentada, libera 
a globina (aminoácidos), o ferro e a protoporfirina (bilirrubina 
indireta ou não conjulgada), eliminada nas fezes como 
estercobilinogênio e na urina como urobilinogênio. A 
hemólise intravascular ocorre nos vasos e é direcionado aos 
rins e, ao degradar a hemácia, a hemoglobina liga-se a 
haptoglobina (proteína que reduz a toxicidade da Hb e a 
transporta ao fígado), logo sua quantidade sérica estará 
reduzida. Como a hemólise é maior que a quantidade de 
haptoglobina, a hemoglobina pode tender a formar meta-
hemalbumina para reduzir seu efeito tóxico ou pode ser 
eliminada pelo rim como hemoglobinúria (cor de coca cola) e 
hemossiderinúria, o que não é esperado normalmente, 
podendo servir como teste de hemólise também. 
 
✓ Diminuição da produção 
Vai haver diminuição ou ausência de resposta reticulocitária 
por deficiência de nutrientes que servem de matéria prima 
(ferro, vitamina B12), desordem medular com diminuição de 
precursores (anemia aplástica), supressão medular, 
diminuição dos hormônios tróficos (eritropoietina, 
tireoidianos, andrógenos), inflamação. 
A diminuição da produção também pode estar relacionada à 
eritropoese ineficaz pode ocorrer pela presença de hiperplasia 
eritroide intensa ou os precursores eritróides não estão 
amadurecendo normalmente e morrem dentro da medula, 
através de apoptose e/ou bloqueio na maturação. Exemplos são 
a anemia megaloblástica, talassemia, SMD, anemia 
sideroblástica ou diseritropoiética congênita. 
• Abordagem morfológica 
✓ Anemia macrocítica 
VCM aumentado marcado pela reticulocitose, identificando, 
por exemplo, uma anemia hemolítica. Pode ser por um 
metabolismo anormal dos ácidos nucleicos que são 
precursores eritroides, provocando a anemia megaloblástica. 
Maturação anormal das hemácias. Outras causas podem ser o 
abuso do consumo alcoólico, doença hepática e 
hipotireoidismo. 
✓ Anemia microcítica 
Diminuição de disponibilidade do ferro, desordens adquiridas 
as sínteses da heme, diminuição da produção de globina, 
distúrbios congênitos raros, como anemia sideroblástica, 
porfiria e defeitos no metabolismo férrico. 
✓ Anemia normocítica 
Apesar do tamanho norma, pode estar havendo redução da 
quantidade de hemoglobina, das hemácias ou pode ser estado 
inicial de uma anemia macro ou microcítica, sendo necessário 
o esfregaço para determinar uma subpopulação com 
alterações. 
 
Anemias e metabolismo do ferro e B12 
Clínica Integrada de Hematologia – aula 2 
Nicole Sarmento Queiroga 
Figura 1. Esquema da hemólise intravascular e extravascular. 
4. Avaliação inicial do paciente 
• Buscar focos de sangramento, atual ou passado, como 
melena, características da menstrual 
• Questionar se existem evidencias de aumento 
destruição de eritrócitos, intravascular ou 
extravascular 
• Identificar se a medula óssea está suprimida, se sim, 
por que? 
• Identificar se o paciente está com deficiência de ferro, 
se sim, por que? 
• Identificar se o paciente é deficiente em folato ou 
vitamina B12, se sim, por que? 
• Existência de história recentes que possam indicar a 
presença de infecção ou malignidade? 
• Existência de história ou sintomas relacionados à 
uma condição que normalmente resulte em anemia? 
• Origem da anemia é subaguda ou vitalícia? 
• Origem do paciente 
• Uso de medicamentos 
• Histórico de transfusão sanguínea, doença hepática, 
tratamento com ferro ou outros hematínicos, 
preparações à base de plantas, esplenectomia ou 
exposição a produtos químicos tóxicos no ambiente 
de trabalho? 
• Avaliação nutricional, especialmente em idosos e 
alcoólatras 
• História familiar 
 
5. Exame físico 
• Palidez 
• Icterícia 
• Astenia 
• Entender a gravidade de acordo com os sintomas: 
taquicardia, dispneia, hipotensão postural 
• Busca por sinais presentes em doenças associadas 
 
6. Exames laboratoriais 
• Hemograma completo 
• Reticulócito 
• Hematoscopia 
• Avaliação seriada de Hb/Hto 
• Laboratório de ferro 
• Prova de hemólise 
• Avaliação medular 
 
