Leucemia crônica

Prévia do material em texto

Tutoria – Caso 5
leucemia aguda
Definição
Hematopoese normal: proliferação e diferenciação rigorosamente controladas de células-tronco hematopoéticas pluripotenciais, que se tornam células sanguíneas periféricas maduras.
É o resultado de um ou mais eventos malignos que ocorrem num precursor inicial hematopoiético, sendo assim as células afetadas acabam se diferenciando e proliferando de maneira incontrolável. Então, as células mieloides imaturas (na leucemia mieloide aguda [LMA]) ou as células linfoides (na leucemia linfoblástica aguda [LLA]), muitas vezes chamadas de blastos, se acumulam de maneira rápida e progressivamente substituem a medula óssea, ocasionando uma redução na produção de células vermelhas normais, células brancas e plaquetas. Ademais, com o tempo, os blastos leucêmicos penetram na corrente sanguínea e eventualmente ocupam os linfonodos, baço e outros órgãos vitais.
Obs: As complicações clínicas da leucemia se dão por conta da perda da função da medula óssea.
epidemiologia
incidência
- O impacto é superior devido à pouca idade de alguns pacientes, tem uma incidência máxima entre 2 e 10 anos, a LLA é o tumor mais comum e a segunda causa de morte nas crianças menores de 15 anos.
- A incidência da LMA aumenta gradativamente com a idade, sem pico inicial. A idade média no diagnóstico da LMA é cerca de 60 anos.
fatores determinantes
- Radiação: essa irradiação ionizante é leucemogênica. LLA, LMA e leucemia mieloide crônica (LMC) tem maior incidência em pacientes submetidos à radioterapia por espondilite anquilosante e nos sobreviventes da bomba atômica de Hiroshima e Nagasaki. A magnitude depende da dose (alta) de radioterapia recebida, tempo (curtos) e idade (mais jovens) do indivíduo.
- Vírus oncogênicos: associadas ao retrovírus. Um vírus RNA, vírus linfotrópico de células T humanas, tipo I (HTLV-1) é considerado o agente causador da leucemia de células T em adultos. Foi vista uma crescente frequência entre pacientes transfundidos e em usuários de drogas injetáveis. Já o vírus de DNA, Epstein Barr, provoca a mononucleose infecciosa e está associado ao linfoma de Burkitt e a seu equivalente leucêmico, a LLA de células B maduras.
- Agentes químicos e drogas: Exposição ocupacional intensa ao benzeno e a compostos contendo benzeno, como querosene e o tetracloreto de carbono, pode provocar lesões na medula óssea capazes de gerar anemia aplásica, mielodisplasia ou LMA. Além disso, o uso mais frequente de quimioterapia para tratar outras malignidades, incidência da LMA secundária aumentou (6-10%). Ademais, a exposição prévia a agentes alquilantes como melfalan e nitrosureias está associada a um aumento do risco de LMA secundária, se manifesta frequentemente como síndrome mielodisplásica, com anormalidades nos cromossomos 5,7 e 8. A incidência aumenta quanto maiores a intensidade e a duração da exposição à droga. Por outro lado, temos as leucemias secundárias associadas à exposição a epipodofilotoxinas (teniposídeo e etoposídeo) que costumam apresentar um período de latência mais curto (1 a 2 anos),não apresentam uma fase mielodisplásica, exibem uma morfologia monocítica e envolvem anormalidades no braço longo do cromossomo 11 (faixa q23) ou do cromossomo 21 (faixa q22).
Obs: Existe ligação entre leucemia e tabaco.
fisiopatologia
- Genética: se desenvolver leucemia antes dos 10 anos em um paciente gêmeo idêntico, o gêmeo não afetado apresenta 20% de chances de desenvolver leucemia subsequentemente. As síndromes com maiores incidências de desenvolver LMA é: Down (21), Patau(13), Klinefelter (XXY). Ademais, diversos distúrbios autossômicos recessivos com instabilidade cromossômica costumam evoluir para leucemia aguda, incluindo a síndrome de Bloom, anemia de Fanconi e ataxia-telangiectasia.
- Clonalidade e células de origem: As leucemias agudas são distúrbios clonais, e todas as células leucêmicas num paciente derivam de um progenitor comum. A natureza clonal sugere que existe células-tronco leucêmicas capazes tanto de autorrenovação como de proliferação.
- Classificação: de acordo com a OMS
 
morfologia
As células possuem de 12 a 20nm de diâmetro, com cromatina nuclear frouxa, nucléolos múltiplos e citoplasma contendo em geral grânulos azurofílicos. 
Os corpúsculos (ou bastonetes de Auer são partículas longas, fusiformes, contendo inclusões citoplasmáticas que se coram em vermelho pelo método de Wright-Giemsa e são virtualmente patognomônicos da LMA.
O sistema morfológico Franco-Americano-Britânico (FAB) divide a LMA em oito subtipos: M0, M1, M2 e M3 refletem graus crescentes de diferenciação das células leucêmicas mieloides; as leucemias M4 e M5 apresentam características da linhagem monocítica; a M6, da linhagem eritroide; M7 é a leucemia megacariocítica. O sistema da OMS também reconhece a leucemia basofílica aguda e a leucemia aguda com mielofibrose predominante.
As células leucêmicas na LLA costumam ser menores e relativamente destituídas de grânulos. A LLA pode ser subdividida segundo os critérios da FAB nos subgrupos L1, L2
e L3. Os blastos L1 são de tamanho uniforme com cromatina nuclear homogênea, nucléolos indistintos e citoplasma escasso com poucos grânulos (ou nenhum). Os blastos L2 são maiores e mais variáveis em tamanho e podem apresentar nucléolos. Os blastos L3 são diversos, com nucléolos proeminentes e citoplasma profundamente basofílico com vacúolos.
imunofenotipagem
É útil para determinar a linhagem das leucemias agudas recém-diagnosticadas e para detecção de imunofenótipos aberrantes, permitindo a mensuração de doença residual mínima após a terapia. Os anticorpos que reagem com antígenos encontrados nas células mieloides normais imaturas, incluindo CD13, CD14, CD33 e CD34, também reagem com células blásticas da maioria dos pacientes portadores de LMA. Exceto, as variantes M6 e M7, que apresentam antígenos restritos às hemácias e à linhagem plaquetária.
citogenética e biologia molecular
Encontramos anormalidade no número ou estrutura dos cromossomos. Podem ser clonais quando envolvem todas as células malignas do paciente e adquiridas quando não são encontradas nas células normais do paciente, sendo então intituladas de ‘’não aleatórias’’, devido ao fato das anormalidades específicas serem encontradas em múltiplos casos de LMA e estarem associadas a subtipos morfológicos ou clínicos da doença. Essas anormalidades podem causar um ganho ou perda de um cromossomo inteiro, mas comumente inclui uma translocação cromossômica, deleções ou inversões. 
