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1 Sídrome do X frágil - GENETICA 2018 (2) (1)

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Síndrome do X frágil
Definição
A síndrome do X frágil (FXS) é uma doença genética rara ,associada ao déficit cognitivo leve à grave, que pode estar associado a distúrbios comportamentais e características físicas típicas. 
Estatísticas
Causa mais comum de retardo mental hereditário
Incidência: 1/4000 homens e 1/6000 mulheres
Epidemiologia: A prevalência é cerca de 1/2,500 (prevalência do alelo com a mutação completa) a 1/4,000 (prevalência de casos sintomáticos) em ambos os sexos.
Mas não há estatísticas formais no Brasil 
Portanto, não é uma síndrome rara! 
Ainda é pouco conhecida e diagnosticada
Como a síndrome acontece?
A ocorrência de retardo mental em diversos graus é devida a inativação da transcrição do gene FMR-1 
Proteína proveniente do gene FMR1: FMRP → responsável pela maturação das sinapses 
Sua ausência ou drástica redução é a causa do comprometimento intelectual com caráter hereditário nos afetados pela Síndrome, envolvendo o desenvolvimento intelectual e o comportamento.
A mutação acontece em etapas, ao longo das gerações
Às primeiras dessas etapas dá-se o nome de pré-mutação
Os genes pré mutados são meioticamente instáveis e a sequência repetida se expande, chegando a mutação completa, a partir da gametogênese feminina
As mães de indivíduos afetados sempre são consideradas portadoras obrigatórias, sendo que a mulher pré-mutada pode enviar para a próxima geração: ou um X normal (filho seria então normal) ou uma pré-mutação (filho igual a ela) ou transformando-se numa mutação completa (filho afetado)
Os indivíduos homens que possuem a pré-mutação transmitem a todas suas filhas, que também são assintomáticas, mas não transmite a nenhum de seus filhos
Homens e mulheres afetados, embora homens que possuem a mutação apresentam quadro clínico mais grave do que mulheres com a mesma alteração
Genética da doença
Padrão de herança dominante ligado ao cromossomo X
Há uma falha (chamada sítio frágil) na região distal do braço longo do cromossomo X destes indivíduos (Xq27.3) quando suas células são cultivadas em condições de deficiência de ácido fólico ou que afetem o metabolismo das bases nitrogenadas necessárias para a síntese do DNA
O mecanismo da mutação é a variação do número de cópias de uma repetição instável de trinucleotídeos (CGG), na extremidade 5’ do gene FMR 1
Na população normal o número de repetições é polimórfico, os trinucleotídeos variam de 6-54
Alguns indivíduos podem ser portadores de uma pré-mutação, se as repetições CGG forem entre 55-200 unidades
Nesta etapa, os indivíduos podem apresentar um comprometimento emocional 
Não manifestam deficiência mental 
Não necessariamente manifestarão os fenótipos associados à pré-mutação
Os homens pré-mutados podem apresentar alterações acima de 60 anos de idade que se manifestam como um tipo de Mal de Alzheimer associado a um tipo atípico de Mal de Parkinson → esta nova síndrome foi chamada de FXTAS
Mulheres apresentam risco de terem descendentes afetados por SXF, síndrome do tremor/ataxia associada a X frágil (FXTAS) 
20% das mulheres apresentam menopausa precoce
Os chamados portadores de mutação completa apresentam mais de 200 repetições da sequência CGG → o que gera silenciamento da transcrição e ausência da proteína FMRP
Acompanhada por hipermetilação anormal da ilha CpG, o que gera silenciamento da transcrição e ausência da proteína FMRP
Quase todos os homens e 40% a 50% das mulheres manifestam SXF
Mulheres têm risco de terem crianças afetadas por SXF
Quadro clínico e Sintomatologia
Histórico familiar 
A manifestação clínica mais importante é o retardo mental que, entre homens, costuma ser grave (QI entre 20 e 35) ou, predominantemente moderado (QI entre 35 e 50) e leve ou limítrofe cerca de um terço das mulheres
Outros sinais como as características fenotípicas podem contribuir para o diagnóstico clínico da SXF, mas não são obrigatórios!
Características físicas: 
face alongada e fronte proeminente
orelhas grandes e em abano
pavilhões auriculares grandes
mandíbula proeminente
macroorquidia (testículos aumentados)
hipotonia muscular e flacidez ligamentar
comprometimento do tecido conjuntivo
pés planos
hiperextensibilidade das articulações
palato alto
pectus excavatum
prolapso da válvula mitral
prega palmar única
estrabismo
escoliose
calosidade nas mãos (decorrente do hábito de morder as mãos)
Ainda há relatos de convulsões, hipotonia e diminuição de reflexos
Características intelectuais/mental:
Algumas das suas características podem ser bem aproveitadas:
excelente memória
facilidade em identificar logotipos e sinais gráficos
geralmente bom vocabulário
facilidade para cópia
habilidade para leitura
uso de jargões e frases de efeito 
As dificuldades estão principalmente na abstração e na integração das informações:
distúrbio da atenção
podem dar importância a aspectos irrelevantes
fala fora do contexto
fala repetitiva, rápida e disfluente
ecolalia
Comportamento:
hiperatividade
pobre contato ocular
impulsividade
concentração rebaixada
ansiedade social
dificuldade em lidar com estímulos sensoriais
imitação
desagrado quando a rotina é alterada
comportamentos repetitivos
irritação e "explosões emocionais"
traços de autismo como: agitar as mãos, evitar contato tátil, evitar contato visual
Nas meninas afetadas estes traços são mais sutis, sendo a dificuldade de relacionamento social marcada por timidez acentuada
Traços do autismo, como: hiperatividade, déficit de atenção, a dificuldade na interação social, timidez, ansiedade, labilidade emocional e os movimentos estereotipados de mãos
Quando descobre a síndrome?
