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AG����S �A�C����ÊNI��� � SU�� ��TE��ÇÕES ����LA��� 一 CARCINÓGENOS Podem ser químicos, físicos ou biológicos; BASES MOLECULARES DO CÂNCER → Alteração genética não letal/ mutação; A mutação permite que a célula mantenha a função primária e agregue novas, tais quais que se caracterizam com a capacidade de não morrer. a partir do momento que tenho uma célula que nao morreu mas tenha alteração genética, significa que o ciclo celular foi alterado e passou despercebida e por isso não houve a indução de apoptose e a célula continua se dividindo → Expansão clonal de uma célula precursora, porque quanto mais ela se divide mais suscetível a mutações ela fica. → Alteração de genes regulatórios: as mutações ocorrem nesses genes ● Proto-oncogenes ● Gene supressor de tumor ● Genes indutores de apoptose ● Gene de reparo do DNA no ciclo → Alteração de genes de reparo → Eventos progressivos 一 fenotípicos e genéticos 一 CARACTERÍSTICAS DE MECANISMOS QUE DEFINE A CÉLULA NEOPLÁSICA • Auto sinalização para proliferação → não precisa de mais ninguém. • Insensibilidade inibidores de crescimento – ex: perda das proteínas que controlam o ciclo celular – p53 / p21 / p27..... perde a inibição por contato – Metrô do Brás... • Evasão da apoptose • Defeitos no reparo do DNA • Replicações ilimitadas – Células não envelhecem... > a.vidade das telomerases à fazendo telômeros sempre.... • Angiogênese persistente - Secreção de fatores angiogênicos (VEGF A e B, FGFb) pelas células tumorais do estroma e leucócitos e Inibição de fatores an.-angiogênicos • Potencial de invasão e metástase – enzimas que destroem MEC e sinalizações parácrinas e endócrinas. 一 DIFERENCIAÇÃO das células neoplásicas malignas ● Diferenciação a partir da “stem cell” tumoral não morre, não se modifica tanto, mas modifica e a partir dela que ocorre a diferenciação e propagação. ● Perda de diferenciação morfológicas e funcionais. Ocorre em graus variáveis: ○ ela precisa perder alguns dos componentes e perder a super especialização que ela tem, assim ela consegue produzir alguns componentes para que ela sobreviva frente a mutação que sofrer ● Quanto menos diferenciado for a célula desse tumor, mais agressivo ele é… Quanto mais distinta ela é do normal, pior é. Porque células bem diferenciadas significam que são “bem resolvidas” e que se parece mto com a de origem. ● Quanto pior o grau de diferenciação, mais difícil fica de identificar as proteínas expressas para identificar de onde é a origem do tecido; ● Anaplasia (“formação retrógrada" ou formação inversa”). A célula se modificou tanto que pra gente entender que tecido ou o que ela virou, é necessária muitas análises histoquímicas das biópsias para descobrir do que realmente se trata. GRAU MÁX DE INDIFERENCIAÇÃO. 一 CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DAS CÉLULAS NEOPLÁSICAS ➢ Pleomorfismo: variação na forma e tamanho ➢ Anormalidades nucleares: núcleos hipercromáticos, variação- forma, aumento no tamanho; ➢ Desproporção núcleo X citoplasma ➢ Células tumorais gigantes ➢ Mitoses atípicas: fusos anárquicos, figuras mitóticas tri e ou tetrapolares; ➢ Perda de polaridade: desorganização da arquitetura do tecido → ela não se orienta dentro do tecido, ela cresce de qualquer forma; ● O câncer é invasor a partir do momento que rompe a camada basal. ● Geralmente é descoberto quando chega a 1 grama. ● Quando o conglomerado de células chega ao peso de um grama ela tem umas dez divisões e tem pessoas que sobrevivem com massas tumorais até um KG. MECANISMO DE ATIVAÇÃO DE PROTO-ONCOGENES São vários os tipos de mutações que formam oncogenes: 1. Mutações gênicas 2. Mutações cromossômicas 3. Amplificação gênica 4. Superexpressão gênica 1. MUTAÇÕES GÊNICAS As formas mais comuns são as mutações pontuais, ou seja, troca de um par de bases na fita dupla de DNA. Muito frequentemente são causados por agentes químicos. Um exemplo disso é a mutação do gene RAS. Geralmente, a mutação que ocorre nesse gene é a troca de apenas um par de bases (mutação de ponto). 