Tolerância imunológica e autoimunidade

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Tolerância imunológica 
 
Principais células da imunidade 
adaptativa: Linfócitos (produzidos na 
medula óssea) 
 
 
 
Receptor linfócito B – BCR 
Receptor linfócito T – TCR 
 
Quando falamos de linfócito T (helper ou 
auxiliar) há também o receptor 
TCD4/TCD8 
 
Há célula precursora comum vai 
começar a ser produzida e sofrer um 
processo de maturamento. Linfócitos B 
na medula e T no timo. 
 
Após essa maturação nos órgãos 
linfoides primários eles irão migrar para 
os secundários onde serão ativados e ter 
o seu papel, desempenhar a sua função. 
Ex: Linfócitos B – produzir anticorpos 
Linfócitos TCD8 – citotoxicidade 
Célula dendrítica – apresentação de 
antígeno 
 
A célula dendrítica vai pegar a célula 
própria e apresentar para os linfócitos 
TCD4 via MHC tipo 2 
 
Esses linfócitos que estão lá no timo irão 
reagir de 3 formas diferentes. 
1. Vão se tornar linfócitos efetores e d 
memoria 
2. Reconhecimento fraco – anérgico – 
não responsivo (tolerante) 
3. Não vão nem reagir – nem 
reconhecem pra virar um efetor e nem 
não reconhecendo pra se tornar um 
tolerante – não quer ser treinado – serão 
induzidos a APOPTOSE 
 
As células dendríticas apresentam via 
MHC tipo 2 com o receptor TCR, porem 
também é preciso de um correceptor 
CD28 q se liga a um receptor B7 
 
Isso é chamado de um reconhecimento 
FORTE – levando ao linfócito a se tornar 
um linfócito EFETOR. 
 
Mas esse reconhecimento forte só é 
feito quando algo é apresentado poucas 
vezes. Quando ocorre toda hora 
acontece um reconhecimento fraco – 
anergia – somente de MHC – levando a 
formação de um linfócito regulador 
(tolerógenos). Ele não responde as 
células próprias. 
 
Por exemplo, quando um receptor 
reconhece uma célula própria de 
maneira forte, o regulador vai lá e inativa 
a função desse efetor. 
 
POUCO APRESENTADO (geralmente 
patógeno) – ligação forte – gera um 
linfócito EFETOR 
MUITO APRESENTADO – ligação fraca – 
gera um linfócito REGULADOR 
 
Tanto a tolerância central como a 
periférica acontece tanto para EFETOR, 
quanto para REGULADOR. 
 
Se no timo algum linfócito reage 
fortemente a um antígeno próprio – 
recebe sinais para que este entre em 
APOPTOSE. 
 
Seleção negativa – eliminação de um 
linfócito que interage fortemente com 
um antígeno forte. SÓ PODE INTERAGIR 
FORTE CONTRA PATÓGENOS. 
 
Como eu diferencio ou efetor de um 
regulador? Pela presença de receptores 
 
Células T reguladoras – Age inibindo – 
suprimindo – a resposta imune se ela 
ocorrer de forma errada. São linfócitos 
TCD4 porem possuem outro receptor 
(CD25) que possui como função 
reconhecer células próprias. 
 
Naquele momento das ligações fracas, a 
primeira proteína a ser sintetizada é uma 
proteína chamada FoxP3. Essa proteína é 
um fator de transcrição nuclear do gene 
CD25. 
 
Uma mutação no gene FoxP3 irá causar 
doença autoimune desde o nascimento 
(IPEX) – paciente não irá possui células T 
regulatórias – não há vigilância do 
sistema imune. 
 
Haverá também a produção de citocinas 
anti-inflamatórias (IL-10 e TGF-beta). Ela 
age no linfócito efetor liberando essas 
citocinas. 
Efetor libera citocinas pró inflamatórias. 
Regulador chega liberando citocinas 
anti-inflamatórias. 
 
Portanto esses T reguladores irão agir na 
resposta imune central e periférica, 
mantendo a auto tolerância 
imunológica. 
 
Reguladores tem CD25. Os efetores irão 
apresentar CD28 (coestimulador) 
 
Como acontece a supressão pelas 
células T reguladoras? 
 