Sintomatologia mais evidente a partir da puberdade
Mas para muitos indivíduos os sintomas neurológicos não aparecem antes dos 70/80 anos
Métodos de diagnóstico
O diagnóstico não pode basear-se na clínica uma vez que as características físicas podem ser ligeiras ou ausentes e, portanto, é realizado com testes genéticos para todos os doentes com défice cognitivo ou autismo.
Diagnóstico diferencial
O diagnóstico diferencial inclui outros défices cognitivos ligados ao X, síndrome de Sotos, síndromes de microdeleção (velocardiofacial, por exemplo), síndrome alcoólica fetal (ver esses termos) ou autismo idiopático.
Diagnóstico pré-natal
O diagnóstico pré-natal baseia-se na hibridação de Southern blot de amostras de vilosidades coriónicas ou líquido amniótico.
Aconselhamento genético
O FXS é uma doença dominante ligada ao X com penetrância reduzida nas mulheres. Aconselhamento genético deve sempre ser oferecido às famílias de um indivíduo afetado
Planejamento familiar O diagnóstico pré-natal já pode ser realizado 
Só o diagnóstico conclusivo permite definir estratégias de atendimento mais adequadas para o desenvolvimento dos indivíduos afetados pela Síndrome do X- Frágil! 
Tratamento
Não existe cura para a Síndrome do “X-Frágil”
Mas diversos centros de pesquisa investigam as causas e possíveis soluções para a Síndrome:
A terapia genética estuda a possibilidade de inserir no cromossomo X um gene perfeito substituindo o gene FMR 1 alterado
Na terapia de reposição, a proteína FMRP viria de uma fonte externa
Estudos recentes buscam a possibilidade de reativar o gene FMR 1
A psicofarmacologia focaliza o uso de medicamentos mais específicos para atenuar ou eliminar os sintomas da síndrome.
Ausência de tratamento específico
Intervenção educacional e terapêutica o mais breve possível
As crianças devem ser acompanhadas por equipe multidisciplinar
Deveres dos educadores e terapeutas 
O uso do computador tem sido muito eficiente para realizar atividades educativas
Pessoas afetadas tendem a imitar
Eles sentem-se bem quando a rotina é seguida, aproveite e estabeleça uma rotina que lhes traga benefícios
Ajudar a família a aceitar as características de seu filho e a tornar-se cada vez mais autônoma
Ajudar o meio que rodeia a criança e a família a facilitar sua plena integração social, eliminando as barreiras sociais e as desvantagens criadas pela deficiência ou atrasoda criança
Orientação familiar quanto aos aspectos genéticos o mais precocemente possível
Correlação com o trabalho da fisioterapia
A fisioterapia pode atuar com as atividades físicas propriamente ditas para melhora comportamental, diminuir ansiedade, labilidade emocional e os comportamentos autistas;
E, com exercícios próprios, prevenir a hipotonia ou espasticidade acarretados pela síndrome, trabalhar juntamente com a equipe multiprofissional para melhor orientação da família, inclusão social do paciente e o desenvolvimento global
Utilizar com os pacientes frases simples, vocabulário rotineiro e muito explicativo!
Fonte: http://www.jped.com.br/conteudo/97-73-06-419/port.pdf
Fonte: http://www.jped.com.br/conteudo/97-73-06-419/port.pdf
Fonte: http://www.jped.com.br/conteudo/97-73-06-419/port.pdf
REFERÊNCIAS
AXFRA ,Associação X Frágil do Brasil –, 2014.Disponível e<http://www.xfragil.org.br/index.php>. Acesso em: 18/05/2018
FRANCO, Vitor. Síndrome de x frágil, pessoas, contextos e percursos, Ed. Aloendro, 2013 
GUERREIRO, Marilisa M.et al. Síndrome do Xfrágil: características clínicas, eletren cefalográficas e de imagem. Arq. Neuro-Psiquiatr. 1998, vol. 56, n, pp.18-23
HAGERMAN, Randi. Síndrome do X frágil. Europa, março 2011.Disponível no site Orphanet : Acesso em 18/05/2018
MARIA, Felix, Têmis ,PINA-Neto, MONTEIRO João de. Síndrome de X frágil: estudo clínico e citogenético. Arq. Neuropsiquiátrico. 1998, vol. 56, n1, pp. 9-7
MODESTO, et al. Síndrome do X frágil: relato de caso em dois irmãos. Jornal de Pediatria - Vol. 73, Nº6, 1997
Rodrigueiro, D.A. Síndrome do cromossomo Xfrágil: análise intrafamiliar das características clínicas, psicológicas, fonoaudiológicas e moleculares. Universidade estadual Paulista “Júlio de Mesquita Filho”, Botucatu 2006
Yonamine, S.M., Silva, Ariovaldo Armando da. Características da comunicação em indivíduos com a síndrome do X frágil. Arq Neuro-psiquiat 2002;60(4)
Associação Catarinense da síndrome do X frágil. Disponível em: <http://xfragilsc.com.br/site/>. Acesso em: 18/05/2018
Centro de Pesquisas sobre o Genoma Humano e Células-Tronco. Disponível em: <http://genoma.ib.usp.br/pt-br/servicos/consultas-e-testes-geneticos/doencas-atendidas/sindrome-do-cromossomo-x-fragil>. Acesso em: 18/05/2018
AXFRA ,Associação X Fráfil do Brasil –, 2014.Disponível em: <http://www.xfragil.org.br/index.php>. Acesso em: 18/05/2018

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