Imunidade Tumoral

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Imunidade Tumoral 
 
Referências: ROITT - Fundamentos de 
Imunologia, 13ª edição. Grupo GEN, 
2018. Capítulo 16 
 
> Câncer: Falha no controle da 
proliferação, diferenciação e 
apoptose das células causada por 
carcinógenos (causando danos ao DNA). 
São combinações de mutações em 
genes que promovem proliferação 
celular (oncogenes) ou genes que 
promovem parada do ciclo celular e 
apoptose (genes supressores). 
 
A célula cancerígena possui: 
- Autossuficiência em sinais de 
crescimento – ela é suficiente em se 
proliferar 
- Insensível a sinais de parada do ser 
crescimento 
- Evasão da apoptose 
- Invasão tecidual e metástase 
- Angiogênese sustentada 
- Replicação ilimitada 
 
Outras características: 
- Vias energéticas desreguladas 
- Escape da resposta imune: consegue 
escapar das células que fazem a 
vigilância do sistema imunológico 
- Inflamação como promotor tumoral 
- Instabilidade genômica 
 
Vigilância tumoral > O sistema 
imunológico tem a capacidade de 
reconhecer e eliminar células 
transformadas. Esse controle e 
eliminação dessas células pelo sistema 
imune recebe o nome de vigilância 
imune / vigilância tumoral. 
 
Quanto maior é o número de linfócitos 
TCD8 e menor foi de linfócitos TREG 
associados a um tumor melhor é o 
prognostico do paciente – o crescimento 
tumoral é mais atenuado. 
 
Edição tumoral 
O tumor passa por 3 fases: Eliminação  
Equilíbrio  Escape 
 
O Tumor é uma célula muito instável, 
então, ao decorrer do tempo mais 
mutações vão ocorrendo e o sistema 
imune vai eliminando as células que 
induzem respostas imunes fortes (FASE 
DE ELIMINAÇÃO). 
 
Com essa eliminação, sobram as células 
que não induzem respostas ao sistema 
imune (ou induzem muito pouco) 
levando a um equilíbrio do tumor e 
posterior escape do sistema imune 
quando essas células conseguem 
escapar muito bem do sistema imune. 
 
Reconhecimento de células tumorais 
 
> O reconhecimento é feito a partir de 
ANTÍGENOS TUMORAIS – os tumores 
malignos expressam vários tipos de 
moléculas que podem ser reconhecidas 
pelo sistema imune como antígenos 
estranhos. Estes são divididos em 
diversos grupos: 
 
 Produtos de diversos genes mutados. 
 Produtos de oncogenes ou genes 
supressores tumorais mutados. 
 Proteínas expressas de forma 
aberrante - proteínas normais (não 
mutadas), cuja expressão é desregulada 
em vários tumores. 
 Antígenos virais. Em tumores 
causados por vírus oncogênicos, os 
antígenos tumorais podem ser produtos 
dos vírus 
 
 
 
 
 
 
 
MECANISMOS IMUNOLÓGICOS DE 
COMBATE A TUMORES 
 
A forma mais elementar da atividade 
antitumoral é através dos linfócitos 
TCD8. 
 
Importante lembrar que os linfócitos 
TCD8 reconhecem esses antígenos 
através de moléculas de MHC classe 1 e 
TODAS as células nucleadas possuem 
esse MHC. 
 
As células tumorais são fagocitadas por 
APCs e apresentadas aos TCD8, ativando 
seu mecanismo efetor por perforinas e 
granzimas. 
 
 
 
Todas as células envolvidas no processo: 
 
IMUNIDADE INATA 
> Células NK: utilizam receptores 
específicos de reconhecimento de 
estresse. 
 
Diferentemente dos linfócitos 
citotóxicos, as NK não são restritas por 
proteínas MHC (exibidas na superfície 
das células infectadas), são 
constitutivamente citolíticas e não 
desenvolvem células de memória. Pôr as 
células NK serem ativadas precocemente 
em uma resposta imune e não 
requererem sensibilização prévia para o 
desenvolvimento de células de memória 
após a sua ativação, elas são as células 
citotóxicas da imunidade inata, em 
contrapartida ao linfócito T citotóxico da 
resposta imune adaptativa. 
 
Os ligantes para ativar os receptores que 
estimulam a atividade das células NK 
habitualmente incluem as proteínas 
virais e as induzidas por estresse. Os 
ligantes inibitórios que bloqueiam as 
atividades das células NK mais 
comumente envolvem as proteínas 
MHC de classe I. A reduzida expressão 
das moléculas de classe I torna as células 
susceptíveis à lise mediada por células 
NK. Uma redução na expressão de MHC 
classe I normalmente se dá nas células 
infectadas por vírus e nas células 
neoplásicas, tornando-as susceptíveis ao 
ataque das células NK. 
 
