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Síndrome do X frágil Definição A síndrome do X frágil (FXS) é uma doença genética rara ,associada ao déficit cognitivo leve à grave, que pode estar associado a distúrbios comportamentais e características físicas típicas. Estatísticas Causa mais comum de retardo mental hereditário Incidência: 1/4000 homens e 1/6000 mulheres Epidemiologia: A prevalência é cerca de 1/2,500 (prevalência do alelo com a mutação completa) a 1/4,000 (prevalência de casos sintomáticos) em ambos os sexos. Mas não há estatísticas formais no Brasil Portanto, não é uma síndrome rara! Ainda é pouco conhecida e diagnosticada Como a síndrome acontece? A ocorrência de retardo mental em diversos graus é devida a inativação da transcrição do gene FMR-1 Proteína proveniente do gene FMR1: FMRP → responsável pela maturação das sinapses Sua ausência ou drástica redução é a causa do comprometimento intelectual com caráter hereditário nos afetados pela Síndrome, envolvendo o desenvolvimento intelectual e o comportamento. A mutação acontece em etapas, ao longo das gerações Às primeiras dessas etapas dá-se o nome de pré-mutação Os genes pré mutados são meioticamente instáveis e a sequência repetida se expande, chegando a mutação completa, a partir da gametogênese feminina As mães de indivíduos afetados sempre são consideradas portadoras obrigatórias, sendo que a mulher pré-mutada pode enviar para a próxima geração: ou um X normal (filho seria então normal) ou uma pré-mutação (filho igual a ela) ou transformando-se numa mutação completa (filho afetado) Os indivíduos homens que possuem a pré-mutação transmitem a todas suas filhas, que também são assintomáticas, mas não transmite a nenhum de seus filhos Homens e mulheres afetados, embora homens que possuem a mutação apresentam quadro clínico mais grave do que mulheres com a mesma alteração Genética da doença Padrão de herança dominante ligado ao cromossomo X Há uma falha (chamada sítio frágil) na região distal do braço longo do cromossomo X destes indivíduos (Xq27.3) quando suas células são cultivadas em condições de deficiência de ácido fólico ou que afetem o metabolismo das bases nitrogenadas necessárias para a síntese do DNA O mecanismo da mutação é a variação do número de cópias de uma repetição instável de trinucleotídeos (CGG), na extremidade 5’ do gene FMR 1 Na população normal o número de repetições é polimórfico, os trinucleotídeos variam de 6-54 Alguns indivíduos podem ser portadores de uma pré-mutação, se as repetições CGG forem entre 55-200 unidades Nesta etapa, os indivíduos podem apresentar um comprometimento emocional Não manifestam deficiência mental Não necessariamente manifestarão os fenótipos associados à pré-mutação Os homens pré-mutados podem apresentar alterações acima de 60 anos de idade que se manifestam como um tipo de Mal de Alzheimer associado a um tipo atípico de Mal de Parkinson → esta nova síndrome foi chamada de FXTAS Mulheres apresentam risco de terem descendentes afetados por SXF, síndrome do tremor/ataxia associada a X frágil (FXTAS) 20% das mulheres apresentam menopausa precoce Os chamados portadores de mutação completa apresentam mais de 200 repetições da sequência CGG → o que gera silenciamento da transcrição e ausência da proteína FMRP Acompanhada por hipermetilação anormal da ilha CpG, o que gera silenciamento da transcrição e ausência da proteína FMRP Quase todos os homens e 40% a 50% das mulheres manifestam SXF Mulheres têm risco de terem crianças afetadas por SXF Quadro clínico e Sintomatologia Histórico familiar A manifestação clínica mais importante é o retardo mental que, entre homens, costuma ser grave (QI entre 20 e 35) ou, predominantemente moderado (QI entre 35 e 50) e leve ou limítrofe cerca de um terço das mulheres Outros sinais como as características fenotípicas podem contribuir para o diagnóstico clínico da SXF, mas não são obrigatórios! Características físicas: face alongada e fronte proeminente orelhas grandes e em abano pavilhões auriculares grandes mandíbula proeminente macroorquidia (testículos aumentados) hipotonia muscular e flacidez ligamentar comprometimento do tecido conjuntivo pés planos hiperextensibilidade das articulações palato alto pectus excavatum prolapso da válvula mitral prega palmar única estrabismo escoliose calosidade nas mãos (decorrente do hábito de morder as mãos) Ainda há relatos de convulsões, hipotonia e diminuição de reflexos Características intelectuais/mental: Algumas das suas características podem ser bem aproveitadas: excelente memória facilidade em identificar logotipos e sinais gráficos geralmente bom vocabulário facilidade para cópia habilidade para leitura uso de jargões e frases de efeito As dificuldades estão principalmente na abstração e na integração das informações: distúrbio