HISTAMINA E ANTIHISTAMÍNICOS

Prévia do material em texto

Yasmim Defanti – 2024.2
HISTAMINA E ANTI-HISTAMÍNICOS 
Relembrando: Papel da histamina: Principal mediador da inflamação, da anafilaxia e secreção gástrica. Há também histamina no SNC, onde observamos a presença de receptores histaminérgicos (para controle neuroendócrino, regulação cardiovascular, termorregulação, regulação de sono e vigília...). 
Química: A histamina é uma molécula hidrofílica constituída de um anel imidazólico e de um grupo amina ligados por dois grupos metileno. 
SÍNTESE E METABOLISMO
Ela precisa de uma reação de conversão. É necessário a presença de HISTIDINA, sendo convertida em HISTAMINA por meio de uma reação de descarboxilação catalisada pela enzima L-histidina descarboxilase. 
Células que sintetizam e armazenam a histamina Mastócitos (principal local de armazenamento na maior parte dos tecidos) e basófilos (no sangue). 
Tecidos onde há síntese e liberação contínua Epiderme, Mucosa gástrica, Neurônios e Tecidos em crescimento rápido/regeneração.
 A partir do momento que existe uma demanda, a histamina é liberada dos grânulos onde ficam armazenadas, nos mastócitos / basófilos. Os mastócitos são abundantes no nariz, boca, mucosa brônquica ou intestinal; sendo muito associado a reações de hipersensibilidade. 
Seu metabolismo parece estar alterado em pacientes com mastocitose, de modo que a determinação dos metabólitos da histamina é mais sensível que a própria histamina como indicador diagnóstico de doença. 
 Quase todos os tecidos contêm histamina. As concentrações no plasma e nos outros líquidos corporais são geralmente muito baixas, mas o líquido cerebroespinal humano contêm quantidades significativas. 
Qual a diferença desses tecidos nos quais há síntese e liberação contínua para os mastócitos e basófilos? Os mastócitos e basófilos possuem grânulos onde fica armazenado a histamina; já nos tecidos não ocorre esse armazenamento, ela é produzida e liberada de forma contínua. Uma vez que a histamina é liberada, independente da origem, ela é rapidamente metabolizada e depois excretada, principalmente pelos rins. 
LIBERAÇÃO (OU DEGRANULAÇÃO)
Hipersensibilidade tipo I
A alergia pode ser causada por diferentes patógenos (ex. poeira, fumaça, vírus...) e que vão ativar os mastócitos. 
Processo: Mastócitos com seus grânulos cheios de histamina mastócito é sensibilizado (IgE se liga à membrana do mastócito) alérgeno se liga ao IgE e com isso, o mastócito consegue responder a ele histamina liberada.
 Fase de sensibilização: Células B primitivas e células T auxiliares vão auxiliar a reconhecer esse patógeno, produzindo IgE (sendo específica para o alérgeno) e com isso conseguem se ligar à membrana do mastócito ou basófilo, sensibilizando essas células. Então, uma vez que elas estejam ligadas com o anticorpo que foi produzido contra aquele alérgeno, vão responder liberando histamina. 
Além da liberação de histamina, vários mediadores químicos também são liberados Serotonina, Leucotrienos, Prostaglandinas, Bradicininas, Proteases e Fatores quimiotáticos do eosinófilo e neutrófilo. Os efeitos vão ser múltiplos, como é observado na imagem ao lado, gerando sintomas clínicos das doenças que estão envolvidas com hipersensibilidade. 
MECANISMO DE AÇÃO
Nessa representação, quando a histamina é liberada, ela vai atuar em diferentes órgãos e sistemas. Pode-se ter atuação da histamina no estômago, regulando a liberação de ácido; ela também possui importante ação nos vasos de vasodilatação; além disso ela também atua na contração das vias respiratórias; atua nos processos de prurido; atua no SNC, modulando a liberação de neurotransmissores. 
Papel nas respostas alérgicas Células alvo das reações de hipersensibilidade imediata: mastócitos e basófilos. Antígenos se ligam à superfície dos mastócitos e dos basófilos por meio de receptores Fc específicos de alta afinidade e anticorpos da classe IgE são gerados como parte da resposta alérgica. 