ANEMIAS CARENCIAIS 
Anemias advindas da deficiência de matéria prima, ferro e 
ácido fólico, sendo as anemias ferropriva e megaloblástica, em 
que o paciente apresenta condição de reticulopenia 
 
METABOLISMO DO FERRO 
O ferro é um elemento essencial para composição da 
hemoglobina – transporte de gás oxigênio, para o transporte de 
elétrons na respiração celular, síntese de DNA e outras funções 
vitais. O ferro que é eliminado na degradação de eritrócitos 
velhos é captado por macrófagos que se direcionam para a 
medula óssea, a fim de reutilizá-lo na composição de novos 
eritrócitos, sendo incorporados nas globinas. 
O ferro é adquirido através da alimentação e sua absorção 
ocorre no intestino, seja como Fe+2 (ferro ferroso) proveniente 
de alimentos orgânicos, seja em forma de Fe+3 (ferro férrico) 
que é advindo dos alimentos inorgânicos, sendo introduzido o 
Fe+2 no enterócito pelo receptor HCP1, seguido de 
transformação dos íons Fe+3 para Fe+2 para a enzima Dcytb e 
introduzido ao enterócito pelo receptor DMT1. Uma parte 
desse ferro no enterócito é agrupado pela apoferritina e se 
transformam em ferritina sendo deixada como reserva, os 
átomos que serão liberados dos enterócitos são transportados 
pela ferroportina – presente nos macrófagos. Os átomos que 
são liberados são convertidos em Fe3+ pela enzima 
hefastina/Fe-oxidase se unem à transferrina – ativada pelo 
receptor TFR – para ser levado até a medula. É importante 
ressaltar que a saída do ferro dos enterócitos é controlada pela 
ação de moléculas de hepcidinas, cuja função é bloquear as 
ferroportinas, assim como controla a entrada nos enterócitos, 
já que são capazes de modificar a conformação dos receptores. 
Na medula, as transferrinas liberam os íons para os 
eritroblastos, que, ao receber a carga iônica, produzem 
hemoglobina e se transformam em eritrócitos. 
O ferro é uma substância de alta toxicidade, por isso está 
ligado sempre a uma substância quereduza os efeitos tóxicos, 
como a produção de radicais livres. O ferro pode ser 
armazenado também como ferritina no fígado e são 
reabsorvidos no baço, órgão que promove a destruição das 
hemácias. 
 
A hepsidina atua como regulador da quantidade de ferro que 
entra e sai nos enterócitos através do feedback que sofre pela 
quantidade de hemoglobina presente no organismo, nesse 
caso, nos momentos em que a quantidade de Hb é insuficiente, 
menos hepsidina é liberada, o que aumenta a absorção e envio 
do ferro para a medula, em caso quantidade suficiente de Hb, 
ocorre a situação oposta. 
 A hepsidina também é uma proteína inflamatória, sendo uma 
das causas de anemia em doenças inflamatórias, já que ela 
impede a absorção de ferro e a formação de Hb, ainda que o 
ferro esteja presente nos macrófagos e armazenada no fígado, 
caracterizando um quadro de ferritina alta. 
Figura 2. Esquema da análise do hemograma completo. 
Figura 3. Esquema do metabolismo do ferro. 
 
 
 
 
 
O ferro está distribuído em inúmeros locais do organismo, 
sendo o fígado o principal, armazenando cerca de 1.000mg de 
ferritina. Outros órgãos, como coração, músculos e baço 
armazenam cerca de 400mg, a medula possui, em média, 
300mg, e o restante está em forma circulante, nos eritrócitos, 
cerca de 1.800mg, e nos macrófagos do sistema 
reticuloendotelial, que compreende 600mg. É importante 
entender que, diariamente, ocorre perda de 1 a 2mg de ferro 
por sangramentos nasais e descamação intestinal, por 
exemplo, deve fazer a absorção da quantidade respectiva que 
perdeu, sendo importante avaliar casos como menstruação, 
síndrome de má absorção, hemorragias, crescimento na 
infância, para que o suprimento de ferro seja adequado e 
consiga ser equivalente ao que foi perdido. Logo a anemia por 
ferro não é desencadeada pela falta de ferro apenas em um dos 
órgãos, mas pelo esgotamento de todo o estoque. 
 
