Imunologia- ITU 1

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Infecção do trato urinário (ITU)
	3° Semestre de Medicina UNIFTC 2020.1
Imunologia – Milena Durães
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ITU
• As infecções do trato urinário (ITU) são infecções comuns causadas predominantemente por bactérias uropatogênicas.
• Escherichia coli (UPEC), é responsável por aproximadamente 80% das ITUS.
• O risco individual de infecção depende de vários fatores, incluindo idade, atividade sexual, histórico familiar, comorbidades médicas e histórico individual de ITU.
• Uma ITU será diagnosticada em mais de 60% das mulheres durante a vida.
• As ITUs estão se tornando cada vez mais difíceis de tratar devido à rápida disseminação, da resistência a medicamentos e recorrência.
Cistite
• Infecções isoladas da bexiga e do trato urinário inferior sem sinais ou sintomas do trato urinário superior ou infecção sistêmica são referidas como 'cistite não complicada' ou 'cistite simples’.
•'cistite complicada' em pacientes grávidas ou imunocomprometidas e em pacientes com anormalidades funcionais do trato urinário, um cateter de permanência ou histórico de transplante renal.
Pielonefrite
• 0,34% dos casos, os patógenos causadores de cistite ascendem ainda mais através dos ureteres para o rim, causando uma infecção da pelve renal, cálices e córtex que leva a sinais e sintomas clínicos de pielonefrite.
• Se não tratados, os patógenos podem se espalhar do rim para a corrente sanguínea (bacteremia) e, se houver uma resposta inflamatória sistêmica concomitante, isso pode levar à septicemia.
• Nos pacientes hospitalizados, a proporção de casos de sepse atribuída à ITU aumenta para 42%.
Sintomas da Cistite
• As bactérias uropatogênicas de Escherichia coli (UPEC) que colonizam o trato gastrointestinal, períneo ou vagina inoculam a uretra e ascendem à bexiga. Infecções isoladas da bexiga são denominadas 'cistite’ e resultam nos sintomas clássicos de infecção do trato urinário, como frequência urinária, urgência urinária, disúria e sensibilidade suprapúbica.
Sintomas da pielonefrite
•As bactérias também podem subir os ureteres até os rins, onde causam uma infecção renal denominada 'pielonefrite’ que pode resultar em febre, calafrios e dor no flanco. Finalmente, as bactérias podem invadir a corrente sanguínea, causando bacteremia que pode levar a choque séptico.
Patogênese
• Mecanismos de colonização gastrointestinal e formação de biofilme.
• No ambiente gastrointestinal, as bactérias E. coli podem se incorporar em uma matriz extracelular complexa contendo fibras polimerizadas, celulose e fragmentos de DNA para promover a persistência e impedir a depuração.
-O biofilme favorece a persistência da infecção porque dificulta o acesso da resposta imune e principalmente dos medicamentos.
-Para que uma bactéria consiga estabelecer a infecção o primeiro ponto é ela conseguir aderir as células de interesse e a partir daí iniciar a infecção.
• A adesina FimH na ponta do pili tipo 1 e a adesina UclD na ponta do pili tipo F 17 também mediam a ligação às criptas intestinais, ajudando a estabelecer um reservatório gastrointestinal estável.
-Quando se fala de E.Coli principalmente as fímbrias adesinas, mas também tem outras adesinas que conseguem se ligar na sua superfície.
-Essa ligação também ocorre à nível de trato urinário, as adesinas conseguem se ligar ao epitélio do trato urinário e a partir daí mediar a próxima etapa que é a da internalização e om isso principalmente no trato gastrointestinal, nas criptas, elas conseguem ficar escondidas e manter o trato gastrointestinal estável.
-O biofilme além de ser um mecanismo de virulência acaba refletindo como um mecanismo de evasão tanto medicamentoso como imunológico.
• Os antibióticos de amplo espectro têm sido a droga de escolha no combate às ITUs adquiridas na comunidade e associadas ao hospital (nosocomial).
2 pontos importantes na escolha do antibiótico:
• Resistência a antibióticos X papel dos membros comensais da microbiota hospedeira.
-Microbiota comensal tem um papel importante de proteção, agem por competição, pois são numerosas em combate aos raros patógenos. Então muitas vezes elas acabam destruindo esses patógenos por competitividade sem precisar se quer acionar a resposta imune, além disso, a microbiota é capaz de sinalizar para o epitélio a presença do invasor que está no lúmen.
• Necessidade urgente de terapêuticas poupadoras de antibióticos que possam tratar seletivamente infecções do trato urinário sem alterar a estrutura da microbiota intestinal e vaginal.
• No trato gastrointestinal o consumo de antibióticos aumenta a inflamação, prejudica o ambiente imunológico do hospedeiro e promove a proliferação de E. coli, aumentando a disponibilidade de nitrato.
• Como o trato gastrointestinal é frequentemente o reservatório definitivo para a UPEC, a expansão da UPEC dentro do habitat gastrointestinal também está associada ao aumento do risco de recorrência subsequente de ITU.
-Por conta da proximidade anatômica.
