Câncer de Próstata

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Câncer de Próstata
ANATOMIA DA PRÓSTATA
Basicamente, a próstata pode ser dividida em três regiões anatômicas: zona central, zona de transição e zona periférica. De forma que, as zonas de transição e periféricas, são as mais importantes, uma vez que as alterações proliferativas, são diferentes em cada uma dessas regiões. Assim, alterações proliferativas presentes na região interna da zona de transição, são normalmente, lesões hiperplásicas. Já na zona periférica, é onde surgem a maioria dos carcinomas da próstata, cerca de 70 a 80%. 
Assim, os carcinomas, que estão na região periférica, facilmente são detectados pelo exame de toque retal; enquanto as hiperplasias são mais propensas a causar obstrução urinária. 
A próstata é um conjunto de 30 a 50 glândulas tubualveolares ramificadas, que envolvem uma porção da uretra, chamada de uretra prostática. 
HISTOLOGIA
As glândulas tuboalveolares da próstata, são formadas por um epitélio cuboide alto ou pseudoestratificado colunar. E ainda, existe um estroma fibromuscular (mistura de músculo liso e tecido fibroso) que cerca essas glândulas; a próstata de uma forma geral, é envolvida por uma cápsula fibroelástica rica em músculo liso. Dessa cápsula fibrosa, se projetam septos para o interior da próstata, dividindo-a em lóbulos. 
- Próstata em condições normais: apresenta duas camadas celulares em suas glândulas, uma camada de célula basal plana, e uma camada sobrejacente composta por células secretoras colunares. 
Histologicamente, a próstata é composta por glândulas que são revestidas por duas camadas de células: camada basal (epitélio cuboide baixo) que é coberta por uma camada de células secretoras colunares. Essas glândulas são separadas por um estroma fibromuscular abundante; androgênios controlam o crescimento e a sobrevida dessas células prostáticas. 
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HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA
A Hiperplasia Prostática Benigna (HPB) é uma situação clínica bastante comum, ocorrendo um aumento da próstata, por conta da alta proliferação dos elementos do estroma e glandulares. 
Epidemiologia: acomete um número significativo de homens acima dos 40 anos de idade, e tende aumentar a frequência com o avanço da idade. Sabe-se ainda, que na 8ª década de vida, essa frequência atinge cerca de 90% dos homens. 
Causas: ainda não é um processo bem compreendido, porém, sabe-se que ocorre um crescimento excessivo (dependente de androgênio), principalmente, dos elementos glandular e estromal.
O DHT (di-hidrotestosterona), que é mediador do crescimento prostático, é sintetizado pela próstata a partir da testosterona circulante, e essa síntese ocorre por meio da ação enzimática da 5 alfa-redutase, tipo 2. Assim, a DTH se liga aos receptores nucleares do androgênio, sendo responsáveis por regular a expressão de genes que sustentam o crescimento e a sobrevivência do epitélio prostático e das células estromais. Embora o testosterona “comum”, também possa se ligar a esses receptores de androgênio, e estimular o crescimento, a DHT consegue ser 10 vezes mais potente. 
Próstata aumentada, com presença de nódulos bem definidos, de forma que deixam a uretra, apenas em formato de fenda. Possível ainda, visualização de nódulos com espaços císticos, correspondendo aos elementos glandulares dilatados. Mas ainda, alguns nódulos são bem sólidos, e por serem bem definidos, causam protrusão na superfície (dando um aspecto nodular para o órgão). 
Normalmente, a HPB ocorre na zona transicional interna da próstata. Uma próstata aumentada, pode ter seu peso entre 60g e 100g (onde normalmente, ela apresenta cerca de 30g).
A formação desses nódulos hiperplásicos ocorre por meio de proporções variáveis de elementos glandulares proliferativos e de estroma fibromuscular. 
As glândulas hiperplásicas são revestidas por células epiteliais colunares altar, e uma camada periférica de células basais planas. O lúmen glandular pode conter material secretado, denso proteináceo = corpos amiláceos.
ETIOLOGIA E PATOGENIA
A principal hipótese para a HPB acredita-se que é resultado da redução da morte celular, o que resulta em um acúmulo de células senescentes na próstata. Assim, os andrógenos são importantes tanta para estimularem a proliferação celular, quanto para inibir a morte celular. 