As células normais não são expostas à 
destruição pelas células NK porque 
todas as células nucleadas expressam 
moléculas MHC classe I. 
 
Células tumorais ou com infecções 
virais podem: 
 
1. Expressar moléculas de estresse que 
são reconhecidas por receptores de 
ativação de citotoxicidade (KARs) = 
morte da células alvo. 
 
2. Ou ter poucas moléculas de MHC 
classe I reduzindo a ligação NK-KIR 
(receptores inibidores de citotoxicidade) 
= morte da célula alvo 
 
KIR = killer immunoglobulin–like 
receptors 
 
 
 
 
 
Mecanismos efetores do sistema 
imune 
> CITOCINAS 
 
TNF e IFN tem atividade antitumoral e 
são secretadas por macrófagos ativados 
na vizinhança do tumor. 
 
• TNF-alfa também inibe angiogênese 
• IFN–gama também pode inibir 
diretamente proliferação das células 
tumorais. 
 
IMUNIDADE ADAPTATIVA 
> CÉLULAS TCD8 (Citotóxica) 
 
 
Corpos apoptóticos podem ser 
fagocitados e iniciar uma resposta 
adaptativa com a: 
 Ativação de LTCD4+ 
 Ativação de LTCD8+ 
 Ativação de Linfócitos B (produção de 
anticorpos) 
 
 
 
> Citotoxicidade mediada por 
Anticorpos 
 Com a produção de anticorpos outros 
mecanismos imunológicos são ativados 
 Citotoxicidade mediada por 
anticorpos 
 
 
 
 
 
EVASÃO PELOS TUMORES 
Frequentemente as respostas imunes 
falham ao avaliar o crescimento 
tumoral porque os tumores evoluem 
para fugir do reconhecimento imune ou 
porque resistem aos mecanismos 
efetores imunes. 
 
> Fatores relacionados aos tumores: 
 Diminuição na expressão de MHC 
classe I 
 Ausência de sinal co-estimulatório 
 Ausência de apresentação por MHC 
classe II 
 Produção de substâncias e receptores 
que inibem a ação do sistema imune 
como a indução de apoptose dos 
linfócitos pela expressão de FAS ligante 
e secreção de TGF beta que inibe a ação 
das células imunes. 
 
 
 
 
Existem imunoterapias que visam 
inativar esses receptores inibitórios. 
 
> Escape por expressão de FasL 
É expresso pelos tumores e resultam na 
eliminação dos linfócitos T que 
apresentam o receptor FAS por 
apoptose 
 
 
 
> Escape por inibição das células T 
Os tumores possuem vias que inibem a 
ativação das células T: 
 Expressam ligantes para os receptores 
inibitórios da célula T, tais como PD-L1. 
 Podem também incluir baixos níveis 
de coestimuladores B7 nas APC, 
resultando na ativação preferencial do 
receptor inibitório CTLA-4 nas células 
T em vez do receptor estimulatório 
CD28. 
 
 
 
 
 
 
 
 
CTLA-4 
 
 
 
 
Aumento da expressão de PD-L1 
Causa a indução da anergia celular por 
meio da inativação e menor produção 
de citocinas em linfócitos T 
 
 
 
> IMUNOTERAPIA DO CÂNCER 
Objetivos: fornecer efetores 
antitumorais (anticorpos e células T) aos 
pacientes contra seus tumores e 
estimular as próprias respostas 
imunes antitumorais dos pacientes. 
 
Protocolos de tratamento para os 
cânceres: quimioterapia e irradiação - 
toxicidades graves. 
 
Resposta imune é altamente 
específica - tem-se esperança de que a 
imunidade específica para o tumor 
possa ser usada para erradicar 
seletivamente os tumores sem danificar 
o paciente. 
 
 
Resposta imune do hospedeiro contra 
os tumores pode ser promovida com 
bloqueio dos mecanismos inibitórios 
que suprimem a imunidade antitumoral 
 
O conceito de que respostas imunes são 
influenciadas por um equilíbrio entre os 
receptores de ativação (coestimulador) e 
inibitórios. 
 Nas células T, os receptores inibitórios 
mais bem definidos são CTLA-4 e PD-1, 
e o receptor de ativação – CD28. 
 Uma das mais impressionantes 
aplicações terapêuticas dessesreceptores inibitórios é o tratamento de 
pacientes com câncer com anticorpos 
que bloqueiam esses receptores.