1. Estágios da falta de ferro 
• Balanço de ferro negativo – estagio I 
As demandas ou as perdas de ferro superam a capacidade do 
organismo de absorver da dieta. Ferritina e ferro corável em 
aspirados de medula estão reduzidos. Situações como 
crescimento da criança, gravidez e sangramentos. Pode ser 
feito acompanhamento para evitar que avance para o próximo 
estágio ou a condição pode regredir naturalmente, a profilaxia 
também é uma opção. 
• Eritropoiese deficiente em ferro – estágio II 
Aumento de TIBC (capacidade total de ligação do ferro), que 
revela a quantidade de transferrina livre, e aumento também 
da portoporfirina eritrocitária, que mede o nível de zinco 
protoporfirina que está nos eritrócitos, normalmente está em 
pequena quantidade, sendo a sua elevação um achado da 
interrupção da produção normal do heme, podendo ser por 
falta de ferro ou por intoxicação por chumbo. Depleção das 
reservas de ferro, ferro sérico inicia a queda e, quando nível 
sérico de ferritina <15µg/L, as reservas medulares já estão 
ausentes. Quando a saturação de trasnferrina cai para 15 a 
20%, a síntese de hemoglobina já está afetada. 
• Anemia por deficiência de ferro – estágio III 
Hemoglobina começa a diminuir, a saturação da transferrina 
está entre 10 e 15%. Em casos de anemia moderada, Hb de 10-
13g/dL, a medula óssea é hipoproliferativa, mas quando a 
anemia está grave, Hb de 7-8 g/dL, ocorre uma hipocromia e 
microcitose mais proeminentes, aparecendo células-alvo e 
eritrócitos deformados, devido à hiperplasia eritroide da 
medula, que ocorre como mecanismo de tentativa de 
compensação. 
 
2. Causas da deficiência de ferro 
• Aumento da demanda 
✓ Crescimento na infância e adolescência 
✓ Tratamento com eritropoietina 
✓ Gravidez 
 
• Aumento de perda 
✓ Perda crônica de sangue – verminoses, telangiectasia, 
câncer 
✓ Menstruação 
✓ Perda aguda de sangue 
✓ Doação sanguínea 
✓ Flebotomia 
 
• Redução da absorção 
✓ Decorrente de doenças – espru, Crohn 
Em situações de anemia por falta de ferro, 
temos: redução da hepsidina, redução das 
reservas de ferritina em todos os órgãos que 
a armazena, aumento da eritropoietina. 
Figura 4. Esquema de ação da hepsidina. 
Figura 5. Esquema da ação da hepsidina em caso de anemia. 
Figura 6. Esquema da distribuição do ferro. 
Figura 7. Microscopia da anemia por deficiência de ferro. 
Figura 8. Esquema de sangramentos por lesões pré-existentes. 
✓ Decorrente de cirurgias – pós-gastrectomia 
✓ Inflamação aguda ou crônica 
 
• Redução da ingesta 
✓ Pobreza 
✓ Má nutrição 
✓ Dieta restritiva – veganos sem reposição adequada 
 
3. Manifestações clínicas 
• Queilite angular ou queilose 
• Coiloníquia ou outras alterações ungueais como 
descamação 
• Queda de cabelo 
• Perversão de apetite – tijolo, gelo, terra 
• Insônia – síndrome das pernas inquietas 
• Palidez 
• Pele seca ou áspera 
• Esclera azulada 
• Glossite atrófica com perda de papilas linguais, com 
ou sem boca seca e/ou dor na língua 
 
 
 
 
 
 
 
4. Anemia ferropriva 
É uma anemia que é desencadeada pela falta de ferro no 
organismo para compor, principalmente, a hemoglobina. 
Inúmeros alimentos são fonte de ferro são fígado, carne 
vermelhas, feijão, beterraba, folhas verdes, entre outros. 
A deficiência de ferro é uma das formas mais prevalentes de 
má nutrição, sendo a principal causa de anemia no mundo, 
correspondendo a 50% das anemias e a quase 850 mil mortes 
por ano. As grávidas são predispostas à deficiência de ferro, já 
que há uma maior demanda de ferro para formar os anexos 
embrionários e promover as nutrições própria e fetal. Crianças 
podem também apresentar maior demanda de ferro devido ao 
crescimento, principalmente se em países em 
subdesenvolvimento. 
 
METABOLISMO DA VITAMINA B12 
É uma vitamina sintetizada na natureza por microrganismos e 
por bactérias intestinais de alguns animais. O homem adquire 
essa vitamina por meio da ingesta de alimentos de origem 
animal, podendo ser cogumelos, peixe, carne vermelha, 
queijo, camarão, entre outros. 
A vitamina B12 é importante para a realização da síntese do 
DNA, que culmina não apenas no processo de formação 
celular, mas também no de diferenciação. Sua deficiência 
atinge, então, leucócitos, plaquetas, linfócitos e promove a 
queda da contagem dessas linhagens. Uma das reações que 
deixa de ocorrer por falta vitamínica é a transformação da 
homocisteína em metionina, que antecede a metilação do 
DNA, também participa da transformação da Metilmalonil-
CoA em Succinil-CoA, que é essencial para o funcionamento 
neurológico e sua deficiência provoca diversas manifestações 
relacionadas. 
 