2. MUTAÇÕES CROMOSSÔMICAS Mecanismo importante envolvido na carcinogênese é a translocação cromossômica. Um exemplo clássico desse Kpo de alteração é o cromossomo Philadelphia (translocação entre os cromossomos 9 e 22), responsável por modificar a expressão da proteína codificada pelo gene ABL. O cromossomo Philadelphia é o responsável pela leucemia mielóide crônica. 3. AMPLIFICAÇÃO GÊNICA: é a existência de múltiplas cópias de um proto oncogene potencializando a sua função. Pode ser encontrado em muitos Kpos tumorais, mas um exemplo importante é a amplificação do N-MYC, gene envolvido na eKologia do neuroblastoma. 4. SUPEREXPRESSÃO GÊNICA: é o aumento da função de um gene, mesmo não ocorrendo aumento do número de cópias. Um exemplo é a superexpressão do gene HER2 Habitualmente encontram-se 2 cópias do gene HER2 em cada célula, que devem produzir uma quantidade adequada de proteína HER2 na superfície celular. Contudo, por vezes o gene HER2 está amplificado, o que promove produção excessiva da proteína HER2 → contribuição da ocorrência do câncer de mama. GENES SUPRESSORES TUMORAIS MUTAÇÃO SOMÁTICA X GERMINATIVA não é 100% de certeza que o filho terá o câncer, mas, as chances são maiores do que pessoas que não tem nenhum caso na linhagem genética. Hipótese de Câncer – Dois Eventos • Para certos genes causadores de câncer, são necessários dois “eventos” para provocar a divisão celular e produzir o câncer -Alfred Knudson, em 1971. • Nos tumores de caráter hereditário, uma mutação é herdada na linhagem germinaTIva e outra mutação, desta vez somática, é adquirida ao longo da vida. • Nos tumores esporádicos, as duas mutações são somáticas e adquiridas ao longo da vida. • Isso explica como alguns tipos de câncer podem ser tanto esporádicos quanto hereditários, como a polipose adenomatosa familiar, o câncer de mama e o retinoblastoma. • Essa hipótese esclarece também como algumas doenças hereditárias não se manifestam em todos os indivíduos da família, uma vez que a segunda mutação ocorre ao acaso. ● Primeiro evento vem dos alelos mutantes ● os alelos mutantes nos genes supressores tumorais são recessivos e nos proto-oncogenes são dominantes; ● No caso do hereditário, o primeiro evento ocorre nos genes que já vem dos meus pais; ● Mas a manifestação só ocorre depois do segundo evento, mesmo tendo linhagem; CASO CLÍNICO • Uma mãe leva seu filho de 3 anos ao pediatra com a queixa de que o olho direito da criança parece estranho e diferente do olho esquerdo. • O pediatra observa que a pupila direita tem uma névoa branca e parece muito incomum. • Ele encaminha a criança a um o?almologista pediátrico, que observa um reflexo vermelho assimétrico e um descolamento total da retina no olho direito. • O oftalmologista pediátrico de plantão encaminha o paciente a um oncologista ocular com o diagnóstico de descolamento da retina ou retinoblastoma. • No exame Físico, o oncologista ocular descobre que o olho direito está cheio de tumores com acometimento vítreo e sub-retiniano e um descolamento total subjacente da retina. • O olho esquerdo está saudável, não apresentando focos de retinoblastoma. 1. O QUE LEVOU AO PROCESSO DE DESENVOLVIMENTO DESSA NEOPLASIA o bebe tem um gene que veio dos pais (um gene mutante) e a segunda mutação foi adquirida ao longo da vida GENES DE REPARO DO DNA • Erros durante a replicação do DNA ou induzidos por exposição a mutágenos (raios UV, radiações γ ). • Reparo do mau pareamento (MLH1, MSH2) • Reparo por excisão de bases (XPA, XPB) • Reparo por excisão de nucleoTÍdeos (Xeroderna Pigmentoso). CASO CLÍNICO • Um homem de 65 anos relata uma história de 2 meses de tosse seca persistente e perda de peso não intencional de 4.5 kg. • O paciente nega febre, dispneia, faringite, rinorreia, dor