Liberação de outros autacoides A estimulação de receptores de IgE também ativa a fosfolipase A2, levando a produção de inúmeros mediadores, como o fator de ativação das plaquetas (PAF) e metabólitos do ácido araquidônico, como os leucotrienos C4 e D4, que causam contração dos músculos lisos da árvore brônquica. Também pode haver síntese de cininas em algumas respostas alérgicas. 
Regulação da liberação de mediadores Não se pode ter um tratamento focado em um único tipo de mediador pois existe uma variedade de mediadores liberados durante a resposta alérgica. A epinefrina e as substâncias relacionadas atuam por meio de receptores beta-2 adrenérgicos aumentando AMPc e desse modo inibem as atividades secretórias dos mastócitos. No entanto, os efeitos benéficos dos agonistas beta-adrenérgicos com pacientes asmáticos por exemplo devem-se principalmente pelo relaxamento da musculatura lisa dos brônquios. 
Liberação de histamina por fármacos, peptídeos, venenos e outros agentes Muitos compostos são capazes de estimular a liberação de histamina pelos mastócitos sem necessidade de sensibilização prévia. Esse tipo de resposta ocorre mais provavelmente depois das injeções IV de substâncias derivadas principalmente de bases orgânicas, como amidas, amidina, compostos de amônio quaternário, compostos de pirimidina, piperidinas e alcaloides. Pode ser responsável por reações anafiláticas inesperadas. 
Receptores (GPCR): H1, H2, H3 e H4. Todos são receptores acoplados à ptn G, o que diferencia é o tipo de proteína G e a localização deles. Tanto H1 quanto H2 visam a ativação dessas células. Já H3 e H4 por estarem acoplados à ptn Gi, visam a inibição das células. 
Característica peculiar quanto a localização: H3 é um auto receptor pré-sináptico e também pode ser um hetero receptor pré-sináptico, presente no cérebro, mas também pode ser encontrado no plexo mioentérico e demais neurônios. Então, esse papel regula a secreção da própria histamina pelo neurônio histaminérgico, possuindo um receptor na sua membrana o qual faz com que ele regule por feedback negativo p/ diminuir a secreção desse neurotransmissor. Ele também pode ser um hetero receptor porque ele pode ser um receptor inibitório de um neurônio o qual secreta outro neurotransmissor, por exemplo, um neurônio glutamatérgico pode ter um receptor H3 e a medida que a histamina é liberada, sinaliza para aquele receptor e o neurônio interrompe a liberação de glutamato. 
O receptor H4 (único que não aparece no cérebro), já foi encontrado nos eosinófilos, neutrófilos e células TCD4, portanto o antagonismo ao receptor H4 causa um papel mais significativo sob sua atuação no sistema imune. 
H1 e H2 são os receptores mais estudados, sendo os mais significativos. 
Tradicionalmente, os medicamentos utilizados para inibir os efeitos histaminérgicos foram chamados de antagonistas dos receptores de histamina, no entanto foi descoberto que muitos desses receptores possuíam uma característica chamada de atividade constitutiva, ou seja, ativo mesmo que não haja um agonista (ligante) e quando uma droga é administrada e se liga ao receptor em atividade constitutiva de forma a antagonizar essa atividade, temos nesse contexto o agonista inverso. 
EFEITOS DA HISTAMINA
Receptores H1:
Se a histamina é liberada e encontra os receptores H1:
-no endotélio ação vasodilatadora (a histamina, no endotélio, também ativa a liberação de NO pela NO sintase, contribuindo com a vasodilatação); aumento da permeabilidade vascular (relevantes para um quadro posterior de edema)
-SNC ações que podem contribuir para a regulação de fome e saciedade, padrões de ventilação, percepção de dor e prurido ...
-Pulmão broncoconstrição; obs: asmáticos – normalmente são muito mais sensíveis a ação da histamina com relação a indivíduos não asmáticos. 
-Útero e intestino contração da musculatura uterina e intestinal. Obs: gestantes que podem eventualmente ter uma ação anafilática, a histamina pode encontrar os receptores H1 no útero, causando a contração uterina e consequentemente ao aborto; Obs2: histamina em excesso também pode encontrar receptores H1no intestino e consequentemente levar à diarreia (intoxicação por histamina). 