Caso 1 – Mulher, 40 anos, procura médico 
com queixa de astenia, palpitações e 
dispneia aos esforços, refere também 
vontade de comer tijolo, cabelo e percebeu 
alteração estranha nas unhas. Exame físico: 
palidez cutâneo-mucosa, taquicardia, 
alteração ungueal. 
ANEMIA MICROCÍTICA 
HIPOCRÔMICA COM 
ANISOCITOSE E 
POIQUILOCITOSE 
Figura 9. Queilite angular. 
Figura 10. Coiloníquia. 
Figura 11. Esquema de fontes de ferro e da sua oxidação. 
Figura 12. Reações que dependem da vitamina B12. 
A absorção da vitamina B12 é determinada 
multifatorialmente, que vai da interferência de componentes 
ou de produtos produzidas desde a saliva até o intestino grosso. 
Sua absorção ocorre, especialmente, no íleo. O primeiro fator 
que é importante para a absorção é a proteína R da saliva que 
se conecta até que chegue no estômago, havendo desconexão 
devido ao pH ácido, em seguida, tem-se as proteínas R do 
estômago e fator intrínseco, produzidos pelas células parietais 
do estômago, o último se liga à B12 apenas no intestino, ainda 
no jejuno. Antes da conexão com o fator intrínseco, a vitamina 
B12 se desconecta da proteína R do estômago e se liga à biliar 
e pancreática após o ducto colédoco desembocar. O fator 
intrínseco é importante porque o receptor o reconheceno íleo 
transporte é feito, principalmente, pela haptocorrina. 
1. Causas da deficiência de B12 
• Acloridria – impede produção do fator intrínseco e 
meio adequado para ligação com a proteína R 
• Gastrectomia por remoção de celular parietais e 
consequente perda de produção do fator intrínseco 
• Alterações no ducto colédoco 
• Alterações pancreáticas ou biliares que impeçam a 
produção das respectivas proteínas R 
• Infecção bacteriana no íleo que impede o 
reconhecimento pelo receptor 
• Doença de Crohn 
• Infestação por tênia de peixes 
• Síndrome da alça intestinal estagnante 
• Ressecção do íleo 
• Fator genético – deficiência na produção de 
transcobalamina 
• Anemia perniciosa. 
 
2. Manifestações clínicas 
• Neuropatia – acúmulo de homocisteína e ocorrência 
da metilação defeituosa da mielina e outros substratos 
✓ Degeneração subaguda combinada da medula 
✓ Em deficiência severa → neuropatia progressiva, 
afetando nervos sensitivos periféricos e os cordoes 
posteriores e lateral da medula, simétrica e mais 
comum em MMII 
✓ Raramente causa atrofia óptica ou sintomas 
psiquiátricos graves 
• Diminuição da atividade osteoblástica 
• Deficiência severa → esterilidade 
• Macrocitose, excesso de apoptose, anomalias 
morfológicas da mucosa cervical, bucal e vesical 
 
METABOLISMO DO ÁCIDO FÓLICO 
O ácido fólico ou vitamina B9 é um composto formado por 
folatos, que são compostos derivados. O organismo humano é 
incapaz de sintetizar o folato, necessitando adquirir o ácido 
fólico por meio da ingesta de alimentos que o contenham, 
como legumes, vegetais folhosos, amendoim, milho, miúdos. 
O ácido fólico, diferentemente da vitamina B12, participa 
apenas da reação de transformação da homocisteína em 
metionina, que antecede a metilação do DNA. Sua absorção 
ocorre no duodeno e jejuno, por meio da conversão ao 
metiltetraidrofolato e, para mediar as reações de formação do 
DNA tem que ser convertido em tetraidrofolato em presença 
de ácido fólico. O transporte é mediado pela albumina, mas 
mantém fraca ligação. 
 