Os pacientes portadores de leucemia aguda têm uma anormalidade cromossômica e entram em remissão completa pós-tratamento, a anormalidade cromossômica desaparece, mas quando tem uma recidiva a anormalidade reaparece.
manifestações clínicas
- Início rápido, desenvolvendo-se num período de poucas semanas até o máximo de uns poucos meses, e resultam da redução da função normal da medula óssea e da invasão de órgãos normais por blastos leucêmicos.
- A anemia está presente no diagnóstico na maioria dos pacientes e causa cansaço, palidez, cefaleia e nos pacientes predispostos, angina ou insuficiência cardíaca.
- Trombocitopenia, ¹/3 dos pacientes apresentam sangramento clinicamente evidente no diagnóstico, em geral sob a forma de petéquias, equimoses, sangramento gengival, epistaxe ou hemorragia. 
- Granulocitopênia, na maioria dos pacientes.
- Podem apresentar infecções significativas ou que causem risco de morte, a maioria de origem bacteriana.
Obs: Além da supressão da função medular, as células leucêmicas podem infiltrar órgãos normais.
- Aumento de linfonodos, fígado e baço (auxilia no diagnóstico).
- Dor óssea, devido a infiltração leucêmica no periósteo ou como expansão da cavidade medular, principalmente nas crianças com LLA.
- As células leucêmicas infiltram a pele, resultando num exantema elevado, não pruriginoso, designado como cútis leucêmica. As células leucêmicas podem infiltrar as leptomeninges e causar meningite leucêmica, que se manifesta tipicamente por cefaleia e náuseas.
- Os pacientes com LPA (M3) apresentam coagulaçãointravascular disseminada (CIVD) subclínica ou clinicamente evidente, causada por tromboplastinas teciduais que estão presentes nas células leucêmicas e são liberadas à medida que estas células morrem. 
- As leucemias monocíticas ou mielomonocíticas são as formas de LMA com maior probabilidade de apresentar envolvimento extramedular. A leucemia M6 apresenta fase prodrômica longa. Os pacientes portadores de LLA por células T apresentam massas de mediastino.
diagnóstico
- Anormalidades na contagem do sangue periférico são geralmente as evidências laboratoriais iniciais da leucemia aguda. 
- Trombocitpopenia, muitas vezes grave (plaquetas <20.000/microlitros.
Apesar de a maioria dos pacientes se encontrar granulocitopênica no momento do diagnóstico, a leucometria periférica total é mais variável, com aproximadamente 25% dos pacientes apresentando leucometrias muito elevadas (>50.000/μL), aproximadamente 50% têm contagem leucocitária entre 5.000 e 50.000/μL, e em torno de 25% apresentam uma leucometria baixa (<5.000/μL). Na maioria das vezes, os blastos estão presentes no sangue periférico, embora, em alguns pacientes, a porcentagem de blastos possa ser
muito baixa ou ausente.
O diagnóstico de leucemia aguda é em geral estabelecido com o aspirado e a biópsia da medula óssea, normalmente realizados na crista ilíaca posterior. Os aspirados de medula
e as peças de biópsia são geralmente hipercelulares e contêm de 20% a 100% de células blásticas, que substituem amplamente a medula normal.
Se houver suspeita de LMA, as amostras devem ser avaliadas para a presença de mutações em FLT3, NPM1 e CEBPA. Uma punção lombar liquórica geralmente é recomendada em casos de suspeita de LLA, mas não em casos assintomáticos de LMA.
Os tempos de protrombina e de tromboplastina parcial estão por vezes aumentados.
Na LPA também encontramos, com frequência, fibrinogênio reduzido e evidências de CIVD. Outras anormalidades laboratoriais presentes com frequência são hiperuricemia, especialmente na LLA, e aumento na desidrogenase lática. Nos casos com alta proliferação e morte celular, como na LLA–L3, podemos notar evidências de síndrome da lise tumoral já ao diagnóstico, incluindo hipocalcemia, hipercalemia, hiperfosfatemia, hiperuricemia e insuficiência renal. Esta síndrome, que é mais comumente vista logo após o início do tratamento, pode ser rapidamente fatal se não for tratada.
diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial da leucemia aguda é em geral fácil, mas pode ser ocasionalmente um pouco difícil. Tanto a leucemia como a anemia aplásica podem se manifestar por pancitopenia periférica, mas o achado de medula hipoplásica sem blastos, em geral, distingue a anemia aplásica. Ocasionalmente, um paciente apresentando medula hipocelular e anormalidade citogenética clonal permite estabelecer o diagnóstico de mielodisplasia ou de uma leucemia hipocelular.
Reações leucemoides às infecções como a tuberculose podem resultar no derrame de grande número de células mieloides jovens, mas virtualmente a proporção de blastos na medula ou no sangue periférico nunca atinge 20% numa reação leucemoide. Ademais, a mononucleose infecciosa e outras doenças virais podem algumas vezes lembrar a LLA, particularmente quando grande número de linfócitos atípicos está presente no sangue periférico e quando a doença vem acompanhada por trombocitopenia imune ou anemia hemolítica.
tratamento
Com o desenvolvimento de programas eficazes de esquemas quimioterápicos e avanços no transplante de medula, diversos pacientes portadores de leucemia aguda podem ser curados.
Como a leucemia é uma doença rapidamente progressiva, o
tratamento antileucêmico específico deve se iniciar o mais depressa possível, em geral dentro de 48 horas. O objetivo da quimioterapia inicial é induzir uma remissão completa (RC) com restauração da função medular normal. Em geral, a quimioterapia de indução é intensiva e acompanhada por uma toxicidade significativa.
Obs: Um sangramento grave, em geral resultante de trombocitopenia, pode ser revertido com transfusão de plaquetas. Quando o sangramento pela trombocitopenia cessar, devem-se continuar com transfusões profiláticas de plaquetas para manter sua contagem acima de 10.000 a 20.000/μL.
Hemoculturas devem ser obtidas em pacientes com febre e granulocitopenia; enquanto os resultados da cultura não ficam prontos, uma infecção deve ser assumida e antibióticos de espectro amplo devem ser prescritos empiricamente.
sintomas atribuíveis aos efeitos de massa das células imaturas no fluxo sanguíneo. A leucoestase pode evoluir para lesão vascular e hemorragia local. Se esta situação ocorrer no SNC, a sua evolução pode ser fatal. Esta complicação pode, às vezes, ser evitada com leucaférese, radioterapia imediata de todo o cérebro (600 cGy em dose
única) e administração de hidroxiureia (3 g/m2/dia, via oral por 2 ou 3 dias).
Antes do tratamento, a conduta em todos os pacientes é dirigida no sentido de impedir a síndrome da lise tumoral. Os pacientes devem ser hidratados, sua urina deve ser alcalinizada com acetozolamida 500 mg/dia, e devem receber alopurinol de 100 a 200 mg, via oral, três vezes ao dia antes do início da quimioterapia. Os pacientes com leucometrias muito elevadas podem apresentar uremia e anúria como consequência dos níveis séricos altamente elevados de ácido úrico, com subsequente cristalização intratubular, mesmo antes do começo da terapia. A hiperuricemia, em geral, responde rapidamente ao rasburicase, 0,20 mg/kg/dia, intravenoso, durante 30
minutos.