• O tratamento com antibióticos também pode interromper a microbiota vaginal protetora, diminuindo a colonização com espécies de Lactobacillus produtoras de peróxido que suprimem a colonização vaginal de UPEC e subsequente ascensão bacteriana.
-O que torna a vagina mais susceptível a infecções bacterianas.
• Assim, paradoxalmente, os antibióticos utilizados no tratamento de ITUs também são fatores de risco para ITU, provavelmente devido ao seu efeito sobre as microbiotas intestinais e vaginais.
• Uma ampla gama (variedade) de fatores de virulência usados pela UPEC para superar a resposta imune inata e adaptativa do hospedeiro para facilitar a colonização da bexiga durante a ITU.
-Adesinas, provavelmente as principais porque elas que vão mediar a inflamação, mas existem outros fatores de virulência.
• É importante saber sobre os fatores de virulência que promovem a colonização de tecidos do trato extra-urinário, incluindo os tratos vaginal, periuretral e gastrointestinal, a caminho da ITU ascendente.
• O conhecimento adquirido a partir de inúmeros modelos de camundongos da patogênese da ITU provou ser traduzível para humanos. 
• Depois de atingir o lúmen da bexiga do mouse, as bactérias UPEC aderem à superfície das células superficiais usando filamentos adesivos finos chamados ‘pili tipo 1’.
• Após a ligação, as bactérias são internalizadas em células epiteliais, onde se multiplicam dentro desse nicho intracelular protegido para formar grandes comunidades bacterianas intracelulares (IBCs) semelhantes a biofilmes.
• Aqui, o UPEC pode evitar a expulsão mediada pelo receptor Toll-like 4 (TLR 4) e replicar-se no citoplasma (expansão clonal) na célula uroepitetelial antes de filamentar e voltar ao lúmen da bexiga e aderir às células próximas. 
Adesinas
-Diferentes tipos de adesinas se ligam a diferentes estruturas.
• Pili da via acompanhante (CUP) são apêndices extracelulares protéicos encontrados na membrana externa de bactérias Gram-negativas que medeiam a ligação a um receptor molecular específico em superfícies bióticas ou abióticas.
• O pangenome de E. coli codifica 38 pili CUP distintos.
• Adesina PapG na ponta de P pili... glicolipídeos globosídeos nos rins e contribui para a pielonefrite.
• Adesina FimH na ponta do pili tipo 1... glicoproteínas manosiladas em células epiteliais. Ela medeia a colonização e a invasão do epitélio da bexiga e facilita a formação de IBC do tipo biofilme (discutido anteriormente).
• CUP também facilita a colonização de vários outros habitats, como o trato gastrointestinal.
•Estados de baixa e alta afinidade... podendo influenciar a urovirulência de uma cepa.
Imunidade Nutricional
• O sequestro de metais e outros oligoelementos pelo hospedeiro é talvez o exemplo mais bem estudado de imunidade nutricional.
• Por exemplo, a resposta do hospedeiro à infecção inclui a expressão aumentada de várias proteínas de ligação ao ferro, incluindo lactoferrina e lipocalinas, para sequestrar o ferro para evitar patógenos invasores.
• Para combater isso, os patógenos bacterianos desenvolveram vários genes que codificam ossideróforos. Compostos de baixo peso molecular secretados para ligar íons metálicos e transportá-los.
-Patógenos bacterianos precisam do ferro para se nutrir, na imunidade nutricional nós sequestramos esse ferro para que a bactéria não faça uso dele.
• Isolados clínicos de UPEC expressam preferencialmente dois sideróforos, em níveis mais altos que os isolados gastrointestinais de E. coli, o que sugere que a otimização da captação de ferro no ambiente da bexiga é importante para a patogênese da UPEC.
-Patógenos bacterianos conseguiram produzir sideróforos que captam os íons que nós antes sequestraríamos. 
-Os sideróforos contribuem para a patogênese, na bexiga a quantidade de sideróforos é bem maior do que no TGI.
• Associado à virulência UPEC na bexiga é necessário para o estabelecimento de septicemia.
HlyA
• A α-hemolisina (HlyA) é uma toxina protéica porosa que se forma em um canal cheio de água que perfura a membrana externa das células hospedeiras, levando à lise e à morte celular que aumenta a disponibilidade de nutrientes para os patógenos.
• O HlyA danifica as células tubulares uroepiteliais e renais, promovendo esfoliação e alterações inflamatórias.
• Ela contribui para a ativação do inflamassoma (que é uma via de inflamação) do hospedeiro ativando a caspase 1 e a caspase 4.
-É um fator de virulência muito importante, promove estabilidade nutricional para bactéria, dano em epitélio e reações inflamatórias.
-Induz morte celular através das capazes 1 e 4.
-Induz a inflamação que ativa uma via de sinalização chamada inflamassoma que leva a produção de IL-1.
ITU associada a cateter
• Embora as bactérias UPEC sejam os agentes causadores mais comuns nas ITUs e na CAUTI adquiridas na comunidade, a proporção de infecções atribuídas a bactérias gram-positivas e fungos aumenta no CAUTI.