O principal andrógeno na próstata, é a DHT (di-hidrotestosterona), que é formada a partir da testosterona, através de uma enzima (5α-redutase tipo 2); a localização dessa enzima é praticamente inteira nas células do estroma. Assim, essas células estromais são responsáveis pelo crescimento prostático dependentes de andrógenos. Essa enzima, ela é encontrada apenas na próstata, a do tipo 1, é encontrada no fígado e na pele, podendo realizar a transformação também, da testosterona em DHT e ela se tornar circulante, podendo agir também na próstata, por um mecanismo endócrino. 
A DHT irá se ligar ao receptor de andrógeno (RA) nuclear, presente nas células estromais e nas epiteliais; e a DHT acaba se tornando mais potente que a testosterona, por conta de sua ligação com o RA pois possui maior afinidade e torna-se um receptor mais estável. 
Essa ligação de DHT com RA, estimula a transcrição de genes dependentes de andrógenos, que inclui vários fatores de crescimento. Esses fatores de crescimento, os mais importantes, são os membros da família de fibroblastos – FGF e TGF-β. 
Esses FGFs são produzidos por células estromais, sendo reguladores parácrinos de crescimento epitelial estimulados por andrógenos, durante o período embrionário, e essas vias podem ser “redespertadas” quando mais velho, promovendo a HP. 
Já os TGF-β atuam como agentes mitogênicos para fibroblastos e inibem a proliferação epitelial. Embora a causa final da HPB seja desconhecida, acredita-se que os fatores de crescimento induzidos por DHT atuem aumentando a proliferação das células estromais e diminuam a morte das células epiteliais.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
A HPB acomete, normalmente, as porções internas da próstata, de forma que as manifestações mais comuns estão relacionadas com a obstrução do trato urinário inferior. Frequentemente, na forma de dificuldade para iniciar o fluxo de urina (hesitação inicial) e interrupções intermitentes do fluxo urinário, durante o processo de micção. 
Esses sintomas podem estar associados com urgência e frequência urinárias, noctúria, indicadores de irritação da bexiga. E ainda, esses sintomas relacionados com a HPB, ocorrem em apenas 10% dos homens, com alguma evidência patológica da HPB. E a obstrução crônica, predispõe a infecções recorrentes do trato urinário (pode ocorrer por conta de resíduo de urina na bexiga, por conta da dificuldade para urinar). 
CARCINOMA DE PRÓSTATA 
O adenocarcinoma é a forma mais comum de câncer em homens; sendo bastante incomum a ocorrência antes dos 50 anos de idade. 
EPIDEMIOLOGIA
Estima-se que cerca de 10% dos casos de câncer de próstata, seja de caráter hereditário. Ainda, existe uma relação direta com os grupos étnicos, assim, homens afro-americanos, em comparação com os brancos, tem maios número de lesões neoplásicas intraepitelial prostática (NIP), isso se deve, possivelmente, aos níveis mais elevados de testosterona nesses homens. 
Acredita-se que os fatores de risco, podem estar relacionados com o consumo elevado de carnes vermelhas a partir do cozimento, promove o consumo de ácido alfa-linoleico e hidrocarbonetos aromáticos policíclicos. 
Já os fatores protetores incluem uma ingestão de isoflavonoide genisteína (inibe a 5alfa-redutase), que é encontrado em muitos legumes, vegetais crucíferos (que contém, isotiocianato sulforafano, retinoides, como o licopeno que é encontrado nos tomates, e são inibidores da biossíntese de colesterol). 
PATOGENIA
Os fatores considerados com papeis importantes da patogenia do câncer de próstata, são: androgênios, hereditariedade, fatores ambientais e mutações somáticas adquiridas. 
Androgênios são considerados de grande importância para o desenvolvimento de CP, pois sabe-se que homens castrados antes da puberdade, não desenvolvem câncerda próstata. Logo, a produção desses hormônios se tornam importantes, na hora de construir um “solo” fértil para essas células, porém, não há evidência de que os androgênios iniciem o processo de carcinogênese, e nem que os níveis desses hormônios estejam associados com o câncer de próstata.
Sabe-se que a importância dos andrógenos, se ligam ao RA (receptor androgênio) nuclear, e induzem a expressão de genes pró-crescimento e pró-sobrevida. E essa importância dos andrógenos, é vista em pacientes que são castrados, e induz a regressão da doença. No entanto, a maioria dos tumores eventualmente se tornam resistentes ao bloqueio de andrógeno; pois os tumores conseguem realizar vias alternativas, e se tornarem totalmente independentes de RA. 