OBS: Nos que diz respeito à vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, existe um efeito chamado de resposta tripla ou resposta tríplice de lewis. Na imagem pode-se observar que na situação número 1 existe um arranhão, possuindo uma reação inicial – uma vermelhidão na área específica denominada ERITEMA LOCAL, ativando a liberação de histamina, a qual faz vasodilatação dos capilares com o passar do tempo esse padrão tende a se modificar, fazendo com que a vermelhidão também fique contornando a área afetada (número 2), sendo denominado de ERITEMA PERIFÉRICO. 
Isso ocorre devido ao reflexo axônico, ou seja, naquele local existe uma vasodilatação pela liberação de um nível de histamina e por conta da inervação neuronal os axônios percebem essa dilatação e através do reflexo axônico, pelas fibras C ele consegue aumentar a liberação de histamina para essa localidade, consequentemente, há a manifestação do espalhamento desse eritema Em um terceiro momento, como a histamina não causa só vasodilatação, induzindo também o aumento da permeabilidade vascular (o que leva ao edema por um desequilíbrio coloidosmótico) levando a formação de uma pápula (edema). 
Na imagem é possível observar o vaso, com o receptor H1 e a histamina ligando-se a esse receptor, ativando processos que levam a vasodilatação, como por meio da liberação de NO. Além disso, a ligação da histamina aos seus receptores H1 levam à contração das células endoteliais que antes eram bastante unidas e a partir dessa ligação, se contraem formando espaços entre elas e permitindo o extravasamento de fluido, o que gera o edema. Também é possível observar a participação do receptor H2 nesse processo e que também vão ajudar na vasodilatação.
Uma aplicação importante desse efeito da reação tripla de lewis no diagnóstico é justamente nos testes de alergia aplica-se uma pequena dose de histamina juntamente com o possível alérgeno. Depois observa-se se ocorrerá a reação alérgica com o edema central e eritema periférico ou não. 
Sobre o sistema cardiovascular:
A ação vasodilatadora, muito mais do que causar um eritema, pode influenciar na PA. Pode estar associada à redução da PA, pela redução da RVP. Em conjunto, é possível observar o aumento da FC – existem 2 explicações para isso: pode ocorrer uma taquicardia reflexa devido à redução da PA ou pela estimulação direta da histamina sobre o coração, levando ao aumento da FC. Em alguns casos pode ocorrer choque histamínico hipotensão grave em decorrência de uma hipersensibilidade. Nesses casos mais graves não só os anti-histamínicos serão necessários como também a adrenalina. 
*Aumento da permeabilidade vascular – Efeito da histamina nos pequenos vasos resulta na exteriorização das proteínas e dos líquidos plasmáticos para os espaços extracelulares e no aumento do fluxo de linfa, causando edema (receptores H1 das células endoteliais são os principais mediadores desta resposta). 
Receptores H2:
-Estimulação cardíaca;
-Vasodilatação;
-Ação no SNC;
-Estimulação da secreção gástrica (efeito mais importante)
Relembrando a fisiologia gástrica:
Célula parietal com a sua bomba de prótons, conseguindo expulsar prótons em troca de potássio. Essa bomba pode ser estimulada pelo receptor H2. Então nas células enterocromafins há produção de histamina, que se liga ao receptor H2 nas células parietais e com isso há ativação ainda maior da bomba, fazendo com que o estômago secrete mais ácido.
OBS: A histamina como um fármaco não tem muita ação terapêutica e sim para diagnóstico. 
Sabendo que em uma reação de hipersensibilidade há a degranulação dos mastócitos e basófilos, levando a uma exacerbada quantidade de histamina liberada, existe medicamentos como o cromoglicato o qual inibe essa etapa de degranulação, inibindo também o excesso de histamina na circulação, podendo ser utilizado na asma. 
Resumindo:
ANTI-HISTAMÍNICOS
ANTI-H1:
Todos os “antagonistas” do receptor H1 são agonistas inversos, que reduzem a atividade constitutiva do receptor e competem com a histamina. Embora a ligação da histamina ao receptor induza a conformação plenamente ativa, a ligação do anti-histamínico provoca uma conformação inativa. 