• Embora as taxas de prevalência relatadas sejam diferentes, dependendo da localização geográfica, da técnica de amostragem e dos pontos de diagnóstico, um estudo recente nos Estados Unidos revelou que Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii, Pseudomonas aeruginosa e Enterobacter (ESKAPE) são as espécies os patógenos mais comuns causadores de ITU causadores de cuidados de saúde após E. coli, e muitas dessas espécies são comumente associadas a infecções nosocomiais e resistência a antibióticos.
• A inserção de um cateter urinário na uretra e na bexiga resulta na liberação de fatores do hospedeiro, como o fibrinogênio, que reveste o cateter. O fibrinogênio é uma glicoproteína liberada no lúmen da bexiga em resposta à inflamação e infecção, e serve como superfície para a ligação bacteriana.
• Esforços para reduzir a incidência de CAUTI limitando a frequência e a duração do uso de cateter têm sido bem-sucedidos em certa medida.
• No entanto, é necessária uma estrita adesão às diretrizes clínicas para limitar a triagem e o tratamento da bacteriúria assintomática na ausência de indicações sintomáticas durante o cateterismo, juntamente com as novas abordagens de tratamento, para limitar a carga total da doença e a proliferação da resistência antimicrobiana entre as cepas.
O cateterismo altera a ecologia da bexiga
• O implante de um cateter urinário na bexiga é acompanhado por várias alterações imunológicas e histológicas, incluindo edema, esfoliação (ou dano) epitelial, metaplasia e inflamação.
• Em um modelo de cateterismo urinário em camundongos, o edema ocorre dentro de 3 horas após o implante da bexiga e continua por até 24 horas após o implante.
• Também é observada uma resposta inflamatória mediada por IL-1 β, IL-6 IL-12 e IL-17 e pode ser parcialmente inibida pelo tratamento com glicocorticoides.
-No caso dos glicocorticoides é um tratamento paliativo, somente anti-inflamatório sem tratar o patógeno se torna um tratamento paliativo reduzindo os efeitos da infecção, mas não resolve o agente causador da infecção, então quando se trata de uma inflamação decorrente de um processo infeccioso deve ser feito um tratamento simultâneo tanto (nesse caso) com antibióticos como com os anti-inflamatórios.
• A resposta fisiológica ao cateterismo também inclui a liberação no lúmen da bexiga do fibrinogênio, que reveste o cateter. -isso acaba contribuindo para a infecção.
• Um estudo realizado em um modelo suíno de cateterismo estéril revelou um aumento mediado por TLR9-fator nuclear de κB na migração de neutrófilos para os tecidos da bexiga, impulsionado por níveis aumentados de DNA mitocondrial circulante (que está associado a danos nos tecidos e disfunção orgânica).
-Neutrófilos trazem proteção, mas a exposição aumentada causa danos.
• Isso resulta em congestão da bexiga, edema e hemorragia que podem ser parcialmente amenizados pelo revestimento de cateteres com cloroquina e N-acetilcisteína para diminuir os níveis de citocinas circulantes.
• Em suma, o cateterismo altera a ecologia da bexiga e cria um ambiente mais favorável à colonização por patógenos comuns do CAUTI, incluindo as espécies Enterococcus e Staphylococcus.
Patogênese de infecções do trato urinário associadas ao cateter
• A introdução de um cateter urinário no ambiente da bexiga resulta em inflamação e na geração de fibrinogênio, que é depositado no cateter urinário. Patógenos urinários exploram essa deposição de fibrinogênio de várias maneiras. 
Os enterococos usam Ebp pili para se ligar diretamente ao fibrinogênio e usam as proteases GelE e SprE para promover a clivagem do fibrinogênio, usando o fibrinogênio como fonte de alimento. 
Os estafilococos usam o fator de aglomeração B (ClfB) para aderir ao cateter revestido por fibrinogênio e potencializar a inflamação da bexiga para promover a persistência.
 As espécies de Proteus usam vários fatores de virulência, incluindo fimbrias, flagelos e urease* de Proteus-like (MR/P), resistentes ao manose, para promover a formação de pedras na bexiga e biofilmes cristalinos que permitem a persistência bacteriana. 
Finalmente, Escherichia coli usa a adesina FimH para ligar o revestimento de fibrinogênio aos cateteres.
*Urease: uma enzima que pode hidrolisar a uréia em amônia e elevar o pH da urina para facilitar a formação de biofilmes cristalinos que fornecem um nicho protetor durante o tratamento com antibióticos, promovendo a recorrência.
Terapias Emergentes
• Muitos uropatógenos comuns desenvolveram várias estratégias para aderir aos tecidos hospedeiros para colonizar habitats específicos e causar infecção.
• Anti -adesivos glicomiméticos. A ligação de UPEC e outras bactérias Gram-negativas às porções de açúcar nas glicoproteínas pode ser inibida pela presença de pequenas moléculas glicomiméticas que superam competitivamente as interações com o receptor ocupando a bolsa de ligação da adesina fimbrial. Os manosídeos são análogos de manose de alta afinidade que se ligam à adesina FimH na ponta do pili tipo 1, impedindo a adesão a glicoproteínas manosiladas na bexiga e no cólon.