1. Causas de deficiência do folato 
• Fatores nutricionais 
✓ Dieta pobre 
✓ Carência alimentar 
✓ Idade avançadas 
• Absorção 
✓ Espru tropical 
✓ Enteropatia induzida 
✓ Ressecção jejunal 
✓ Doença de Crohn, 
Figura 13. Causas da deficiência de vitamina B12 até o jejuno. 
Figura 14. Causas da deficiência de vitamina B12 a partir do jejuno. 
Figura 15. Manifestações clínicas por deficiência de vitamina B12. 
Figura 16. Reações que dependem do folato. 
• Fisiológica 
✓ Gravidez e lactação 
• Doenças hematológicas 
✓ Anemia hemolítica, 
✓ Mielofibrose 
• Doenças malignas 
✓ Carcinomas 
✓ Linfoma 
✓ Mieloma 
• Doenças inflamatórias 
✓ TB 
✓ Artrite reumatoide 
✓ Psoríase 
• Perda excessiva pela urina 
✓ Hepatopatia 
✓ ICC 
• Uso de fármacos anticonvulsivantes ou 
sulfassalazina 
• Alcoolismo 
 
2. Manifestações clínicas 
• Defeito do tubo neural 
✓ Gravidez – reserva de folato é pequena e a demanda 
é maior 
• Deficiência severa → esterilidade 
• Macrocitose, excesso de apoptose, anomalias 
morfológicas da mucosa cervical, bucal e vesical 
O aumento sérico da homocisteína sérica é indicativo da 
deficiência de folato ou de vitamina B12, já que a reação de 
conversão em metionina não vai ocorrer. O acúmulo de 
Metilmalonil-CoA, de forma diferente, indica deficiência 
apenas de vitamina B12 porque ela é a única que participa da 
conversão em succinil-CoA. 
Transcobalaminas são enzimas responsáveis pelo transporte: a 
transcobalamina II é sintetizada pelo fígado, responsável pelo 
transporte até a medula – pode causar anemia ainda que a 
dosagem de B12 esteja normal; haptocorrina é sintetizada por 
granulócitos e macrófagos, transporta para todos os locais, 
exceto medula óssea. 
 
A vitamina B12 é necessária em quantidades diárias menores 
que o folato porque é uma vitamina de depósito, ou seja, o 
corpo possui reservas suficientes para um longo período de 
tempo até que haja deficiência, diferentemente da condição do 
folato. 
3. Anemia perniciosa 
Agressão autoimune à mucosa gástrica, levando à atrofia do 
estômago, que passa a ter parede delgada, com infiltrado 
linfocitário e plasmocitário na lâmina própria, podendo haver 
até metaplasia intestina. Pela atrofia, ocorre acloridria e a 
secreção do fator intrínseco é reduzida ou ausente e a gastrina 
sérica está elevada. A infecção por H. pylori atua como um 
fator que predispõe o paciente, iniciando uma gastrite 
autoimune: em jovens uma anemia ferropriva, em idosos, 
perniciosa. Logo, é necessário a reposição da vitamina B12 e 
até de ferro. 
• Epidemiologia 
A incidência é maior no sexo feminino, 1,6:1, com o pico na 
6ª década de vida. Pode haver associada à alguma síndrome 
autoimune poliendócrina, mais comum em europeus do norte, 
certa incidência familiar e aumento da incidência de CA de 
estômago. 
• Condições associadas 
✓ Sexo feminino – vitiligo 
✓ Olhos azuis – mixedema 
✓ Encanecimento precoce – Hashimoto 
✓ Europeu do norte – tireotoxicose 
✓ Familiar – Addison 
✓ Grupo sanguíneo A – hipoparatireiodismo, 
hipogamaglobulinemia, carcinoma de estômago 
Os anticorpos são, na maioria, contra as células parietais, mas 
também existem os anti-fator intrínseco, cuja finalidade é 
inibir a ligação do FI com a B12, sendo mais específicos e 
típicos. 
• Manifestações clínicas 
✓ Anemia de instalação insidiosa 
✓ Eritropoiese ineficaz → aumento da bilirrubina 
indireta, causando icterícia leve 
✓ Glossite, podendo ser atrófica 
✓ Estomatite angular 
✓ Sintomas de má absorção 
 
4. Anemia megaloblástica 
Grupo de anemia em que os eritroblastos na medula revelam 
uma anormalidade característica, o atraso da maturação do 
núcleo em relação ao citoplasma. O defeito é causado pela 
síntese defeituosa de DNA promovida, principalmente, pela 
deficiência de vitamina B12 ou folato. Pode ser causada 
também por anomalia no metabolismo da vitamina ou do 
folato – deficiência de transcobalamina, exposição a óxido 
nitroso, uso de fármacos anti-fólicos ou por outros defeitos na 
síntese do DNA por deficiência enzimática, pode ser congênita 
como na acidúria orótica e pode ser adquirida, como no 
tratamento com hidroxiureia. 
 
 
Figura 17. Tabela com características do folato e da vitamina B12. 
Figura 18. Glossite. 
Figura 19. Estomatite angular.