torácica ou hemopEse. • A história médica é significaTIva para doença pulmonar obstruTIva crônica (DPOC) e hipertensão. • A história familiar nada acrescenta. • Ele fumou 1 maço de cigarros por dia durante 40 anos, mas parou de fumar há 5 anos. • No examefísico, não foi detectada adenopatia palpável e os murmúrios vesiculares estavam globalmente reduzidos, sem sibilos focais nem estertores. • O diagnóstico foi de câncer pulmão de células não-pequenas. • 1. Qual o tipo de carcinógeno foi responsável pelo desenvolvimento da neoplasia? Químico (tabaco). • 2. Quais as duas classes que esses carcinógenos estão divididos? • 3. Qual é o mecanismo de ação destes carcinógenos? • 4. Quais são os principais grupos destes carcinógenos? CARCINÓGENO QUÍMICO O principal mecanismo de ação dos carcinógenos químicos consiste na formação de compostos covalentes com o DNA, que aumentam a probabilidade de ocorrerem erros de inserção de bases durante a replicação. SubsTItuição, perdas ou adição de bases Observe que os promotores causam expansão clonal da célula iniciada, produzindo assim um clone pré-neoplásico. Além disso, a proliferação induzida pelo promotor ou outros fatores causa o acúmulo de mutações adicionais e o aparecimento de um tumor maligno. Os carcinógenos de ação direta não requerem a conversão metabólica para se tornarem carcinogênicos. Direto é considerado mais agressivo justamente por não precisar de ativação. Carcinógeno - Tabaco Ao menos 60 compostos e/ou parTÍculas da fumaça do cigarro foram classificados como cancerígenos: ● PAH (hidrocarbonetos aromáTIcos policíclicos): BaP (benzo [a] pireno) ● dibenz [a, h ] antraceno, ● 5-meBlcriseno ● dibenzo [a, i] pireno ● N-nitrosaminas [como NNK (nitrosamina cetona derivada da nicoTIna) ● NNN (Nʹ-nitrosonornicoTIna)]. CASO CLÍNICO Uma mulher de 36 anos de idade com pele clara apresenta uma mancha pigmentada escura e irregular que ela percebeu há 4 meses na panturrilha posterior direita. Ela aumentou de tamanho gradualmente. A mulher relata aproximadamente 6 queimaduras solares no passado e tem usado câmara de bronzeamento diversas vezes ao ano nos últimos anos. A história familiar é positiva para o melanoma em seu tio. No exame físico, aproximadamente 15 nevos (supostas pintas) de aparência normal, de 3 mm a 5 mm, simétricos, coloração marrom uniforme e bordas regulares, são observados em outros locais no tronco e membros. A lesão pigmentada na panturrilha direita é assimétrica em relação aos 2 eixos, mede 1 cm x 0.8 cm, é profundamente pigmentada com vários tons de marrom e tem borda irregular. Os linfonodos poplíteos não são clinicamente palpáveis. → trata-se de um CARCINÓGENO FÍSICO. CASO CLÍNICO Uma mulher de 46 anos apresenta-se para fazer um exame ginecológico de rotina. Apresenta uma história de relações sexuais sem proteção com vários parceiros, é fumante e possui diagnósEco prévio de HPV posiEvo. O esfregaço de Papanicolau é anormal. O diagnóstico foi de câncer de câncer cervical. → Trata-se de um carcinógeno biológico CARCINÓGENO BIOLÓGICO “brainstorming” das Células Cancerígenas 1. Elas crescem quando não deveriam, principalmente por uma mudança no metabolismo de fosforilação oxidativa para glicólise aeróbica. 2. Elas entram em divisão celular quando não deveriam. 3. Elas escapam dos tecidos aos quais pertencem e sobrevivem e proliferam em sítios estranhos (formam metástase). 4. Elas apresentam respostas anormais ao estresse, permitindo que sobrevivam e continuem se dividindo em condições de estresse que iriam bloquear ou matar células normais, e elas são menos propensas à morte por apoptose do que as células normais. 5. Elas são genéticas e epigeneticamente instáveis. 6. Elas escapam da senescência celular replicativa seja pela produção de telomerase ou pela aquisição de outros modos de estabilizar seus telômeros.
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