• São indicados na prevenção e tratamento de ITU UPEC aguda, crônica e recorrente. No entanto, a eficácia dos inibidores de adesão de pequenas moléculas precisa ser totalmente avaliada em humanos; um candidato manosídeo foi selecionado para o desenvolvimento clínico em humanos.
-Agem nas adesinas impedindo a adesão, sendo proteção em qualquer superfície biótica ou abiótica. Está agindo na bactéria por isso se torna mais eficiente. Previne a infecção natural da bactéria se ligar ao trato urinário.
• Estudos que examinam o papel da dinâmica conformacional nas interações FimH-glicano revelaram novas classes de análogos de manose, cuja flexibilidade explora alterações conformacionais conhecidas dentro de laços de ligação do domínio adesivo para aumentar ainda mais a afinidade.
• Os manosídeos são biodisponíveis por via oral, e o tratamento reduz a carga bacteriana da bexiga em até 4 unidades de registro em modelos de ratos com ITU após apenas 6 horas após a infecção.
Imunização
• A vacinação com a adesina pilus tipo 1 FimH demonstrou diminuir significativamente a incidência de ITU em modelos de infecçãoem camundongos e em primatas não humanos.
• O aumento da resposta imune humoral usando a proteína flagelina truncada (FliC) da E. coli enteroagregativa como adjuvante também se mostrou promissor em um modelo de imunização em camundongos.
• Imunização com o FimCH complexo com um adjuvante sintético, dissacarídeo hexaacil fosforilado, levou a um aumento de 152 a 330 vezes nos títulos de anticorpos em 7 meses e a um aumento sustentado em 50 vezes nos títulos de anticorpos em 12 meses, sem reações sistêmicas graves.
• São imunogênicos durante a infecção experimental.
• A vacinação também é promissora contra patógenos bacterianos Gram-positivos durante o CAUTI.
• Anticorpos gerados por camundongos vacinados com EbpANTD podem impedir a adesão bacteriana a cateteres revestidos com fibrinogênio in vitro, e a transferência passiva de anticorpos.
• Pode reduzir a carga bacteriana da bexiga e do cateter em camundongos com infecções pré-existentes e camundongos ingênuos após desafio bacteriano subsequente.
Terapias Imunomoduladoras
• O fator induzível por hipóxia 1α (HIF 1 α), é um ativador mestre da transcrição que demonstrou ter um importante papel imunomodulador sob condições hipóxicas em modelos de camundongos com infecção bacteriana.
• A estabilização do HIF1α diminui a resposta inflamatória do hospedeiro à infecção, reduzindo os níveis de IL-1β, IL-6, IL-8 (também conhecido como CXCL 8) e CXCL 1. Isso, por sua vez, reduziu o nível de hiperplasia epitelial na bexiga e a carga bacteriana subsequente.
• Embora o uso de probióticos seja mais comumente associado ao trato gastrointestinal, o uso clínico de competição e interferência antibacteriana também tem sido implicado no trato urinário.
• A eficácia da colonização assintomática do trato urinário com o isolado de E. coli 83972 como uma alternativa poupadora de antibióticos para a prevenção de rUTI foi demonstrada em várias populações de pacientes e foi endossada pela European Association of Urology Guidelines em 2015.
• A capacidade do isolado de E. coli 83972 em manter a colonização estável do trato urinário por períodos prolongados sem o desenvolvimento de ITU sintomática foi atribuída à formação robusta de biofilme e rápido crescimento na urina, má expressão de flagelos e falta de P pili ou tipo funcional 1 pili.
• Três isolados alternativos de bacteriúria assintomática que podem superar o isolado 83972 de E. coli in vivo na ausência de urovirulência foram recentemente identificados com base nesses critérios.
• Embora a competitividade dessas cepas contra vários isolados bacterianos uropatogênicos permaneça em estudo, o uso da colonização assintomática do trato urinário com cepas avirulentas para explorar a interferência bacteriana é promissor na prevenção de ITU.
• Regulação exógena de hormônios. Como as mulheres idosas são particularmente propensas a ITUs recorrentes, as alterações hormonais associadas à idade parecem ser um fator predisponente. Além disso, existem evidências epidemiológicas de que a suplementação de estrogênio após a menopausa protege contra ITUs. A suplementação de estrogênio pode aumentar a imunidade inata, estimulando a produção local de (peptídeos antimicrobianos) AMPs e fortalecendo a integridade do urotélio.
• Outro estudo recente mostrou que a administração de SR121463B – um antagonista do receptor de vasopressina V2, que é expresso no rim - estimulou respostas imunes locais inatas no trato urinário em camundongos infectados com UPEC. Assim, uma estratégia profilática baseada em hormônios poderia ser outra estratégia eficaz em mulheres idosas propensas a ITUs.
• Aumentar a expulsão bacteriana dos BECs infectados. Estudos recentes revelaram a capacidade inata de BECs para expulsar UPEC intracelular presente nas vesículas RAB27b + pode ser bastante acelerado pelo aumento dos níveis intracelulares de cAMP.
• Por exemplo, quando camundongos infectados com UPEC foram tratados sistemicamente ou intravesiculamente com forscolina em vários momentos após a infecção, até 90% da carga bacteriana foi reduzida em comparação com camundongos tratados com solução salina.
