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Lesões teciduais •definição • As lesões teciduais que se acompanham de morte celular ou destruição da matriz extracelular sofrem um processo de cura que se dá por: • Regeneração: o tecido morto é substituído por outro morfofuncionalmente idêntico • Cicatrização: um tecido neoformado é originado do estroma substituindo o tecido perdido • No reparo de lesões sempre há proliferação de células do parênquima ou do estroma dos órgãos afetados •Meçãnismos de çontrole dã proliferãção çelulãr • Proliferação (multiplicação): é responsável pela formação do conjunto de células que compõe os indivíduos • Diferenciação: refere-se à especialização morfológica e funcional das células que permite o desenvolvimento do organismo como um todo integrado •Ciçlo çelulãr • No ciclo vital das células elas se encontram em 2 fases: 1) mitose: quando as células dividem o material nuclear (cariocinese) e fazem a citocinese 2) interfase: período entre duas divisões celulares • Células indiferenciadas: são as células que podem se tornar qualquer outra • Células lábeis: tecido com renovação contínua, possui alto nível de índice mitótico e ciclam (entram no ciclo celular) continuamente. Exemplo: hemácias, células do epitélio de revestimento • Células estáveis: são as células que se diferenciam e deixam o ciclo (fase G0) porém possuem a capacidade de entrar em G1 se forem estimuladas (células quiescentes). Exemplo: hepatócitos • Células perenes: as células atingem diferenciação terminal e não se dividem mais Exemplo: neurônios e cardiomiócitos Fisiopãtologiã Fisiopãtologiã Adãptãçoes e çresçimento çelulãr •Controle do çiçlo çelulãr • A regulação do ciclo celular é feita por: 1) Fatores de crescimento: são sinais externos 2) Moléculas da própria célula que são capazes de perceber ameaças para a estabilidade do genoma (como a P53) e promover o início e a progressão da divisão celular (ciclinas e CDK) • Principais pontos de checagem: 1) Fase G: primeiro ponto de restrição G1/S. Quando é ultrapassado permite à célula prosseguir nas fases S e G2 2) Fase G2/M: as células duplicam o DNA para esperar o sinal de realização da mitose. Mas isso só ocorre se as fase anterior estiver completa ou se as condições do meio forem adequadas • O organismo é capaz de perceber quando existe lesão no DNA (dano) por meio de sensores complexos formados por proteínas especializadas. Essas moléculas inibem o ciclo celular em diferentes fases • Em seguida, essas mesmas moléculas estimulam a síntese da P53 e a ativação de cinases de ponto de checagem (CHK1 e CHK2) que são capazes de ativar outras proteínas que param o ciclo em G1, S ou G2, promovendo reparo celular e quando o mesmo não é possível induzem a apoptose • A regulação do ciclo celular é feita por 2 classes de proteínas: 1) CDK: possuem inibidores que pertencem à 2 grupos: INK4 (P15, P16, P18 e P19) e P21, P27 e P57 2) Ciclinas: são produzidas e degradadas de maneira cíclica em diferentes etapas do ciclo celular. Após a ativação do complexo Ciclina/CDK é Defeitos no sistema de checagem são a principal causa de instabilidade genômica em células cancerosas degradada no sistema ubiquitina-proteassomos. Ativam a fosforilação de proteínas. • Complexo Ciclina/CDK: prepara a síntese do DNA • Fase G1 ⇢ Fase S: pontos de checagem do supressor tumoral • Fase S ⇢ Fase G2: reparo do DNA • Fase M: proto-oncogenes •Regulãção dã proliferãção çelulãr • A população celular global de um indivíduo é mantida por meio da ação de fatores que controlam tanto a taxa de multiplicação (diferenciação celular) quanto à de sobrevivência das células • Fatores de crescimento: - controlam a taxa de divisão e sobrevivência celular - têm a capacidade de estimular ou inibir a multiplicação celular - para atuarem nas células se ligam à receptores localizados na membrana plasmática - atuam por mecanismo autócrino (uma mesma célula produz e responde ao FC) - os mais importantes FCs são: I) Fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF): estimula a proliferação e a migração de células musculares lisas, fibroblastos e células da glia. Exercem quimiotaxia para monócitos e fibroblastos e estimula a cicatrização de feridas II) Fator de crescimento epidérmico (EGF): a ligação com o EFG ativa o receptor que se autofosforila e recruta proteínas de adaptação que iniciam a cascata de ativação que ativa a proliferação e a sobrevivência da célula Células neoplásicas não seguem regras III) Fator de crescimento de fibroblastos (FGF): estimula a proliferação de fibroblastos e de células endoteliais. É importante na angiogênese e na cicatrização IV) Fator de crescimento transformantes (TFG): são de dois tipos TGF alfa que estimula a proliferação de fibroblastos e células epiteliais e o TGF beta que estimula a proliferação de fibroblastos e células musculares lisas favorecendo a fibrogênese com papel importante na cicatrização (é antiflamatório) V) Fatores estimuladores da formação de colônias (CSF): regulam a proliferação e a diferenciação de células hematopoiéticas VI) IL-2: produzida por linfócitos T auxiliares e induz a proliferação de linfócitos Th2 e LTCD8+ supressores e citotóxicos IV) Fator de crescimento do endotélio vascular (TEGF): induz a formação de vasos (angiogênese) e linfangiogênese em tumores •Reçeptores de fãtores de çresçimento • Os fatores de crescimento utilizam receptores de membrana para transferir o sinal para dentro da célula • Os receptores podem ser de 3 tipos: 1) Receptores transmembranosos com atividade de proteína cinase 2) Receptores transmembranosos sem atividade de proteína cinase 3) Receptores de várias voltas na membrana associados à proteína G • Regulação dos receptores de fatores de crescimento: é feita por fosfatases que desfosforilam os próprios receptores ativados por fosforilação •Adesão çelulãr e çontrole dã multipliçãção çelulãr • Inibição por contato: uma célula cessa a divisão e o deslocamento ao entrar em contato com outras células • A inibição por contato envolve moléculas de adesão (caderinas, integrinas e imunoglobulinas) • Caderinas: - são molécula de adesão - as mais conhecidas são às E- Caderinas - são proteínas transmembranosas que fazem adesão • Integrinas: - são moléculas de adesão das células à MEC que se associam à proteínas da MEC (colágeno, laminina) •Celulãs tronço e renovãção teçiduãl • Células tronco são células indiferenciadas capazes de proliferar, autorrenovar e produzir descendentes • Têm a propriedade de interagir com o meio onde estão e de modificar suas propriedades • Existem células tronco em número variado e em diversos tecidos mas principalmente na medula óssea •Ciçãtrizãção • É o processo no qual um tecido lesado é substituído por um tecido conjuntivo vascularizado • Passo à passo para a cicatrização: 1) instalação de uma reação inflamatória 2) proliferação de fibroblastos e endotelial formando o tecido conjuntivo cicatricial 3) o tecido cicatricial sofre remodelação que resulta em diminuição de volume da cicatriz • Tipos de cicatrização: 1) Cicatrização por primeira intenção (cicatrização primária): - é mais rápida - possui menor cicatriz - destruição tecidual das bordas da ferida são menores - exemplo: feridas cirúrgicas - o processo de cicatrização [e controlado por fatores de crescimento e citocinas - equilíbrio entre a síntese e degradação da MEC é fundamental para uma cicatrização normal - a degradação depende de metaloproteases e de seus inibidores 2) Cicatrização por segunda intenção (cicatrização secundária):- ocorre quando a ferida é extensa e tem margens afastadas - como as bordas são distantes a regeneração da epiderme é mais lenta e demora mais tempo para se completar - as células da epiderme se proliferam nas margens onde ocorre hiperplasia devido à grande quantidade de fatores de crescimento liberados - o tecido de granulação faz saliência na superfície da ferida - com o passar do tempo, sofre as mesmas transformações da cicatrização por 1ª intenção - se a lesão é extensa