O diagnóstico da leucemia geralmente ocorre como um profundo choque psicológico para o paciente e sua família.
Tratamento de leucemia linfoblástica aguda
induzir uma remissão completa, que é geralmente definida como sendo a redução dos blastos leucêmicos para níveis indetectáveis e a restauração da função medular normal. Uma variedade de esquemas quimioterápicos pode ser usada para induzir a remissão; todos incluem a vincristina e a prednisona, e a maioria deles acrescenta a L-asparaginase e/ou da unorrubicina administradas em um período de 3 a 4 semanas.
Como a vincristina, a prednisona e a L-asparaginase são pouco tóxicas para os precursores de medula óssea, o paciente frequentemente entra em remissão completa depois de um período relativamente curto de mielossupressão. A incapacidade de atingir uma remissão completa se deve geralmente tanto à resistência das células leucêmicas às drogas usadas, quanto a uma infecção progressiva.
QUIMIOTERAPIA PÓS-REMISSÃO
Se não houver uma continuidade no tratamento depois da indução da remissão completa, todos os casos poderão recidivar, a maioria depois de diversos meses. Esse fato demonstra a necessidade de prosseguir a quimioterapia após a remissão completa, que pode ser administrada em diversas associações, doses e esquemas.
No caso da LLA, tais drogas compreendem o metotrexate em altas doses, a ciclofosfamida e a citarabina, entre outras. A manutenção implica a administração de quimioterapia em baixas doses numa base diária ou semanal, em ambulatório, por longos períodos de tempo. O esquema de manutenção mais frequentemente usado na LLA é o que associa 6-mercaptopurina diária e metotrexato semanalmente ou duas vezes por mês. Não se sabe a duração ótima para a quimioterapia de manutenção, mas, em geral, ela é administrada durante 2 a 3 anos.
PROFILAXIA DO SNC
administrados por via intravenosa ou oral não penetra bem no SNC, e se nenhuma forma de profilaxia do SNC for dada, pelo menos 35% dos adultos irão desenvolver leucemia do SNC.
a quimioterapia sistêmica com altas doses de metotrexate (p. ex., 200 mg/m2 intravenosos durante 2 horas, seguidos por 800 mg/m2 durante 22 horas) e citarabina (p. ex., 3 g/m2 durante 2 horas, de 12 em 12 horas, em quatro doses) pode atingir níveis terapêuticos das drogas dentro do SNC. As alternativas são o metotrexate intratecal, o metotrexate intratecal associado a administração de radioterapia na dose de 2.400 cGy no crânio, ou 2.400 cGy no neuroeixo.
LLA Tipo Burkitt
A LLA tipo Burkitt (também chamadade FAB L3 ou LLA de células B maduras) caracteriza-se pela presença de imunoglobulina monoclonal na superfície da célula leucêmica, pela citogenética que exibe t(8;14) e pela expressão na sua constituição do oncogene MYC.
esquemas que incorporam ciclos curtos e intensivos de metotrexate em altas doses (1,5 g/m2 em 24 horas com leucovorin), citarabina (3 g/m2 durante 2 horas a cada 12 horas, quatro doses) e ciclofosfamida (200 mg/m2/dia durante 5 dias).
LLA com Cromossomo Filadélfia-Positivo
a adição do inibidor da tirosina quinase, o mesilato de imatinib, aos esquemas quimioterápicos convencionais aumentou as taxas de respostas completas, que se tornaram próximas das encontradas nos pacientes com LLA Ph-negativo, mas o impacto da adição do mesilato de imatinib
na duração da remissão ainda não foi estabelecido. A orientação geral continua a ser favorável ao transplante durante a primeira remissão para este grupo de pacientes de
alto risco.
Prognóstico da LLA após Quimioterapia Inicial
fatores são preditivos da evolução da LLA, os mais consistentes sendo idade, leucometria no momento do diagnóstico e citogenética.
Tratamento da LLA Recidivada
A maioria das recidivas ocorre dentro de 2 anos do diagnóstico e na medula óssea.
Uma pequena porcentagem de pacientes nos quais a remissão inicial foi superior a 2 anos pode ser curada com a quimioterapia de resgate. Se o sítio inicial da recidiva for o SNC ou o testículo, há necessidade de um tratamento específico para estes locais, junto com um novo tratamento sistêmico.
Como o prognóstico da leucemia recidivada é muito reservado, em geral indica-se o transplante de medula nesta situação.
Transplante da Célula Hematopoética
O uso de quimioterapia em altas doses seguido por transplante de medula de um irmão ou irmã HLA-idêntico pode curar de 20% a 40% dos pacientes com LLA que deixam de atingir uma remissão inicial ou com uma recidiva depois de uma remissão completa inicial, e entre 50% e 60% dos pacientes submetidos ao transplante durante a primeira remissão.
As maiores limitações do transplante são a doença do enxerto-versus-hospedeiro, pneumonia intersticial e recorrência da doença.
Tratamento da Leucemia Mieloide Aguda
Indução da Remissão 
O tratamento com uma combinação de uma antraciclina com citarabina (100 a 200 mg/m2/dia por 7 dias) leva a uma remissão completa em 60% a 80% dos pacientes portadores de LMA. Estudos clínicos prospectivos e randomizados demonstraram que a idarrubicina (10 a 12 mg/m2/dia por 3 dias) ou uma dose mais alta de daunorrubicina (60 a 90 mg/m2/dia por 3 dias) são superiores à dose convencional de daunorrubicina de 45 mg/m2/dia por 3 dias.
Quimioterapia Pós-remissão
Uma quimioterapia intensiva de consolidação com ciclos repetidos de daunorrubicina e citarabina em doses convencionais, citarabina em alta dose (1 a 3 g/m2/dia por 2 a 6 dias) ou outros agentes prolonga a duração média da remissão e aumenta as chances de sobrevida livre de doença em longo termo. Os melhores resultados descritos até agora com quimioterapia empregaram em geral ciclos repetidos de altas doses de citarabina. Ao contrário do preconizado para a LLA, o tratamento de manutenção com baixas doses depois do tratamento de consolidação intensivo apresenta benefícios limitados.
Tratamento da LMA Recorrente
Os pacientes mais velhos podem se beneficiar do uso de gentuzumab-ozogamicina (9 mg/m2 nos dias 1 e 15), uma forma de quimioterapia com anticorpos específicos marcados. Essas remissões são de curta duração, entretanto poucos pacientes cuja recidiva ocorre depois da quimioterapia de primeira linha são curados pela quimioterapia de resgate.
