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Resumo - Mecanismos de Ação no Tratamento da Artrite Reumatoide

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Júlia Figueirêdo – FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO 
PROBLEMA 3 – INTERMEDIÁRIA: 
MECANISMO DE AÇÃO DOS FÁRMACOS USADOS 
NO MANEJO DA ARTRITE REUMATOIDE: 
A descoberta de fármacos capazes de 
impedir ou frear o avanço da doença é de 
grade relevância para quadros como a 
artrite reumatoide, pois eles favorecem o 
aumento do tempo de sobrevida e a 
elevação da qualidade de vida por esses 
pacientes. 
O efeito dos chamados 
medicamentos modificadores do 
curso da doença (MMCD) se 
manifesta de forma variada, tão breve 
quanto em 2 semanas, ou de forma 
retardada, após 6 meses de 
tratamento. 
A terapia com MMCD abrange compostos 
sintéticos, como metotrexato, azatioprina, 
cloroquina ou hidroxicloroquina, 
ciclofosfamida, ciclosporina, leflunomida, 
micofenolato de mofetila, sulfassalazina e 
o tofacitinibe (que é comercializado como 
um MMCDbio), todos pequenos compostos 
moleculares, e fármacos biológicos, 
representados por grandes proteínas 
formadas por tecnologias de manipulação 
do DNA recombinante. Nessa última 
categoria, ainda é possível descrever 
medicamentos de ação anti-TNF e aqueles 
não anti-TNF. 
Dessa forma, quanto ao mecanismo de 
ação, é possível segmentar os MMCD em: 
 MMCD sintéticos: 
o Metotrexato (MTX): é utilizado em até 
70% dos pacientes com AR, 
considerado como o fármaco de 1ª 
linha para essa doença, apresentando 
no entanto, potencial para ser 
aplicado em outras doenças, como o 
LES, vasculites e polimiosites. 
Sua ação ocorre principalmente pela 
inibição da 
aminoimidazolcarboxamida 
ribonucleotídeo (AICAR) 
transformilase, que se deposita no 
interior das células, causando 
acúmulo de AMP que, ao ser liberado 
pela célula, pode ser convertido em 
adenosina, com ampla capacidade 
de supressão inflamatória de 
leucócitos. 
 
Mecanismos de ação do metotrexato e seu impacto 
para os processos da AR 
Outro possível mecanismo de ação do 
MTX é o antagonismo ao ácido 
fólico, que leva a inibição da síntese 
de citocinas e de purina, gerando 
finalmente o efeito imunossupressor 
e anti-inflamatório esperado. 
Os principais efeitos colaterais desse 
medicamento são ulcerações em 
mucosas e náuseas, porém também 
podem ser observadas 
manifestações decorrentes da 
inibição da proliferação celular, 
como alopecia, alterações no 
hemograma e lesões gástricas. 
o Leflunomida (LEF): esse fármaco é 
rapidamente convertido em A77-
1726, seu metabólito ativo, 
responsável por inibir o di-
hidrorotato-desidrogenase, 
responsável pela síntese de 
ribonucleotídeos, interrompendo a 
proliferação celular ainda na fase 
G1. Todo esse processo gera 
depleção no número de linfócitos T 
e uma redução na produção de 
autoanticorpos. Nota-se também 
 Júlia Figueirêdo – FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO 
diminuição na ativação de fatores 
dependentes do TNF- α. 
 
Mecanismo de ação da leflunomida 
O uso da LEF é tão efetivo quanto o 
MTX para a prevenção da 
degradação óssea, porém alguns 
possíveis efeitos colaterais 
decorrentes dessa terapia incluem 
diarreia, elevação em enzimas de 
função hepática, ambos dose-
dependentes, alopecia leve, 
aumento da PA e ganho de peso, 
sendo raras as alterações 
hematológicas. 
o Sulfassalazina: esse medicamento é 
decomposto em ácido5-
aminossalicílico e sulfapiridina, 
princípio ativo que atua na supressão 
de células T e na inibição da 
secreção de citocinas pró-
inflamatórias produzidas por 
macrófagos (IL-1, IL-6 e TNF-α). 
 
Mecanismo de ação da sulfassalazina e seus dois 
metabólitos 
Os efeitos colaterais mais comuns são 
cefaleia, exantemas e náusea, 
podendo também ocorrer infertilidade 
masculina reversível e anemia 
hemolítica, de forma menos 
frequente. Pode estar associada ao 
desenvolvimento de lúpus induzido 
por fármaco. 
o Azatioprina: sua ação se dá a partir da 
6-tioguanina, metabólito principal 
desse fármaco que, ao se ligar como 
nucleotídeo falso ao DNA, é capaz 
de suprimir a função linfocitária B e 
T, além de cessar a secreção de IL-2 e 
a produção de ácido inosínico (um 
componente de nucleotídeos). 
 