e/ou há infecção o processo é mais intenso e maior é quantidade de tecido de granulação produzido • Fatores que influenciam na cicatrização: 1) Fatores locais: - isquemia - lesões vasculares - compressão de vasos - diminuição do aporte de nutrientes para produção de MEC 2) Fatores sistêmicos: - indivíduos com Diabetes Melito tem cicatrização deficiente por causa de lesões vasculares - hipotireoidismo - idosos - tabagismo •Adãptãçoes e çresçimento çelulãr • Diferentes tipos de lesão celular podem alterar: 1) Volume: hipertrofia e hipotrofia (reversível) 2) Proliferação: alteração da taxa de divisão celular. Pode ser hiperplasia e hipoplasia (reversível) 3) Diferenciação: metaplasia – mudança de tecido (reversível) 4) Proliferação e diferenciação: displasia (pode ser reversível ou progredir para o câncer) • Hipertrofiã • É quando uma célula sofre estímulo acima do normal aumentando a síntese dos seus constituintes básicos e o seu volume • Aumento da função celular (síntese proteína) • Pode ser patológica (cardiopatia hipertensiva) ou fisiológica (gestação – útero) • Pode ter desencadeadores mecânicos ou tróficos • hipotrofiã • Redução quantitativa dos componentes estruturais e das funções celulares, resultando em diminuição do volume das células • Função diminuída = apoptose • O principal mecanismo de hipotrofia é a degradação de proteínas celulares • Pode ser patológica (poliomielite) ou fisiológica (atrofia senil) • Atrofia senil: diminuição das atividades metabólicas e do ritmo de proliferação celular (sem prejuízo funcional) • Ocorre por inibição, desuso, obstrução vascular, perda de inervação, etc • Mecanismo: síntese de proteína diminuída, degradação proteica aumentada, degradação de proteínas celulares via ubiquitina- proteassoma, aumento da autofagia e do número de vacúolos autofágicos • hiperplãsiã • Aumento do número de células de um órgão ou de parte dele por aumento da proliferação ou por diminuição da apoptose • Aumento do número de células em um órgão ou tecido em resposta à um estímulo • Pode ser patológica (hiperplasia prostática ou hiperplasia por infecção viral) ou fisiológica (útero durante a gestação ou compensatória – crescimento tecidual do rim após a nefrectomia) • Estimulação excessiva hormonal • hipoplãsiã • Redução da população celular de um tecido, órgão ou parte do corpo • Diminuição do ritmo de renovação celular e aumento da taxa de destruição das células • Pode ser fisiológica (involução do timo) e patológica (anemia aplásica) • Metãplãsiã • Mudança de um tecido adulto (mesenquimal ou epitelial) em outro da mesma linhagem • Alteração da diferenciação celular • Persistência das influências que induzem a transformação metaplásica = transformação maligna do epitélio • Fumantes: alteração do epitélio respiratório de colunar ciliado para pavimentoso estratificado • Esôfago de Barrett: causado pela exposição crônica ao ácido estomacal no refluxo gástrico. Há alteração no epitélio de pavimentoso estratificado para colunar gástrico • Mecanismos: reprogramação de células troncos existentes nos tecidos normais, células precursoras diferenciam-se para uma nova linhagem particular devido à sinais gerados por citocinas, fatores de crescimento e componentes da MEC, expressão de genes gerando via de diferenciação específica • Displãsiã • Alteração da proliferação e redução ou perda de diferenciação celular • Displasias epiteliais: aumento da proliferação celular e redução da maturação das células • Alterações celulares e arquiteturais • São reversíveis (podem estacionar ou regredir) • Podem preceder o câncer • A displasia possui graus: pode ser leve, moderada e severa • Cariomegalia: alteração no teor de DNA, alterações na expressão de genes que regulam a proliferação e diferenciação • Hemartomas: - erros locais do crescimento - tecido se desenvolve mais que o devido com células maduras e normais mas com arquitetura anormal • Polipoidia: - ocorre geralmente no útero
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