Tratamento da Leucemia Pró-mielocítica Aguda
A RC pode ser induzida em pelo menos 90% dos pacientes portadores de LPA com o uso do ácido all-trans-retinoico (ATRA; 45 mg/m2/dia até RC) em combinação com uma antraciclina. Os pacientes tratados com o ATRA em geral podem apresentar correção de seus distúrbios de coagulação depois de alguns dias. Uma toxicidade única do
ATRA no tratamento da LPA é o desenvolvimento de hiperleucocitose acompanhada por dificuldades respiratórias e infiltrados pulmonares. A síndrome responde a uma suspensão temporária do ATRA e ao uso de corticoides.
Os pacientes com leucometrias mais elevadas no momento do diagnóstico apresentam uma pior evolução. O trióxido arsênico (0,15 mg/kg/dia até que a RC seja alcançada) é eficaz nos pacientes com LPA recorrente e parece melhorar a sobrevida geral se usado como parte da terapia de consolidação para pacientes em sua primeira RC.
Transplante da Célula Hematopoética
No caso dos pacientes portadores de LMA que não conseguem uma remissão inicial ou naqueles com recidiva depois da quimioterapia, o transplante de medula óssea de um irmão ou irmã HLA-idêntico fornece a melhor chance de cura.
Tratamento das Complicações
O tratamento da leucemia aguda, especialmente da LMA, é acompanhado por diversas complicações, sendo que a infecção e o sangramento são as duas mais graves e mais importantes.
A profilaxia antibiótica reduziu de maneira significativa as mortes por infecção, com os melhores resultados vistos com as quinolonas.
O posaconazol pode ser mais eficaz que o fluconazol ou o itraconazol. Apesar das profilaxias antibióticas e antifúngicas, muitos pacientes ficam febris durante a neutropenia. Os organismos mais comumente isolados variam de centro médico para centro médico, mas geralmente os organismos Gram-positivos como o Staphylococcus epidermidis e Gram-negativos entéricos como a Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e Klebsiella/Aerobacter são as bactérias mais frequentemente isoladas. Todos os pacientes com febre e neutropenia devem receber antibióticos de amplo espectro.
O emprego do imipenem ou de uma associação de uma penicilina antipseudomonas e uma cefalosporina de terceira geração é uma opção de antibioticoterapia frequentemente utilizada.
A contagem das plaquetas que gera a necessidade de uma transfusão de plaquetas foi o assunto de um debate recente. Tradicionalmente, as transfusões de plaquetas de doadores aleatórios foram usadas para manter a contagem de plaquetas acima de 20.000/μL, porém mais recentemente demonstrou-se que nestes pacientes é seguro reduzir este limiar para 10.000/μL se não houver um sangramento ativo.
Leucemia crônica
A leucemia crônica se difere da aguda por terem uma progressão mais lenta. Divide-se a leucemia crônica em mieloide e linfoide.
leucemia mieloide crônica (LMC)
definição
É uma enfermidade mieloproliferatica clonal das células tronco hematopoéticas primitivas, que se caracteriza pela superprodução de células da série mieloide, resultando em esplenomegalia e leucocitose acentuadas. A basofilia e trombocitose são comuns.
É uma anormalidade citogenética no cromossomo Filadélfila (Ph), que está presente na medula óssea. A maioria dos pacientes são diagnosticados na fase crônica, então se for mal controlada, ela evolui para fases aceleradas e blástica.
epidemiologia
A incidência de LMC aumenta com a idade; a idade mediana ao diagnóstico é de 50 a 55 anos. A LMC Ph-positiva é incomum em crianças e adolescentes.
Em razão da disponibilidade de terapia eficaz, a mortalidade anual tem sido reduzida de 15% a 20% antes de 2.000 para 1% a 2%.
exposição à radiação ionizante aumenta o risco de LMC; o pico de incidência ocorre entre 5 e 12 anos após a exposição e é dose-dependente. Não se constatou risco maior de LMC entre indivíduos que trabalham na indústria nuclear.
A exposição ao benzeno acentua o risco de leucemia mieloide aguda (LMA), mas não o de LMC. A LMC não é uma leucemia frequente entre aquelas chamadas de secundárias que ocorrem após o tratamento de outros cânceres por meio de radiação ou agentes alquilantes, ou ambos.
fisiopatologia
patogênese molecular
anormalidade do cromossomo Ph, presente em mais de 90% dos pacientes com LMC típica, resulta de uma translocação balanceada de material genético entre os braços longos dos cromossomos 9 e 22: t(9;22) (q34;q11.2). O ponto de quebra na região q34 do cromossomo 9 resultana translocação do oncogene celular, ABL1 (antes chamado de c-ABL), para uma região codificadora do cromossomo 22 chamada de major breakpoint cluster region (BCR). Essa translocação permite a justaposição da porção 5’ do BCR com a porção 3’ do ABL; essas duas sequências genéticas produzem um novo oncogene híbrido (BCR-ABL), o qual codifica uma nova oncoproteína BCR-ABL, que codifica para uma nova oncoproteína BCR-ABL com peso molecular 210 kD.
A oncoproteína p210BCR-ABL possui a atividade quinase de BCR-ABL descontrolada, o que faz com que as células de LMC tenham uma proliferação excessiva e uma reduzida apoptose. Essas características concedem a elas uma vantagem de crescimento sobre as células normais, suprimindo a hematopoese habitual. Embora, na maioria dos casos, 100% das metáfases na análise citogenética revelem BCR-ABL, algumas células-tronco normais emergem em uma cultura de medula óssea em longo prazo e após o tratamento com interferon-α (IFN-α), imatinib, quimioterapia de altas doses e transplante de células-tronco autólogo.
A ativação constitutiva de BCR-ABL resulta na autofosforilação e ativação de múltiplas vias subsequentes, que afetam transcrição gênica, apoptose, organização do citoesqueleto, adesão celular e degradação de proteínas inibitórias. As vias de transdução de sinal implicadas envolvem RAS, proteínas quinases ativadas por mitógenos (MAP), transdutores de sinal e ativadores da transcrição (STAT), fosfatidil inositol-3 quinase (PI3K) e MYC, entre outros. Muitas dessas interações são mediadas por meio da
fosforilação de tirosina e requerem a ligação de BCR-ABL com proteínas adaptadoras como GRB-2, CRK, proteína semelhante à CRK (CRKL) e proteínas de homologia à SCR (SHC).
Na leucemia linfocítica aguda (LLA) Ph-positiva, o ponto de quebra no BCR é proximal, numa região BCR menor. O gene fusionado e consequentemente o RNA mensageiro e a oncoproteína BCR-ABL (p190BCR-ABL) são de tamanhos reduzidos.
Caracterizam-se por neutrofilia crônica com ou sem trombocitose e um curso mais lento de LMC.
O BCR-ABL é encontrado apenas em células hematopoéticas e tem sua origem próxima a uma célula-tronco pluripotente. Por exemplo, o cromossomo Ph ocorre em células eritroides, mieloides, monocíticas e megacariocíticas; menos frequentemente, em linfócitos B; raramente, em linfócitos T e nunca em fibroblastos medulares.