Mecanismo de ação da azatioprina, que se 
transforma num falso nucleotídeo para inativar a 
ação enzimática de Rac 1, inibindo a ativação 
linfocitária 
Além do emprego na artrite 
reumatoide, a azatioptina pode ser 
utilizada na prevenção de rejeição a 
transplantes renais, juntamente a 
outros imunossupressores, e também 
no manejo do lúpus eritematoso 
sistêmico (LES). 
A supressão da medula óssea é um 
dos mais importantes efeitos 
adversos da terapia com esse 
medicamento, que também pode 
contar com alterações no 
funcionamento gastrintestinal e em 
ligeiro aumento no risco de 
infecções e linfomas. 
 Júlia Figueirêdo – FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO 
 
Local de ação de alguns dos principais 
imunossupressores associados à artrite reumatoide 
(destacados por um retângulo) 
o Hidroxicloroquina: é usada no 
tratamento da malária, além de 
atuarem no controle da AR leve e do 
LES. 
O mecanismo de ação desse 
composto ainda é desconhecido, 
porém são propostas a inibição de 
linfócitos T a mitógenos (impede a 
replicação celular), a supressão da 
quimiossíntese leucocitária, e a 
captação de EROS pela célula. 
A hidroxicloroquina não é um 
MMCD efetivo, sendo prescrita 
em associações, com 
respostas terapêuticas 
surgindo apenas após 3 a 6 
meses do tratamento. 
Há uma predileção significativa para 
ligações entre a hidroxicloroquina e 
o tecido pigmentado da retina, o que 
pode causar manifestações oculares 
irreversíveis, justificando 
acompanhamentos anuais. 
 
Maculopatia em olho de boi, desfecho 
possível em pacientes em uso crônico de 
hidroxicloroquina 
o Ciclofosfamida: esse MMCD age por 
meio da mostarda de fosforamida, 
que se liga de forma cruzada ao 
DNA, de forma a impedir a replicação 
celular. Há também relativa 
supressão na atividade de linfócitos 
T e B. Seu uso pode ser indicado em 
diversas condições reumáticas 
graves e em sintomas secundários. 
o Ciclosporina: ainda que esse 
composto seja um antibiótico 
peptídico, para o manejo da AR, ele 
se insere como um MMCD sintético, 
capaz de regular a produção de 
receptores para IL-1 e IL-2 (inibição 
da transcrição gênica), o que, por sua 
vez, leva à supressão da interação e 
responsividade de células T e de 
todas as estruturas imunes dela 
dependentes. 
 
Mecanismo de ação da ciclosporina para a 
inativação de linfócitos T 
O uso de ciclosporina no manejo da 
AR está associado ao retardo no 
desenvolvimento de erosões 
ósseas, com resultados que indicam a 
aplicabilidade em outros quadros 
reumáticos. São esperados, como 
efeitos colaterais, trombocitopenia, 
leucopenia e, menos frequentemente, 
anemia, porém a administração 
crônica desse medicamento pode 
 Júlia Figueirêdo – FEBRE, INFLAMAÇÃO E INFECÇÃO 
estar também associada à 
esterilidade feminina. 
o Micofenolato de mofetila (MMF): a 
atividade desse composto é 
determinada por sua conversão a 
ácido micofenólico, capaz de 
suprimir a inosina monofosfato 
desidrogenase, o que inibe 
linfócitos T e B, de forma semelhante 
à azatioprina. Outra ação desse 
fármaco é a alteração dos processos 
de adesão leucocitária no endotélio, 
com a inativação de selectinas. 
 
Mecanismo de ação do micofenolato de mofetila, 
evidenciando sua semelhança com a azatiroprina, 
ambos antimetabólitos 
A maior incidência de efeitos colaterais 
associados ao MMF tem cunho 
gastrintestinal, como náusea, diarreia 
e dor abdominal, porém também é 
observado risco aumentado para 
infecções. 
o Tofacitinibe: esse composto age por 
meio da inibição seletiva de 
moléculas associadas à via JAK-
cinase, principalmente da JAK3 e 
JAK1, o que resulta em supressão da 
atividade da via JAK-STAT, ativada 
por receptores de cadeia γ (comum a 
diversas citocinas pró-inflamatórias) 
crucial para a produção