A hereditariedade apresenta-se como grande fator para o risco de câncer de próstata. E esse risco existe entre os parentes de primeiro grau dos pacientes com câncer de próstata.
O ambiente externo influencia de forma significativa. E acredita-se que a alimentação tenha grande importância, pois, a incidência de CP em asiáticos, é mínima. Porém, quando esses migram para os EUA, a incidência de desenvolvimento desse câncer, aumenta. Mas ainda é um cenário bastante obscuro, sem comprovação direta com os alimentos. 
Aberrações genéticas adquiridas são condutores de transformação celular; de forma que, variações dos números de cópias em regiões cromossômicas específicas e rearranjo de genes, são frequentemente apresentados em tumores primários. No câncer de próstata, ocorrem alterações de rearranjo de genes de fusão, que são genes promotor, que são regulados por androgênios; esses genes são TMPRSS2-ETS (estão presentes em 40 a 60% dos cânceres da próstata). Existe ainda, mutações que conseguem inativar o gene supressor de tumor PTEN, que atua como freio as atividades de PI3K. 
As lesões mais avançadas se apresentam como lesões firmes, com coloração branco-acinzentadas, com margens mal definidas e que se infiltram nas glândulas adjacentes. 
Na descrição histológica de um adenocarcinoma maligno, é que o citoplasma das células se apresentam com palidez; núcleos com aumento de tamanho e ainda, podem apresentar mais de um núcleo na mesma célula. No entanto, o polimorfismo, não ocorre de forma acentuada; figuras de mitose, também, são incomuns. 
Nessa primeira figura, é possível identificar em uma histologia da próstata, a presença da formação de glândulas pequenas, malignas e aglomeradas, no meio das benignas. 
Grande diferença na conformação celular, das bordas das glândulas; núcleos hipercorados.
Nessa segunda imagem, ainda apresenta uma histologia da próstata, porém, com aumento. 
Fácil visualização dos núcleos com polimorfismo; formação de bordas irregulares.
O câncer de próstata é classificado/graduado pelo Sistema de Gleason, de forma que esse sistema estratifica em cinco graus, com base nos padrões glandulares de diferenciação celular. 
	O grau 1 representa tumores mais bem diferenciados; ao passo que o grau 5 não exibe qualquer diferenciação glandular (a maioria dos tumores pertence aos graus 3, 4 e 5). 
E ainda, pode ser dividido em duas classificações, baseados em um grau primário e um secundário. Onde o primário se refere ao padrão dominante; enquanto o secundário ao padrão mais frequente. Então, os dois valores são somados, a fim de se obter uma pontuação combinada do sistema de Gleason. Logo, os tumores mais bem diferenciados, obtêm pontuação 2 (1+1); e os menos diferenciados 10 (5+5).
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
A maioria dos pacientes são assintomáticos; ainda, cerca de 70 a 80% dos cânceres de próstata, são originados nas glândulas periféricas (zona periférica), e por apresentarem nódulos irregulares e duros, são facilmente detectados no exame de toque retal. 
Por conta da localização periférica, do câncer de próstata, é menos provável que cause alguma alteração na uretra, igual o HPB causa, em seus estágios iniciais. Em estágios mais avançados, o câncer de próstata pode invadir a vesícula seminal e nas zonas periuretrais da próstata, podendo ainda, invadir tecidos moles adjacentes, como a parede da bexiga, e menos comum, o reto.
Metástase óssea, particularmente, no esqueleto axial, são frequentes nos estágios avançados da doença, e tipicamente causam lesões osteoblásticas (produtoras de ossos) – que podem ser detectados em uma cintilografia óssea. 
Atualmente, a dosagem do PSA é o exame mais utilizado no diagnóstico e no controle do câncer da próstata. O PSA é um produto do epitélio prostático, que normalmente, é secretado no sêmen. Porém, ainda muito se discute sobre a utilização da dosagem de PSA como triagem, uma vez que, algumas alterações no sistema geniturinário masculino (prostatite e HPB), também podem alterar os valores de PSA; ainda, uma grande quantidade de pacientes são sobretratados, ou seja, são tratados exacerbadamente, sendo que muitos casos não evoluem para os aspectos graves da doença. Porém, uma vez confirmado o câncer de próstata, o acompanhamento desses valores são muito importantes para o tratamento. 