Os pacientes portadores de LMC atípica (em geral, mais idosos ou exibindo anemia, trombocitopenia, monocitose e
displasia) com Ph e BCR-ABL negativos têm um prognóstico pior do que aqueles com LMC Ph-positiva ou mesmo Ph-negativa, mas com um BCR-ABL positivo; eles se assemelham aos pacientes com síndrome mielodisplásica. Assim, três grupos de pacientes com LMC podem ser identificados: (1) aqueles que são positivos para Ph e BCR-ABL, (2) aqueles que são negativos para Ph, mas positivos para BCR-ABL, e (3) aqueles que são negativos para Ph e BCR-ABL. O PDGFB (antes denominado SIS), que codifica o fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), homólogo ao vírus do sarcoma de símios, é também translocado do cromossomo 22 para o cromossomo 9 na LMC, mas fica localizado longe do ponto de quebra, não podendo ser notado.
manifestações clínicas
Cerca de 40% a 50% dos pacientes diagnosticados com LMC são assintomáticos até que a doença seja encontrada em exames físicos de rotina ou de sangue. O grau de leucocitose
correlaciona-se à carga tumoral, definida pelo tamanho esplênico.
Os sintomas de LMC, quando presentes, são devidos à anemia e à esplenomegalia; incluem fadiga, perda de peso, mal-estar, saciedade fácil e dor ou sensação de plenitude no quadrante superior esquerdo. Raramente ocorrem sangramentos (associados à baixa contagem de plaquetas e/ou disfunção de plaquetas) ou trombose (associada à trombocitose e/ou leucocitose acentuada). Outras apresentações raras incluem artrite gotosa (devido a níveis elevados de ácido úrico), priapismo (geralmente com leucocitose ou trombocitose acentuadas), hemorragia de retina, ulceração e sangramento gastrointestinais altos (em razão de altos níveis de histamina pela basofilia). Dores de cabeça, dores óssea, artralgias, dor por infarto esplênico e febre são incomuns na fase crônica, porém vão ficando mais frequentes com o progresso da LMC. Os sintomas leucostáticos, tais como dispneia, sonolência, perda de coordenação ou confusão, causados pela aglutinação de células em vasos pulmonares ou cerebrais, são incomuns na
fase crônica, apesar de a contagem de leucócitos exceder 50.000 células/μL, embora estes sintomas possam aparecem mais frequentemente nas fases aceleradas ou blásticas.
A esplenomegalia, o sinal físico mais consistente na LMC, ocorre em 50% a 60% dos casos. A hepatomegalia já é menos comum (10% a 20%) e, em geral, de pouca amplitude (1 a 3 cm abaixo da margem costal direita). A linfadenopatia é incomum, assim como a infiltração da pele ou de outros tecidos. Caso presente, esses achados sugerem uma LMC Ph-negativa ou as fases acelerada ou blástica de LMC.
diagnóstico
O diagnóstico de LMC típica não é difícil. Os pacientes com LMC não tratada geralmente possuem leucocitose variando desde 10.000 até 500.000 células/μL. As células predominantes são neutrófilos, com um desvio à esquerda estendendo-se aos blastos. A basofilia é comum e eosinófilos têm contagens aumentadas. Os monócitos podem estar levemente aumentados em alguns casos que se sobrepõem com leucemia mielomonocítica crônica (LMMC; veja discussão adiante). A trombocitose é comum, enquanto a trombocitopenia é rara e, se presente, sugere um pior prognóstico. Níveis de hemoglobina menores que 11 g/dL estão presentes em cerca de um terço dos pacientes.
Entre as anormalidades bioquímicas apresentadas na LMC está o baixo escore de fosfatase alcalina leucocitária (LAP). Baixo escore de LAP também acontece em alguns pacientes com metaplasia mieloide agnogênica. Frequentemente, os níveis séricos de vitamina B12, lactato desidrogenase, ácido úrico e lisozima estão elevados. Alguns pacientes revelam oscilação cíclica das contagens da série branca. Uma leucocitose mieloide inexplicável, com esplenomegalia, requer exame de medula óssea e análise citogenética.
Medula Óssea
A medula óssea encontra-se hipercelular com hiperplasia mieloide acentuada e, às vezes, há evidências de elevada reticulina ou fibrose colágena.
Citogenética
A anormalidade t(9;22) (q34;q11.2) estabelece o diagnóstico de LMC. Caso o cromossomo Ph não seja encontrado em um paciente com suspeita de LMC, exames moleculares.
Diagnóstico Diferencial
contagens de leucócitos inferiores a 50.000/μL, vacuolização granulocítica tóxica, corpúsculos de Döhle nos granulócitos, ausência de basofilia, nível de LAP normal ou elevado e história clínica e exame físico que sugerem a origem da reação leucemoide.
Os corticosteroides podem, raramente, causar neutrofilia extrema com desvio à esquerda, mas esta anormalidade é autolimitada e de curta duração.
Os pacientes portadores de metaplasia mieloide agnogênica, com ou sem mielofibrose, frequentemente apresentam esplenomegalia, neutrofilia e trombocitose. A policitemia vera acompanhada por uma deficiência férrica, a qual ocasiona níveis normais de hemoglobina e hematócrito, pode se manifestar com leucocitose e trombocitose. Estes pacientes em geral possuem escore de LAP normal ou elevado, contagem de leucócitos abaixo de 25.000/μL, e não apresentam cromossomo Ph.
A maior dificuldade diagnóstica reside nos pacientes que possuem esplenomegalia e leucocitose, mas não apresentam cromossomo Ph. Em alguns, o gene híbrido BCR-ABL aparece independentemente de um padrão citogenético normal ou atípico.
Raramente, os pacientes apresentam hiperplasia mieloide, a qual envolve quase de maneira exclusiva as linhagens celulares de neutrófilos, eosinófilos ou basófilos. Estes pacientes são descritos como portadores de leucemia neutrofílica, eosinofílica ou basofílica crônica sem evidências do cromossomo Ph ou do gene BCR-ABL.
Curso Clínico
Evolução para as Fases Aceleradas e Blásticas
Mais de 90% dos pacientescom LMC apresentam-se na fase benigna ou crônica, que se torna assintomática logo que controlada. Raramente, ocorre óbito durante a fase crônica
da LMC.
Se pouco controlada, a LMC evolui para uma fase acelerada, em geral definida pela presença de 15% ou mais de blastos, 30% ou mais de blastos mais pró-mielócitos, 20% ou mais de basófilos, trombocitopenia inferior a 100.000/μL não associada à terapia, ou evolução citogenética clonal. A fase acelerada é também caracterizada por piora da anemia; aumento da esplenomegalia ou da hepatomegalia; infiltração dos linfonodos, pele, ossos ou outros tecidos; e febre, mal-estar e perda de peso. Na fase acelerada da LMC, os estudos da medula óssea podem demonstrar alterações displásicas, percentuais elevados de blastos e basófilos, mielofibrose e anormalidades cromossômicas no cromossomo Ph (evolução clonal). Aproximadamente 5% a 10% dos pacientes apresentam-se inicialmente já na fase acelerada.