• É importante notar que o tratamento com forscolina também reduziu a secreção da citocina pró-inflamatória IL-6 e melhorou a patologia associada as ITUs.
A adenosina 3’, 5’ monofosfato cíclico é uma molécula importante na transdução de sinal em uma célula. É um tipo de mensageiro secundário celular.
Entendendo a suscetibilidade do hospedeiro
• Muitos fatores de risco estabelecidos, como sexo feminino e atividade sexual, são consistentes com a hipótese de que a transferência mecânica de patógenos residentes das áreas perianal e perineal para o meato urinário leva à inoculação do trato urinário.
• A infecção transuretral de camundongos C3H/HeN com UTI89 isolada de Escherichia coli (uPeC) uropatogênica resultou em dois resultados distintos: desenvolvimento de cistite crônica persistente ou resolução espontânea da infecção em 14 dias?
• Os camundongos que resolveram espontaneamente a primeira infecção foram resistentes à ITU subsequente, enquanto os camundongos que haviam progredido anteriormente para cistite crônica eram mais suscetíveis à ITU recorrente grave, mesmo que a cepa de desafio diferisse da cepa sensibilizante inicial.
• A infecção pode deixar uma marca molecular na bexiga, mesmo após a eliminação da infecção com antibioticoterapia, que pode predispor a recorrência. A suscetibilidade a ITU recorrente foi fortemente correlacionada com a expressão da ciclooxigenase 2 (COX2) após infecção por desafio e pode ser reduzida pelo tratamento com um inibidor seletivo da COX2.
• E estudos recentes também revelaram uma base molecular para a associação entre disbiose vaginal e aumento do risco de ITU.
A COX, enzima chave que catalisa a biossíntese das prostaglandinas.
Respostas Imunes
• Os uropatógenos expressam fatores de virulência comuns que lhes permitem estabelecer infecção com sucesso no trato urinário. No entanto, na maioria das vezes o trato urinário resiste à infecção e, se a infecção é estabelecida, permanece contida nesse trato, a menos que existam condições predisponentes.
• Como a urina contém compostos tóxicos e nocivos, ela deve estar contida dentro de uma barreira epitelial rígida. Assim, as respostas imunes do trato urinário precisam equilibrar a resposta ao desafio microbiano com a necessidade de reduzir rapidamente as respostas inflamatórias para manter a integridade estrutural da barreira epitelial.
• Esse 'ato de equilíbrio' pode resultar no término prematuro das respostas inflamatórias, levando à persistência de bactérias residuais, e pode potencialmente dar origem a infecções crônicas ou recorrentes, que são notavelmente comuns no trato urinário. Bexiga armazena a urina por muito tempo... Crescimento bacteriano.
Organização de células imunocompetentes ao longo do trato urinário
• A proteção contra a colonização microbiana é mediada por vários fatores solúveis que são secretados na urina e por barreiras anatômicas, como a placa de glicoproteína uroplaquinas e uma camada de muco hidratado.
• Além disso, o trato urinário é revestido por células epiteliais e várias células imunes residentes que protegem ainda mais contra a infecção. Essas barreiras impedem a entrada de patógenos no trato urinário e o estabelecimento de infecção persistente.
Células Epiteliais
• As células epiteliais que revestem o trato urinário são a primeira linha de defesa contra patógenos. Essas células secretam uma infinidade de compostos solúveis que variam de citocinas pró-inflamatórias a agentes antibacterianos. 
-Mesmo sem ter o contato com as bactérias luminais as células residentes são informadas pelo epitélio do que está acontecendo a nível de lúmen, isso ocorre porque as células do epitélio também são capazes de secretar citocinas.
•A IL-1, IL-6 e IL-8 são frequentemente as primeiras citocinas a serem detectadas na urina após a infecção e são importantes para o recrutamento de fagócitos na bexiga ou rim infectado.
• Uma variedade de peptídeos antimicrobianos (AMPs) - como osAMPs relacionados a catelicidinas (por exemplo, LL-37 (também conhecido como CAMP)) 22,β defensina 1 (REF. 23) e ribonuclease 7 - também são secretados na urina para restringir o crescimento bacteriano.
• Uromodulina (glicoproteína urinária) é produzida especificamente no trato urinário por células epiteliais que revestem a parede da alça de Henle nos néfrons renais.
• Ao se ligar à UPEC, a uromodulina impede que as bactérias interajam com a superfície celular epitelial enquanto as induzem a se agregar, o que facilita a remoção precoce da UPEC na urina.
• Assim, a uromodulina também pode ter uma função imunomoduladora.
• Em resposta à infecção bacteriana numa fase posterior, os AMPs são secretados por neutrófilos recrutados.
• Os AMPs também podem ter efeitos imunomoduladores, como aumentar a produção de citocinas e promover a infiltração de neutrófilos.
• As pentraxinas são uma família de proteínas evolutivamente conservadas que podem funcionar como PRRs solúveis.
• Na urina durante as ITUs está fortemente associado à gravidade dos sintomas.