Tanto o antígeno prostático específico (PSA) quanto fosfatase ácido prostática (PAP), são produzidos nas células epiteliais da próstata. E ainda, tanto essas células epiteliais quanto as células do estroma da próstata, expressam receptores de androgênio (RA), e dependem dos próprios androgênios para o seu crescimento (sendo a testosterona, o principal androgênio circulante, sendo convertida na própria glândula, pela enzima 5alfa-redutase em diidrotestosterona. 
Os tratamentos mais comuns, são: prostatectomia radical e a radioterapia. 
PREVENÇÃO
Por enquanto, os maiores estudos clínicos realizados, demonstraram que a utilização de inibidores da 5 alfa-redutase (5ARI), como um tratamento predominante para reduzir o risco futuro de câncer de próstata. 
Exame Físico: a necessidade de estabelecer um diagnóstico para esse câncer, deve-se a partir de sintomas apresentados, toque retal anormal ou alterações ou elevações dos níveis séricos de PSA. De forma que, o TR (toque retal) avalia a consistência da próstata, e anormalidades em seu interior ou por fora. De forma geral, os carcinomas são duros, nodulares e irregulares (cerca de 20 a 25% dos homens com alteração TR, apresentam câncer de próstata). 
ESTADIAMENTO
METÁSTASES
Umas das propriedades mais importantes das células cancerosas é a sua capacidade de invadir localmente, de ganhar uma via de disseminação e chegar aos sítios distantes e neles originar novos tumores – metástases. 
O processo de metástase é o “selo” para a malignidade de tumores, ou seja, é o que diferencia de uma neoplasia benigna, e ainda, sinal de mau prognóstico. 
Então, metástase é a formação de um novo tumor a partir do primeiro, mas sem continuidade entre os dois. 
Processo de formação da metástase:
1. Destacamento das células da massa tumoral original;
2. Deslocamento dessas células através da matriz extracelular (MEC);
3. Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos;
4. Sobrevivência das células na circulação;
5. Adesão ao endotélio vascular no órgão em que as células irão se instalar;
6. Saída dos vasos nesse órgão (diapedese);
7. Proliferação no órgão invadido;
8. Indução de vasos para o suprimento sanguíneo da nova colônia. 
O processo metastático não é um processo aleatório, de forma que foi formulada a teoria: semente e solo. As metástases dependem, basicamente, que uma semente encontre um solo devidamente preparado para a sua implantação e seu desenvolvimento. 
1. Destacamento das células da massa tumoral original e Deslocamento das células tumorais: nesse processo, ocorrem alterações em moléculas de adesão entre si e com a própria matriz extracelular (caderinas, beta-caterina e integrinas); e as células malignas destacam-se uma das outras e se movimentam no interstício. E em tumores epiteliais, o destacamento pode ocorrer de duas maneiras:
	- Deslocamento de células individuais que pode ser chamado de transição epiteliomesenquimal (TEM). O processo de deslocamento das células ocorre por movimentos ameboides,ou seja, ocorre a formação de pseudópodes, que são orientados por quimiocinas originadas: (1) na própria célula cancerosa (fator autócrino de mobilidade) e (2) no estroma, a partir de suas células ou da degradação de componentes da matriz. O processo de expressão de receptores para quimiocinas em células cancerosas, é importante para a colonização de tecidos à distância. 
	- Deslocamento em blocos celulares ou seja, o deslocamento celular pode ocorrer em blocos ou em faixas celulares que se deslocam na MEC, por vias formadas pela ação de metaloproteinase (MMP) (que por serem enzimas hidrolíticas, elas conseguem desestruturar a rede de macromoléculas presentes pelo caminho) Essas enzimas, MMP, são produzidas pelas próprias células tumorais ou por células normais (fibroblastos e macrófagos). Existem alguns inibidores de MMP, sendo o mais conhecido o TIMP (tissue inhibitor of metaloproteases). 
3. Invasão de vasos linfáticos ou sanguíneos: as células tumorais, depois que se destacam, deslocam-se em direção aos vasos sanguíneos e linfáticos, pois são atraídas por quimiocinas (produzidas por células endoteliais – CCL 19 e CCL 21). As células tumorais apresentam receptores de superfície CCR 7 expressos, e essas quimiocinas conseguem atuar sobre esses receptores tumorais. E a penetração, ocorre a partir de vênulas e capilares, pois apresentam a parede mais final. Já as células agrupadas em blocos, penetram principalmente os vasos linfáticos, pois as paredes são fenestradas. 