Diagnostica-se a fase blástica da LMC quando há 30% ou mais de células blásticas na medula óssea e/ou no sangue periférico, ou doença blástica extramedular. A maioria dos pacientes desenvolve características de fase acelerada antes da fase blástica, porém 20% dos pacientes evoluem rapidamente para uma fase blástica sem aviso prévio. Grande parte dos pacientes em fase acelerada ou blástica possui anormalidades cromossômicas adicionais (evolução clonal), tais como duplicação do cromossomo Ph, trissomia do cromossomo 8 ou desenvolvimento de um isocromossomo. A fase blástica extramedular da LMC ocorre no baço, nos linfonodos, na pele, nas meninges (especialmente em casos de fase blástica linfoide), no osso ou em outros locais; em geral, a transformação extramedular é seguida, após curto intervalo, pela evidência de envolvimento medular.
LMC Ph-negativa e BCR-ABL-negativo se assemelha clinicamente com a LMMC, apresentando comportamento, progressão e resposta ao tratamento parecidos com os das outras síndromes mielodisplásicas.
Normalmente, a contagem de leucócitos se encontra na faixa de 25.000 a 100.000/μL. Anemia, trombocitopenia e monocitose são mais comuns do que na LMC Ph-positiva, enquanto a eosinofilia e basofilia são menos usuais. O tempo médio de sobrevida é de 18 a 24 meses, sendo a morte geralmente causada por infecção, sangramento ou desenvolvimento da doença para uma leucemia aguda.
Tratamento
Escolha Inicial do Tratamento para a Leucemia Mieloide Crônica
As decisões de tratamento na LMC baseiam-se na fase da LMC, na idade do paciente, e na disponibilidade de um doador de célula-tronco. Para a LMC na fase crônica (>90%
dos casos recém-diagnosticados), o mesilato de imatinibe, um inibidor seletivo de atividade tirosina quinase da proteína BCR-ABL, é a terapia de primeira linha para maioria dos pacientes. O transplante de células-tronco alogênico é considerado um tratamento de segunda linha eficaz para a LMC em fase crônica após falha do imatinibe. Terapias de segunda linha alternativas são mais potentes que os inibidores de tirosina quinase de segunda geração, como o dasatinibe (inibidor duplo das quinases de SRC-ABL) e o nilotinib (inibidor seletivo e mais potente de BCR-ABL). Os pacientes com LMC em fase acelerada ou blástica devem considerar o transplante de células-tronco alogênico como tratamento imediato definitivo.
O imatinibe é um derivado da 2-fenilaminopirimidina que se liga ao sítio canônico do trifosfato de adenosina (ATP) que reveste a fenda entre os lobos N e C do domínio de ABL com atividade de quinase, bloqueando a fosforilação da proteína substrato nos seus resíduos tirosina. O bloqueio da ligação do ATP à molécula ABL inativa sua atividade de quinase, porque esta não pode transferir o fosfato ao substrato. Pela inibição da fosforilação, o imatinibe previne a ativação de vias de transdução de sinal que induzem os processos de transformação leucêmica que causam a LMC.
A utilização de imatinibe associado ao peginterferon alfa-2a produz resultados um pouco superiores aos do imatinibe isolado no que concerne à obtenção de resposta molecular persistente aos 12 meses, mas seu papel preciso no tratamento de rotina ainda deve ser determinado.
A maioria dos especialistas em LMC acredita que o imatinibe é o tratamento de escolha para todos os pacientes com diagnóstico recente de LMC Ph-positiva na fase crônica, independentemente da idade e da disponibilidade de doador. As únicas exceções possíveis são os raros pacientes que apresentam a LMC p190BCRABL, que podem ter um prognóstico pior com o imatinibe.
Efeitos colaterais do imatinibe ocorrem numa taxa menor de 5% e incluem náusea, vômito, diarreia, lesões cutâneas, câimbras musculares, dores ósseas, edema periorbital ou de membros inferiores, ganho de peso e, raramente, disfunção hepática, renal ou cardiopulmonar. A maioria dessas alterações é tratável com redução da dose da droga ou com a interrupção do tratamento. A mielossupressão relacionada com a medicação ocorre em 10% a 20% dos pacientes com LMC recém-diagnosticada e é contornada por meio de breves interrupções do tratamento, modificações na dosagem ou ambas abordagens, ou mesmo com a utilização de fatores de crescimento (eritropoietina para anemia, fator estimulador de colônias de granulócitos [G-CSF] para a neutropenia). A hipofosfatemia associada ao metabolismo ósseo alterado pode acontecer, e o nível de fosfato sérico deve ser monitorado. Anormalidades cromossômicas podem aparecer nas células diploides Ph-negativas em 5% a 10% de pacientes responsivos, revelando uma provável célula-tronco frágil tendendo ao desenvolvimento de LMC ou à instabilidade cromossômica.
Transplante de Células-tronco Alogênico
O transplante de células-tronco alogênico, tratamento potencialmente curativo em pacientes selecionados com LMC, é mais eficaz quando realizado durante a fase crônica, produzindo uma taxa de sobrevida em 20 anos de 40% a 50%. 
A principal limitação do transplante de células-tronco alogênico é a disponibilidade de doadores aparentados. Podem-se encontrar doadores sem compatibilidade para o antígeno humano leucocitário (HLA) para 50% dos pacientes; o período médio desde o início da procura por doadores até o transplante é de 3 a 6 meses.
Os pacientes cuja LMC recorre após o transplante de células-tronco alogênico podem responder a infusões de linfócitos do doador, imatinibe, IFN-α ou a um segundo transplante alogênico.
O atraso do transplante de células-tronco alogênico além dos primeiros 1 a 3 anos após o diagnóstico pode se associar a piores resultados e à ocasional evolução repentina para LMC blástica, que pode não ser resgatável. A evolução do transplante de células-tronco alogênico pode ser ainda melhor se o procedimento for realizado após a exposição prévia ao imatinibe.
O Tratamento da LMC após a Falha do Imatinibe
A falha do imatinibe é definida estritamente como (1) a falta de qualquer resposta citogenética após 6 meses de terapia com imatinibe, (2) ausência de resposta citogenética principal (Ph ≤35%) após 12 meses, (3) ausência de resposta citogenética completa (Ph 0%) além do primeiro ano de tratamento (geralmente em 18 meses ou mais tarde), ou (4) transformação de LMC em recidiva citogenética ou hematológica a qualquer momento.