• Se liga a superfícies bacterianas, o que leva à morte mediada por complemento e aumento da captação por fagócitos.
• Após a invasão UPEC dos BECs, as bactérias são encapsuladas nas vesículas fusiformes RAB27b +, que possuem propriedades exocíticas intrinsecamente e, como consequência, os BECs podem expelir as bactérias intracelulares de volta ao meio extracelular sem perda de viabilidade.
• Até 70% das bactérias infectantes são expelidas dos CEB.
• Essa capacidade dos BECs de exocitar o conteúdo lisossômico parece ser um mecanismo homeostático inato para remover o conteúdo lisossômico que não é degradado.
• Em contraste com as bactérias exocitadas na primeira onda de expulsão, as bactérias expelidas dos lisossomos são encapsuladas nas membranas do hospedeiro, o que impede a recolocação do UPEC na parede da bexiga e garante a remoção bacteriana na urina.
• Um mecanismo mais drástico usado pela bexiga para reduzir a carga bacteriana é o destacamento da camada celular epitelial superficial. 
• Durante as fases agudas das ITUs, quando os CEBs superficiais ficam fortemente infectados, os CEBs lançam espontaneamente na urina grandes quantidades, o que leva a um número bacteriano significativamente reduzido na bexiga.
• O destacamento maciço de CEBs também pode ser uma ação homeostática para atenuar suas respostas inflamatórias, pois a liberação excessiva de mediadores pró-inflamatórios pode ser prejudicial. O derramamento de BECs leva à exposição do tecido subjacente a componentes tóxicos na urina, o que pode ter consequências graves. Para limitar esses efeitos deletérios, a perda da camada celular epitelial super-oficial é imediatamente seguida por uma mudança do uroepitélio de uma fase inativa para um estado altamente proliferativo para restaurar a barreira epitelial.
• Há proliferação de células uroepiteliais e estromais e a restauração de uma barreira epitelial apertada. Essa rápida troca de células protege o tecido mais profundo das substâncias tóxicas na urina e permite uma eliminação bacteriana eficiente, limitando as respostas pró-inflamatórias.
Resposta Imune
• Em resposta à infecção de camundongos C3H/HeN ingênuos com isolados de ITU humanos, a secreção de IL-6, IL-17, TNF, CXC- ligante de quimiocina 1 (CXCL1), CXCL2 e CXCL5 resulta em recrutamento extenso de neutrófilos para o uroepitélio.
• A expressão da COX2 nas células uroepiteliais e neutrófilos em resposta à ITU está associada à transmigração de neutrófilos através do epitélio da bexiga e é crucial para o dano mucoso que se segue.
• COX1 e COX2 são responsáveis pela síntese de prostaglandinas pró-inflamatórias, que são alvo da classe de medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINE).
• A atividade da COX2 predomina nos locais de inflamação. Está aumentada em neutrófilos e células uroteliais nas bexigas humanas e de camundongos durante a cistite aguda e é fortemente preditiva de progressão para cistite crônica.
• Essa resposta é seguida pelo recrutamento de monócitos e a indução de morte celular programada e esfoliação (*), o que resulta em uma diminuição inicial da carga bacteriana na bexiga, mas também expõe o epitélio de transição subjacente. Histologicamente, esses processos são acompanhados por hiperplasia linfonodular.
• (*) pode levar à fixação bacteriana e invasão do epitélio de transição, o que resulta na formação de pequenos reservatórios intracelulares quiescentes que persistem mesmo após a resolução da bacteriúria e são capazes de desencadear rUTI.
TNF
• A inoculação de camundongos que sofreram uma infecção da bexiga com UPEC resultou em um início mais precoce de inflamação mediada por TNF em comparação com camundongos ingênuos da mesma idade.
• A sinalização do TNF na fase inicial diminui a colonização, facilitando o recrutamento rápido de neutrófilos e a esfoliação das células da bexiga infectadas.
• Por outro lado, os camundongos que tinham ITU crônica após a infecção inicial sofreram um período prolongado de sinalização do TNF, o que exacerbou a inflamação e piorou a infecção.
• Assim, a regulação da dinâmica do TNF e da expressão da COX 2 poderia explicar como uma infecção anterior pode modular a suscetibilidade a infecções futuras.
Resposta Inatas
• O sistema imunológico inato no trato urinário compreende várias células residentes e recrutadas que expressam uma ampla gama de receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) - como o receptor Toll-like 2 (TLR2), TLR4, TLR5 e TLR11 - que possibilitam reconhecimento de patógenos e transdução de sinais para induzir uma resposta imune pró-inflamatória rápida e robusta.
• Indivíduos com defeitos genéticos em componentes dessas vias terão maior suscetibilidade a ITUs.
• Embora essas respostas imunes sejam importantes, elas precisam ser rigidamente controladas para garantir a manutenção ou recuperação rápida da barreira epitelial.
Neutrófilos
• Os neutrófilos são as primeiras células imunes a serem recrutadas para a bexiga após infecções do trato urinário e têm papel predominante na depuração bacteriana. Eles respondem ao ligante CXC-quimiocina 1 (CXCL1) e outros quimioatraentes produzidos pelas células epiteliais da bexiga, macrófagos e mastócitos após a ativação de PRRs por vários produtos bacterianos.