Usado quando se trata do tratamento para alergia, rinite, sinusite etc. 
Os anti-histamínicos de primeira geração possuem entre seus efeitos adversos a sedação. Ex: Polaramine – em pH fisiológico possui alta lipossolubilidade, conseguindo passar então a BHE, atuando nos receptores H1 do encéfalo, responsáveis pelo estado de alerta (ou seja, esse estado de alerta é inibido). 
Os anti-histamínicos de segunda geração, como por exemplo a loratadina, em um pH fisiológico não consegue atravessar a BHE, restringindo sua ação à periferia e consequentemente não gera o efeito adverso de sedação. Além dos anti-histamínicos de segunda geração terem baixa lipossolubilidade, eles são substratos da glicoproteína P (um transportador de efluxo localizado na BHE) os quais protegem o encéfalo de possíveis invasores. Portanto, a BHE funciona como uma barreira de proteção, possuindo a glicoproteína P que atua caso uma dessas drogas tente atravessá-la, atuando como transportador de efluxo e assim, expulsando a substância para fora do SNC, voltando a circulação. 
Farmacocinética Boa absorção oral; Concentrações máximas – atingem de 1 a 3 horas; Distribuição ampla – primeira geração: atravessam a barreira hematoencefálica; Metabolização hepática – muitos possuem metabólitos ativos 
Obs: Os de segunda geração costumam possuir efeitos mais prolongados. 
Farmacodinâmica Antagonistas/Agonistas inversos: constitutivamente ele oscila em estado ativo e inativo: A partir do momento que se tem a ligação do agonista histamina ele fica no estado ativo e quando se tem a ligação do agonista inverso, o anti-histamínico, ele fica no estado inativo; Ligação competitiva reversível, ou seja, o anti-histamínico compete com a histamina porém essa ligação pode ser reversível; Baixa atuação nos demais receptores de histamina (existe maior seletividade para H1). 
OBS: Atividade a nível de efeitos adversos: primeira geração sedação; possuem efeitos adversos que não são associados aos receptores H1, como por exemplo a atividade anti -colinérgica; segunda geração ausência de sedação; as drogas não tem atuação significativa sobre o SNA.
Levando em consideração que a histamina atua no receptor H1, levando a contração do músculo liso (vias aéreas), permeabilidade vascular e edema, prurido e vasodilatação; quando utilizamos um medicamento anti-H1 teremos efeitos inversos Relaxamento do músculo liso (vias aéreas), redução da permeabilidade vascular e edema, redução do prurido e vasoconstrição. Os anti-histamínicos de segunda geração possuem além desses um efeito anti-inflamatório, conseguindo diminuir por exemplo a liberação de citocinas inflamatórias. 
*Efeitos Anticolinérgicos Muitos dos antagonistas H1 de primeira geração tendem a inibir as respostas à Ach mediadas por receptores muscarínicos e que podem ser observadas durante o uso clínico. Alguns antagonistas H1 podem ser usados para tratar cinetose. 
*Doenças Alérgicas Antagonistas H1 são mais úteis nas reações alérgicas agudas que se evidenciam por sinais e sintomas de rinite, urticária e conjutivite
Efeitos adversos relacionados aos receptores H1 presentes no SNC (redução do estado de alerta e psicomotora); é recomendado fármacos de segunda geração em crianças pois os de primeira podem acabar comprometendo processos de aprendizado; em doses muito elevadas podem levar a convulsões e até ao óbito; em efeitos associados aos receptores muscarínicos: os medicamentos anti-H1 podem causar boca seca, aumento da retenção urinária, aumento da taquicardia sinusal; tendo atuação nos receptores serotonérgicos pode atuar no aumento de peso; os efeitos dos receptores adrenérgicos: pode levar a aumento da tontura e hipotensão ortostática; segunda geração: existe também um efeito sobre os canais de sódio relacionado a anestésicoslocais mas também atuavam em canais iônicos cardíacos, sendo retirados do mercado por alterar padrões eletrocardiográficos (aumentavam intervalo QT causando arritmias ventriculares).
Usos clínicos: 
rinite alérgica. Conjuntivite alérgica, urticária, cinetose (difenidramina – draimin), êmese gravídica
(quadro de condições para o tratamento: ordem – evidência forte – fraca – fraca específicas para o SNC)
Interações Medicamentosas:
 Interações clinicamente significativas são mais prováveis com os fármacos de primeira geração que com os de segunda geração.