Pacientes com LMC em fase crônica controlados com imatinibe devem ser considerados para o transplante de células-tronco alogênico apenas se o tratamento com o imatinibe falhar. Alternativamente, pode-se tentar a utilização de um inibidor mais potente de tirosina quinase. Estes incluem o nilotinibe (AMN107), que é 20 a 50 vezes mais potente do que o imatinibe, e o dasatinibe (BMS-354825), que é 300 vezes mais potente do que o imatinibe. Ambos os agentes são agora aprovados para o tratamento da LMC após a falha do imatinibe.
Tratamento de Leucemia Mieloide Crônica em Fase Acelerada e Blástica
Os pacientes com LMC de fase acelerada ou blástica podem receber uma terapia inicial com imatinibe para reduzir a carga de LMC, mas devem ser considerados para transplante de células-tronco alogênico precoce. As taxas de respostaà quimioterapia combinada são de 20% na LMC em fase blástica não linfoide e de 60% na LMC de fase blástica linfoide. Os tempos de sobrevida medianos são de 3 a 6 meses e de 9 a 12 meses, respectivamente. A adição de imatinibe à quimioterapia melhorou as taxas de resposta e prolongou o tempo mediano de sobrevida de 3 a 5 meses para 6 a 10 meses. 
Combinações de imatinibe com quimioterapia, assim como novos inibidores de tirosina quinase, podem levar a melhores resultados para a terapia da transformação de LMC.
Considerações Terapêuticas Especiais
Os pacientes portadores de leucocitose grave e manifestações leucostáticas beneficiam-se de leucaférese inicial. A trombocitose grave não controlada por meio de medidas anti-LMC responde a anagrelide, tiotepa, IFN-α, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina e aférese de plaquetas. A LMC durante a gravidez pode ser controlada com aférese no primeiro trimestre e depois com hidroxiureia até o parto. O uso de IFN-α durante a gravidez foi considerado seguro, mas não está padronizado. Existe pouca experiência com o uso do imatinibe durante a gravidez. Raramente, a esplenectomia é indicada em pacientes com esplenomegalia acentuada e dolorosa, hiperesplenismo ou trombocitopenia.
Acompanhamento
Monitorando a Resposta à Terapia na LMC
Com a terapia mais bem elaborada, as incidências de resposta citogenética completa e doença residual mínima aumentaram. 
Os estudos por hibridização in situ fluorescente (FISH) com sondas aprimoradas, capazes de mensurar 200 células em intérfase, podem ser feitos usando sangue periférico e resultam em taxas de falso-positivos abaixo de 2% a 3%.
Uma análise QPCR negativa (i.e., níveis de BCRABL indetectáveis, geralmente menores que 10-5 até 10-6) pode ser muito dependente da técnica utilizada e ser referida como uma resposta molecular completa.
O monitoramento da resposta às terapias baseadas no imatinibe requer uma análise de medula óssea antes da terapia (para determinar os percentuais de blastos e basófilos e evolução clonal), uma vez a cada 6 a 12 meses (para avaliar e confirmar a resposta citogenética completa) e a cada 1 a 3 anos nos casos com respostas citogenéticas duráveis e completas confirmadas (procurar por anormalidades cromossômicas em células tanto Ph-positivas quanto Ph-negativas). O monitoramento pode então continuar por meio de estudos de FISH ou QPCR em sangue periférico a cada 6 meses (ou, mais frequentemente, a cada 3 meses, caso existam preocupações sobre os aumentos significativos e consistentes nos níveis de QPCR). A frequência do monitoramento depende do plano de tratamento e é mais comum em pacientes jovens e mais rara em pacientes muito idosos. 
Define-se “resistência” à terapia com imatinibe quando se observa 100% de positividade para Ph após 6 meses de terapia, positividade de Ph acima de 35% após 12 meses de terapia, ou recidiva citogenética ou hematológica. 
Prognóstico
A terapia com imatinibe revolucionou o tratamento da LMC. Em casos de LMC recém diagnosticada, a terapia com imatinibe está associada a uma taxa de sobrevida de 7 anos
estimada em 86%.
Leucemia mielomonocítica crônica
Definição e epidemiologia
A LMMC é uma entidade híbrida, manifestando proliferação das séries monocíticas mieloides e displasia das séries eritroides-megacariocíticas. Os pacientes com LMMC são mais velhos (idade mediana de 65 a 70 anos) que a maioria dos pacientes com LMC.
Fisiopatologia
Os achados citogenéticos nos pacientes com LMMC são normais ou envolvem um cromossomo 8 adicional ou achados diferentes do cromossomo Ph.
Manifestações clínicas e diagnóstico
Em geral, os pacientes apresentam-se com sintomas relacionados com anemia e trombocitopenia (fadiga, sangramentos). Outras características típicas incluem esplenomegalia, leucocitose e monocitose. Os infiltrados em órgãos (linfonodos, pele, fígado) são menos comuns. A basofilia e a trombocitose não são características presentes
ao diagnóstico.
Tratamento e prognóstico
O transplante de células-tronco alogênico, única modalidade curativa, deve ser considerado como terapia de primeira linha para os pacientes candidatos.
Outras terapias incluem a hidroxiureia para controlar a leucocitose; eritropoietina para atenuar a anemia; azacitidina ou decitabina.
Os maus fatores prognósticos consistem na presença de anemia (hemoglobina <10 g/dL), trombocitopenia e a presença de mais de 5% de blastos. O tempo mediano de sobrevida é de 12 a 18 meses. 
Leucemia mieloide (mielógena) crônica BCR-ABL1 positiva
É um distúrbio clonal de uma célula tronco pluripotente.
Responsável por 15% das leucemias e pode ocorrer em qualquer idade.
Diagnóstico raramente é difícil, ele é confirmado pelo cromossomo Filadélfia (Ph) – que resulta de uma translocação entre o cromossomo 9 e 22, onde parte do oncogene ABL1 é transferido para o gene BCR no cromossomo 22 e parte do cromossomo 22 é transferido para o cromossomo 9.
Obs: na maioria dos pacientes, o cromossomo Ph é visto por análise de cariótipo. Em uma minoria não é vista, mas esse rearranjo molecular é detectado por técnicas sensíveis, como hibridização fluorescente in situ (FISH) ou em reação em cadeia da polimerase (PCR).
A leucemia mieloide crônica é uma anomalia adquirida de células tronco hematopoiética, logo o cromossomo Ph é encontrado em células de linhagem mieloide (granulocítica, eritroide e megacariocítica) e linfoide (células B e T).
Neoplasias mielodisplásicas/mieloproliferativas: leucemias mieloides crônicas Ph-, BCR-ABL1.
ASpectos clínico
Ocorre em ambos os sexos (masculina 4:1 feminina), mais frequente entre os 40-60 anos, mas pode ocorrer em crianças e recém-nascidos, ou outras faixas etárias. 
- Sintomas relativos a hipermetabolismo, como perda de peso, anorexia ou suores noturnos, lassidão.
- Esplenomegalia em geral está presente- com frequência de forma maciça. Em alguns pacientes, o aumento do baço associa-se a considerado desconforto, dor ou indigestão.