• O número de neutrófilos é paralelo à carga bacteriana no trato urinário e, à medida que o número de bactérias diminui, o mesmo ocorre com o número de neutrófilos.
• Devido à liberação de espécies reativas de oxigênio e outros produtos citotóxicos, os neutrófilos ativados também são responsáveis por uma toxicidade substancial ao tecido da bexiga circundante.
• De fato, respostas excessivas de neutrófilos - incluindo o aumento da expressão da ciclooxigenase 2 (COX2; também conhecida como PTGS2) - causam danos inflamatórios no tecido da bexiga e predispõem a bexiga a infecções persistentes.
-Quanto mais COX, mais neutrófilos.
• Para atingir bactérias no lúmen da bexiga, os neutrófilos ativados atravessam múltiplas camadas de células epiteliais, incluindo a camada epitelial superficial geralmente impermeável.
• Presumivelmente, essa atividade pode limitar a citotoxicidade dos neutrófilos, removendo-os do tecido da bexiga para a urina, onde podem ser removidos do corpo durante a micção.
Macrófagos
• Os macrófagos residentes na bexiga funcionam como sentinelas neste local.
• Após a infecção, esses macrófagos secretam as quimiocinas CXCL1 e o fator inibidor da migração de macrófagos (MIF) para recrutar neutrófilos e o ligante CC-quimiocina 2 (CCL 2) para recrutar os macrófagos LY6C +40.
Mastócitos
• Os mastócitos são outro tipo de célula imune residente localizado abaixo do uroepitélio, próximo ao sangue e aos vasos linfáticos que atravessam a região da mucosa. Na bexiga, os mastócitos também são encontrados em grande número na região do músculo detrusor.
• Os mastócitos têm um papel central sentinela e principal imunomodulador durante as ITUs, devido em parte à sua capacidade de liberar muitos mediadores pró-inflamatórios pré-armazenados- como TNF, histamina e várias quimiocinas - após a ativação Esses mediadores são armazenados em grânulos citoplasmáticos.
• Quantidades substanciais de histamina são detectáveis na urina precocemente.
• Não está claro como os mastócitos da bexiga se ativam quando o epitélio ainda está intacto, mas é possível que produtos de células epiteliais estressadas – que são ativadores conhecidos de mastócitos e incluem ATP, LL-37 e IL-33 – possam contribuir para isso.
• Em resposta à infecção UPEC, camundongos deficientes em mastócitos apresentam respostas neutrófilas prejudicadas e depuração bacteriana reduzida em comparação com camundongos do tipo selvagem, o que indica um papel importante dos mastócitos no recrutamento precoce de neutrófilos.
• Os modelos de infecções do trato urinário revelaram que, quando a infecção progride para um estágio posterior, tipicamente 6 a 12 horas após a infecção, os mastócitos começam a produzir citocinas anti-inflamatórias, como IL-10 para suprimir respostas inflamatórias. Essa troca parece ocorrer paralelamente à quebra da barreira epitelial e poderia facilitar a regeneração do epitélio.
• Células natural killer (NK) são conhecidas por ter um papel fundamental na eliminação de infecções, sua importância durante a infecção bacteriana é menos bem caracterizada. Recentemente, foi relatado que camundongos com células NK empobrecidas são particularmente suscetíveis à infecção por UPEC.
• DCs são altamente ativas durante as ITUs.
• As células T γδ (linfócitos intra-epiteliais) são um grupo intrigante de células imunes residentes no trato urinário. Camundongos deficientes em receptores de células T γδ (TCRs) são marcadamente mais suscetíveis a infecções do trato urinário.
Organização de células imunocompetentes ao longo do trato urinário
• Uma variedade de tipos de células é responsável por iniciar respostas imunes ao longo do trato urinário. O trato urinário superior é composto principalmente pelos rins, e a função de filtragem dos rins é realizada por centenas de milhares de néfrons, cada um dos quais composto por um glomérulo e um túbulo duplo em forma de gancho de cabelo. Muitas das células imunocompetentes, incluindo células dendríticas (DCs) e macrófagos, são agregadas no interstício próximo ao epitélio tubular e aos vasos sanguíneos. Além disso, há uma grande rede de vasos linfáticos nesses órgãos, que se conecta aos linfonodos renais. Os ureteres, bexiga e uretra constituem o trato urinário inferior e várias camadas de células epiteliais estratificadas que revestem a bexiga funcionam como a primeira linha de defesa. As principais células imunes residentes na bexiga incluem mastócitos e macrófagos LY6C. Essas células estão localizadas abaixo do epitélio basal e funcionam como sentinelas para detectar infecções e recrutar neutrófilos e macrófagos para a bexiga.
Resposta Imune Adaptativa
• As respostas imunes adaptativas, particularmente na bexiga, tendem a ser limitadas. As ITUs que progridem para os rins podem levar à produção de anticorpos específicos para o agente infeccioso.
• Mas pacientes com infecções limitadas na bexiga não induzem uma resposta anticórpica. Esse defeito aparente na resposta de anticorpos na bexiga pode ser uma das principais razões para a recorrência notável de ITUs, especialmente após infecção da bexiga.