Os reguladores irão liberar citocinas 
para fazer a liberação do efetor com a 
célula dendrítica. 
Receptor CTLA-4 – inibe e inativa os 
receptores B7 das células dendríticas. 
 
O CTLA-4 arranca o B7 da célula 
dendritica, impedindo que essa célula 
dendritica faça uma ligação forte 
novamente. 
 
Tolerância de linfócitos B 
Central – medula 
Periférica – quando é regulado 
O linfócito T regulador inibe o receptor 
IgM 
 
Em órgãos como intestino e pelo temos 
uma abundância de células t 
reguladoras para evitar qualquer 
possível reação contra a microbiota. 
 
FALHAS NA TOLERANCIA geram 
problemas de autoimunidade 
 
AUTOIMUNIDADE 
(princípios e patogênese) 
 
 
Reação do sistema imunológico idêntica 
a um patógeno só que com célula 
próprias. Os sintomas podem aparecer 
desde o nascimento ou ao longo da vida 
– o que varia é o mecanismo que 
desencadeia essa autoimunidade. 
 
Qual o principal tratamento? 
IMUNOSUPRESSORES 
 
Uso de anti-inflamatórios são mto 
difundidos, tendo como objetivo 
diminuir essa resposta 
 
Quando falamos de doenças 
autoimunes, elas podem ser órgão 
especificas – ligadas a função daquele 
órgão - ou doenças autoimunes 
sistêmicas – atinge o organismo inteiro. 
Vai depender do time de doença para 
chegar ao tratamento adequado. 
 
O principal mecanismo que desencadeia 
a autoimunidade é falha na tolerância. 
Algumas pessoas apresentam falhas na 
seleção negativa dos linfócitos – eles 
escapam da maturação e vão parar nos 
órgãos linfoides secundários. Há 
também defeitos na citotoxicidade por 
conta de falhas nos receptores FAS/FAS-
L, tendo falha na apoptose. Reação 
cruzada entre antígenos próprios e 
microbianos (mimetismo molecular) – 
muitas das bactérias apresentam 
antígenos muito parecidos com os do 
indivíduo (mecanismo de proteção), 
assim o reconhecimento desses 
antígenos é demorado, até que essa 
reação comece a bactéria pode causar 
muitos danos – muitos desses antígenos 
por serem parecidos com os nossos 
acabam por eliminar as células que 
apresentam o mesmo antígeno – 
desencadeando uma reação contra 
células próprias. Falhas no linfócito T 
regulador – problemas no CD25 – 
problemas com a liberação de citocinas, 
etc. Algumas pessoas vão apresentar 
manifestações mais leves e outras mais 
graves. 
 
Quando pensamos em falhas sistêmicas, 
geralmente está relacionada com falhas 
dos reguladores, que acabaram não 
interferindo ao longo da vida e é 
desencadeado por algum evento ao 
longo da vida. 
 
De um modo geral, não há CURA para 
doenças auto imunes. É difícil 
reorganizar a regulação desses 
mecanismos. Tendo, portanto, apenas 
tratamentos com imunossupressores. 
Normalmente quem sofre dessas 
doenças são mais propícios a 
desenvolver infecções. 
 
 
 
Fatores que contribuem para o 
desenvolvimento da autoimunidade 
 
Falha na tolerância a Ag próprios – 
defeitos em linfócitos T Regulatórios. 
 
Fatores genéticos - HLA – Uma 
mutação em qualquer gene de 
expressão – geralmente se é genético na 
infância já vão aparecer os problemas. 
Falha de HLA (Antígeno leucocitário 
humano – conjunto de genes localizados 
no cromossomo 6 responsáveis pela 
formação do MHC das células) – quando 
precisamos de compatibilidade entre 
órgãos transplantados é necessário levar 
isso em consideração. 
 
Infecções – mimetismo molecular 
 
Normalmente muitas doenças 
autoimunes começam a acontecer após 
infecções virais ou bacterianas. É 
IMPORTANTE LEVAR EM CONTA NA 
ANAMNESE. 
 
 
 
Além do quadro inflamatório, há o 
quadro infeccioso podendo evoluir para 
uma endocardite. 
DIABETES TIPO 1 
Destruição de células beta gerando 
deficiência insulínica. 
 
 
Lúpus eritematoso sistêmico – sistêmico 
por conta da presença de anticorpos. 
FAN – fator antinuclear 
 
 
Febre reumática