- Sintomas de anemia podem incluir palidez, dispneia e taquicardia.
- Equimoses, epistaxe, menorragia e hemorragia em outros locais por causa de função anormal das plaquetas.
- Gota ou insuficiência renal causada pela hiperuricemia do catabolismo excessivo de purina.
- Sintomas raros incluem distúrbios visuais e priapismo.
- 50% dos casos, o diagnóstico é feito por acaso em hemograma de rotina.
achados laboratoriais
- Leucocitose, geralmente >50x109/L, e algumas vezes, >500x109. Um espectro completo de células mieloides é visto no sangue periférico. Os níveis de neutrófilos e mielócitos excedem os de blastos e promielócitos.
- Aumento de basófilos circulantes.
- Anemia normocítica normocrômica como regra.
- Contagem de plaquetas alta (mais frequente), normal ou baixa.
- A medula óssea hipercelular com predominância granulopoética.
- Presença do gene de fusão BCR-ABL1 por PCR ou FISH e, em 98% dos casos, cromossomo Ph na análise citogenética.
- Ácido úrico sérico geralmente aumentado.
trATAMENTO
tratamento da fase crônica
inibidores da tirosinoquinase (TKI)
- Imatinibe (Glivec) é um inibidor específico da proteína de fusão BCR-ABL1 e bloqueia a atividade da tirosinoquinase por competir com a ligação de trifosfato de adenosina (ATP).
- Primeira linha de tratamento.
- Dose de 400mg/dia, produz uma resposta hematológica completa em quase todos os pacientes.
- Efeitos colaterais: exantema, retenção de líquido, câimbras musculares e náuseas. Pode ocorrer neutropenia e trombocitopenia e pode haver necessidade de redução da dose ou suspensão do fármaco.
monitoração da resposta ao imatinibe
- É eficaz na redução do número de células leucêmicas na medula óssea e pode ser monitorado por análise cariotípica da medula óssea junto com análise PCR para transcritos BCR-ABL1 na medula óssea ou sangue.
- Exames regulares da medula óssea ocorre a cada 3-6 meses, para evidenciar a citogenética das metáfases.
Obs: Resposta citogenética completa (CCyR) o paciente apresenta ausência de metáfases Ph-positivas na medula; uma vez atingida a CCyR, a monitoração continua com quantificação por PCR dos transcritos BCR-ABL1no sangue em intervalos regulares.
Resposta ao medicamento:
*ÓTIMA: resposta hematológica completa (=hemograma normal), resposta citogenética mínima (CyR)(Ph+<95%) aos 3 meses; CyR parcial (Ph+<35%) aos 12 meses; CyR completa aos 12 meses e grande resposta molecular com ao menos uma redução de 3-log nos transcritos BCR-ABL1 aos 18 meses.
*SUBÓTIMA: as outras situações.
*INSATISFATÓRIA: resposta hematológica incompleta aos 3 meses; falta de CyR (Ph+>95%) aos 6 meses; CyR menos do que parcial (Ph+>35%) aos 12 meses; CyR menos do que completa aos 18 meses e perda de resposta hematológica completa ou citogenética prévias.
triagem da mutação bcr-abl1
- Resistência ao imatinibe é por conta do desenvolvimento de mutação dentro do gene de fusão BCR-ABL1.
- Essa mutação pode ter detectada pelo sequenciamento do gene, o padrão de mutação pode ser útil para a escolha do tratamento de segunda linha.
inibidores de segunda geração da tirosinoquinase
- Desatinibe: inibidor amplo, de múltiplas quinases, eficaz em casos que o gene sofreu mutações, ou seja, se tornou resistente ao imatinibe. Efeito colateral: retenção de fluidos.
- Nilotinibe: ação similar ao imatinibe, com maior afinidade pela quinase BCR-ABL1.
RESPOSTA GLOBAL AO TRATAMENTO COM IMATINIBE
- Se pacientes se tornarem negativos para transcritos BCR-ABL1 e o imatinibe for suspenso, alguns pacientes continuam negativos.
- Imatinibe pode curar alguns pacientes de LMC.
Obs: Não se sabe se os pacientes devem parar o uso do medicamento caso se tornem negativos para transcritos BCR=ABL por análise PCR
quimioterapia
- Tratamento com hidroxicarbamida (=hidroxiureia) pode controlar e manter a contagem de leucócitos na fase crônica, mas não reduz a porcentagem de células BCR-ABL1 positivas.
- 1 a 2 g/dia (INÍCIO), com diminuição semanal da dose até dose de manutenção de 0,5 a 1,5g/dia.
- O agente alquilante bussulfano também é eficaz no controle da doença, mas seus efeitos colaterais a longo prazo são consideráveis, e totalmente é pouco usado.
transplante de células-tronco (TCT)
- O TCT alogênico é um tratamento curativo, mas devido ao risco, é reservado para pacientes que tiveram fracasso ao uso do imatinibe.
- Os resultados são melhores quando o procedimento é feito na fase crônica, invés da aguda ou acelerada.
- Recidiva da LMC depois do transplante é um problema significativo, mas infusões de leucócitos do doador são bastante eficazes na LMC.
fase acelerada e transformação blástica
- Transformação aguda: (maior ou igual a 20% de blastos na medula óssea) pode ocorrer rapidamente em dias ou semanas, mas é mais comum o paciente ter antes uma fase acelerada com anemia, trombocitopenia e aumento de basófilos, eosinófilos e blastos no sangue e na medula. O baço pode estar aumentado, apesar de a contagem de leucócitos no sangue estar contida, e a biópsia costuma mostrar certo grau de mielofibrose.
- Nessas fases é comum o aparecimento de novas anomalias cromossômicas.
- Imatinibe é útil no tratamento da transformação blática, mas surge resistência ao tratamento em algumas semanas.
- Novos inibidores da tirosinoquinase destinados a sobrepor-se à resistência-desatinibe e nilotinibe- estão sendo testados.
- O TCT pode ser tentado em pacientes jovens com um doador HLA compatível.
leucemia neutrofílica crônica
- Uma doença rara, apresenta-se como intensa neutrofilia, sem que haja causa inflamatória ou outras causas, e os pacientes não mostram evidências de nenhuma das demais doenças mieloproliferativas.
- Pode ocorrer moderada esplenomegalia.
- Prognóstico variável.
leucemia eosinofílica crônica
- Trata-se de uma eosinofilia clonal (>1,5x109/L), crônica e persistente.
- Há uma lesão intersticial no cromossomo 4 resultando em um gene de fusão FIP1L1-PDGFRA ou outros defeitos citogenéticos ou moleculares mais raros.
- Eosinófilos podem infiltrar vários órgãos causando danos cardíaco.
- Se não puder ser demonstrada clonalidade e houver <5% de blastos na medula, a condição é designada como síndrome hipereosinofílica.
resumo
Keyse Mirelle – 5° Período
LMC – 16 a 23 de março de 2020