• Estava ligada ao aumento da produção local de IL-10, uma vez que camundongos com deficiência de IL-10 apresentaram respostas substanciais de anticorpos à infecção da bexiga.
• Como discutido anteriormente, os mastócitos são uma importante fonte de IL-10 na bexiga após infecção bacteriana.
• A IL-10 gerada por mastócitos pode impedir a expressão de moléculas co-estimuladoras nas DCs e, assim, limitar sua capacidade de funcionar como células apresentadoras de antígenos eficazes quando trafegam para a drenagem dos linfonodos.
• Portanto, consistente com o papel da IL 10 derivada de mastócitos na atenuação da resposta imune inata, a incapacidade da bexiga em montar uma resposta de anticorpo à infecção bacteriana pode ser um subproduto de sua tentativa de impedir respostas imunes adaptativas aos conteúdo prejudiciais da urina, bem como para facilitar a rápida regeneração de seu epitélio após danos induzidos por infecção.
Respostas imunes inatas na bexiga
• Uma rede robusta e complicada de respostas imunes inatas pode ser iniciada na bexiga em resposta à infecção. 
a Após a invasão por Escherichia coli
uropatogênica (UPEC) e o encapsulamento nas vesículas RAB27b + nas células epiteliais da bexiga (BECs), o receptor Toll-like 4 (TLR 4) reconhece o UPEC intracelular e aumenta os níveis de AMP cíclico intracelular (cAMP). Isso leva à exocitose de vesículas RAB 27b + que abrigam UPEC e expulsão do UPEC intracelular de volta ao lúmen da bexiga. 
b Quando a UPEC intracelular escapa à primeira onda de expulsão ao quebrar o vacúolo RAB27b +, essas bactérias são alvo de autofagia e entregues aos lisossomos, que por sua vez são manipulados pela UPEC para perder sua capacidade degradante. Esses lisossomos com mau funcionamento são detectados por um potencial canal de mucolipina 3 do receptor transitório lisossômico (TRPML3) e desencadeiam a exocitose do lisossomo, resultando em expulsão bacteriana.
•c Ao detectar a presença de patógenos pelo TLR 4 e subsequente sinalização, uma ampla gama de fatores solúveis também é secretada pelos BECs, incluindo peptídeos antimicrobianos (como catelicidina e β defensina 1), proteínas antimicrobianas (como pentraxina 3 (PTX 3)) e quimiocinas (como o ligante CXC-quimiocina 1 (CXCL 1) e ligando CC-quimiocina 5 (CCR 5)). 
d A infecção bacteriana inicia a apoptose dependente da caspase 3 e 8 da caspase de BECs infectados, que se espalham para o lúmen da bexiga; isso representa outro mecanismo eficaz para reduzir a carga bacteriana.
e São mostradas respostas imunes celulares coordenadas na bexiga. As células imunes sentinela residentes - como mastócitos, células natural killer (NK) e macrófagos – podem sentir a presença das infecções e secretar várias citocinas para recrutar outras células imunes inatas da corrente sanguínea, especialmente neutrófilos, para eliminar as infecções.
Mecanismos para reduzir as respostas inflamatórias na bexiga após a infecção
• As infecções do epitélio superficial podem eventualmente levar a uma esfoliação extensa das células epiteliais da bexiga (parte a), resultando na perda da barreira física. Cada tipo de célula imune possui estratégias especializadas para evitar inflamação excessiva e manter a integridade do tecido. Os neutrófilos são rapidamente expelidos para a urina, possivelmente para reduzir o dano tecidual de seus grânulos tóxicos (parte b). As células-tronco locais e as células estromais abaixo do epitélio intermediário detectam danos ao tecido e iniciam um programa de proliferação para regenerar a barreira do tecido (parte c). Os mastócitos locais, que antes eram ativos na mediação de uma resposta imune pró-inflamatória, detectam o epitélio danificado e passam a mediar respostas anti-inflamatórias para facilitar a regeneração do epitélio (parte d).
• Essa troca de atividade é conseguida secretando grande quantidade de IL-10. A IL-10 local suprime a ativação das células dendríticas, mas não a migração para os linfonodos ilíacos. DCs imaturas são incapazes de induzir respostas substanciais de anticorpos nos linfonodos. A diafonia íntima entre os macrófagos LY6C− e LY6C + fornece um ponto de verificação 'duplamente seguro' para garantir o início preciso das respostas de neutrófilos (parte e): os macrófagos locais LY6C− liberam o ligante CC-quimiocina 2 (CCL2), ligando 1 da quimiocina CXC-quimiocina (CXCL1) e fator inibidor da migração de macrófagos (MIF) para recrutar macrófagos e neutrófilos LY6C + da corrente sanguínea. Ao detectar a infecção, os macrófagos LY6C + secretam o fator de necrose tumoral (TNF), que atua nos macrófagos locais LY6C- para desencadear sua produção de CXCL2, que induz neutrófilos a atravessar a membrana basal. MMP9, metaloproteinase da matriz 9; SHH,ouriço sônico.