Álcool (pois ele também é um depressor do SNC); Benzodiazepínicos (também são depressores do SNC e também inibem a CYP hepática que metabolizam o anti-histamínico, acumulando na circulação); Eritromicina, cetoconazol e antidepressivos.
Anti-H2:
Receptor H2: GPCR(tipo Gs) A ativação do receptor ativa a adenilato ciclase, que aumenta os níveis de AMPc, estimulando a bomba de prótons.
Os fármacos competem com a histamina de forma reversível; 
EXs: Cimetidina, ranitidina, famotidina e nizatidina
Menos potentes do que os inibidores da bomba de prótons, porém ainda suprimem a secreção de ácido gástrico em 70%, durante 24h. 
Indicações:
 Cicatrização de úlceras gástricas e duodenais; Tratamento de DRGE (doença do refluxo gastroesofágico) não complicada; Evitar a ocorrência de úlceras de estresse.
Farmacocinética:
 Bem absorvidos VO; Quando a VO ou nasogástrica não constituem uma opção, podem ser administrados por IV; Os níveis terapêuticos são alcançados rapidamente após uma dose IV e se mantém por: 4-5h (cimetidina), 6-9h (ranitidina), 10-12 h (famotidina).
*Ao contrário dos inibidores da bomba de prótons, apenas uma pequena porcentagem dos antagonistas dos receptores H2 liga-se à ptns. 
Pequenas quantidades – de <10% a 35% - desses fármacos sofrem biotransformação hepática; todavia, a presença de doença hepática em si não constitui uma indicação para ajuste das doses. Os rins excretam esses fármacos e seus metabólitos por filtração e secreção tubular renal (importante reduzir as doses de antagonistas de receptores H2 em pacientes com diminuição da depuração de creatinina). 
Reações adversas:
 Baixa incidência de efeitos adversos (<3%): Diarreia, cefaleia, sonolência, fadiga, dor muscular e constipação, confusão, delírio, alucinações, fala arrastada (IV ou idosos); galactorreia, ginecomastia, redução na contagem de espermatozoides, impotência, trombocitopenia.
Tolerância e Resistência:
 Redução do efeito terapêutico observado com a administração contínua do fármaco; Resistência ao aumento da dose da medicação; Pode ocorrer 3 dias após o início do tratamento; Gera aumentos de rebote na acidez gástrica.
Solução: Redução gradual do fármaco ou a sua substituição por agentes alternativos (ex: antiácidos).
Interações Medicamentosas:
 Cimetidina: inibe o metabolismo de benzodiazepínicos(podendo aumentar seu efeito sedativo); fármacos anti-hipertensivos como o propranolol, labetolol, fenitoína (podendo induzir hipotensão, bradicardia); inibe Lidocaína, quinidina, procainamida (gerando efeitos amplos como o Nistagmo, sedação, bradicardia e letargia), inibe antagonista de cálcio (levando a sedação, bradicardia, arritmia, hipotensão); 
Aumentar os efeitos da Varfarina, levando a sangramentos indesejados.
Anti-H3 e Anti-H4:
Alguns estudos estão sendo feitos para fármacos eficazes.
Anti-H3: Busca por fármacos relacionados com distúrbios do sono, TDAH, epilepsia, disfunção cognitiva, esquizofrenia, dor neuropática e doença de Alzheimer. 
Anti-H4: Busca por fármacos relacionados com distúrbios inflamatórios, prurido, dor neuropática, asma persistente, dermatite e artrite reumatóide.
Situação:
Um estudante de medicina de 21 anos, em boa saúde, que estava de férias no Arquipélago de Fernando de Noronha, começou a apresentar tontura, vermelhidão da pele na face e no tórax e taquicardia durante a refeição. Pouco tempo depois, sua namorada também apresentou sinais e sintomas semelhantes, com acentuada hipotensão ortostática. Ambos haviam pedido uma moqueca de peixe com camarão, arroz branco, pirão e farofa. 
Qual o diagnóstico? Como você trataria esses dois pacientes? Reposta: 
2