da atenção podem dar importância a aspectos irrelevantes fala fora do contexto fala repetitiva, rápida e disfluente ecolalia Comportamento: hiperatividade pobre contato ocular impulsividade concentração rebaixada ansiedade social dificuldade em lidar com estímulos sensoriais imitação desagrado quando a rotina é alterada comportamentos repetitivos irritação e "explosões emocionais" traços de autismo como: agitar as mãos, evitar contato tátil, evitar contato visual Nas meninas afetadas estes traços são mais sutis, sendo a dificuldade de relacionamento social marcada por timidez acentuada Traços do autismo, como: hiperatividade, déficit de atenção, a dificuldade na interação social, timidez, ansiedade, labilidade emocional e os movimentos estereotipados de mãos Quando descobre a síndrome? Sintomatologia mais evidente a partir da puberdade Mas para muitos indivíduos os sintomas neurológicos não aparecem antes dos 70/80 anos Métodos de diagnóstico O diagnóstico não pode basear-se na clínica uma vez que as características físicas podem ser ligeiras ou ausentes e, portanto, é realizado com testes genéticos para todos os doentes com défice cognitivo ou autismo. Diagnóstico diferencial O diagnóstico diferencial inclui outros défices cognitivos ligados ao X, síndrome de Sotos, síndromes de microdeleção (velocardiofacial, por exemplo), síndrome alcoólica fetal (ver esses termos) ou autismo idiopático. Diagnóstico pré-natal O diagnóstico pré-natal baseia-se na hibridação de Southern blot de amostras de vilosidades coriónicas ou líquido amniótico. Aconselhamento genético O FXS é uma doença dominante ligada ao X com penetrância reduzida nas mulheres. Aconselhamento genético deve sempre ser oferecido às famílias de um indivíduo afetado Planejamento familiar O diagnóstico pré-natal já pode ser realizado Só o diagnóstico conclusivo permite definir estratégias de atendimento mais adequadas para o desenvolvimento dos indivíduos afetados pela Síndrome do X- Frágil! Tratamento Não existe cura para a Síndrome do “X-Frágil” Mas diversos centros de pesquisa investigam as causas e possíveis soluções para a Síndrome: A terapia genética estuda a possibilidade de inserir no cromossomo X um gene perfeito substituindo o gene FMR 1 alterado Na terapia de reposição, a proteína FMRP viria de uma fonte externa Estudos recentes buscam a possibilidade de reativar o gene FMR 1 A psicofarmacologia focaliza o uso de medicamentos mais específicos para atenuar ou eliminar os sintomas da síndrome. Ausência de tratamento específico Intervenção educacional e terapêutica o mais breve possível As crianças devem ser acompanhadas por equipe multidisciplinar Deveres dos educadores e terapeutas O uso do computador tem sido muito eficiente para realizar atividades educativas Pessoas afetadas tendem a imitar Eles sentem-se bem quando a rotina é seguida, aproveite e estabeleça uma rotina que lhes traga benefícios Ajudar a família a aceitar as características de seu filho e a tornar-se cada vez mais autônoma Ajudar o meio que rodeia a criança e a família a facilitar sua plena integração social, eliminando as barreiras sociais e as desvantagens criadas pela deficiência ou atrasoda criança Orientação familiar quanto aos aspectos genéticos o mais precocemente possível Correlação com o trabalho da fisioterapia A fisioterapia pode atuar com as atividades físicas propriamente ditas para melhora comportamental, diminuir ansiedade, labilidade emocional e os comportamentos autistas; E, com exercícios próprios, prevenir a hipotonia ou espasticidade acarretados pela síndrome, trabalhar juntamente com a equipe multiprofissional para melhor orientação da família, inclusão social do paciente e o desenvolvimento global Utilizar com os pacientes frases simples, vocabulário rotineiro e muito explicativo! Fonte: http://www.jped.com.br/conteudo/97-73-06-419/port.pdf Fonte: http://www.jped.com.br/conteudo/97-73-06-419/port.pdf Fonte: http://www.jped.com.br/conteudo/97-73-06-419/port.pdf REFERÊNCIAS AXFRA ,Associação X Frágil do Brasil –, 2014.Disponível e<http://www.xfragil.org.br/index.php>. Acesso em: 18/05/2018 FRANCO, Vitor. Síndrome de x frágil, pessoas, contextos e percursos, Ed. Aloendro, 2013 GUERREIRO, Marilisa M.et al. Síndrome do Xfrágil: características clínicas, eletren cefalográficas e de imagem. Arq. Neuro-Psiquiatr. 1998, vol. 56, n, pp.18-23 HAGERMAN, Randi. Síndrome do X frágil. Europa, março 2011.Disponível no site Orphanet : Acesso em 18/05/2018 MARIA, Felix, Têmis ,PINA-Neto, MONTEIRO João de. Síndrome de X frágil: estudo clínico e citogenético. Arq. Neuropsiquiátrico. 1998, vol. 56, n1, pp. 9-7 MODESTO, et al. Síndrome do X frágil: relato de caso em dois irmãos. Jornal de Pediatria - Vol. 73, Nº6, 1997 Rodrigueiro, D.A. 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