4. Sobrevivência das células na circulação: por meio da ativação da coagulação sanguínea, ocorre a formação de uma capa de fibrina sobre as células tumorais, e dessa forma protege-a das respostas imunitárias. 
6. Saída dos vasos nesse órgão (diapedese) e formação de novos tumores: as células tumorais permitem sua aderência ao endotélio do órgão que irão extravasar. Para que essa saída ocorra de forma efetiva, dependem as moléculas de adesão, que irão permitir a adesão ao endotélio e ainda, de fatores quimiotáticos, produzidos pelo órgão de destino. As células tumorais podem dirigir-se a medula óssea ou a outros órgãos, onde irão encontrar outros nichos que irão permitir a sua sobrevivência. A partir disso, as células tumorais irão migrar para o órgão de destino. 
Nesses nichos de sobrevivência, essas células tumorais continuam a sofrer alterações genéticas e epigenéticas, para que elas adquiram o fenótipo necessário para colonizarem diferentes órgãos e ocorrer a formação de metástase. 
7. Instalação, sobrevivência e proliferação das células tumorais em diferentes órgãos: A formação da metástase, propriamente dita, ocorre quando uma célula extravasada encontra um nicho adequado para que ela consiga proliferar e formar novos vasos sanguíneos (assim, a semente só é plantada e se desenvolve, se o solo for de fato, adequado). Um fator importante para a formação de metástase, é a migração de células da medula óssea para um nicho pré-metastático.
- Nicho pré-metastático: Quando ocorre o desenvolvimento de um câncer (massa celular tumoral) em determinado lugar, sabe-se que os futuros locais de desenvolvimento de metástases, ocorre uma proliferação e colonização de células mieloides (VEGFR1+), formando um nicho pré-metastático. A indução para formação desses nichos, é feita por fatores eliminados pelo tumor primitivo, responsáveis por induzirem a migração de células mieloides e sua instalação no nicho (esses nichos são responsáveis por orientar o deslocamento das células tumorais, e consequentemente, o desenvolvimento das metástases). 
Um dos primeiros genes promotores de metástase, é conhecido por H-RAS e ainda, MTA-1 e 2; apenas os tumores metastáticos e de linhagem de células malignas, apresentam a expressão desses genes. 
VIAS DE DISSEMINAÇÃO DAS CÉLULAS CANCEROSAS
VIA LINFÁTICA: é a principal via de disseminação inicial de carcinomas. Além disso, usa-se como regra que, o primeiro sítio das metástases é o primeiro linfonodo na via de drenagem linfática do tumor – linfonodo sentinela. No entanto, mais tarde, em outros estágios, outras cadeias linfodonais podem ser atingidas/afetadas; esses linfonodos com metástases em geral, encontram-se aumentados de volume e formam massas, podendo ser palpados, se forem mais superficiais ou serem detectados em exames de imagem, se forem de cadeias mais profundas. 
Importante lembrar que, nem toda linfonodomegalia próxima de um câncer significa metástase.
VIA SANGUÍNEA: as células cancerosas que penetram a corrente sanguínea, podem ser levadas a qualquer parte do corpo. No entanto, não depende apenas da anatomia, mas o fígado pode ser importante sítio para o desenvolvimento de metástases iniciais, bem como, pulmões, sistema nervoso e ossos (são importantes órgãos, para metástases por via sanguínea). 
Células malignas presentes na circulação não indicam obrigatoriamente a formação de metástases, pois a grande maioria, >99% dessas células, serão destruídas pela força de cisalhamento da corrente sanguínea, pelas repostas imunitárias inatas e adaptativas e apoptose. 
OUTRAS VIAS: além das vias sanguínea e linfática, pode ocorrer também, por canais, ductos ou cavidades naturais. De forma que, as células cancerígenas podem atingir a pleura ou o peritônio, e originar metástases na serosa e nos órgãos subjacentes. 
Aspecto macroscópico de um pulmão, com processo metastático. 
- Apresenta uma superfície com variados nódulos, com tamanhos variados e são bem delimitados. 
Metástases ósseas, com nódulos múltiplos na medula óssea.