Dor e Opioides: Agonistas e Receptores

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DOR 
Sensação desagradável, aguda ou crônica, 
consequência de processos neuroquímicos complexos 
nos SNC e SNP. 
Seu alívio depende do tipo específico: nociceptiva ou 
neuropática. 
Exemplo: dor artrítica leve ou moderada (dor 
nociceptiva), os analgésicos não opioides (AINEs) são 
eficazes. 
Dor neuropática pode ser tratada com opioides, mas 
respondem melhor a anticonvulsionantes, 
antidepressivos tricíclicos 
OPIOIDES 
• constituem a base do tratamento da dor. Mas o 
controle eficaz da dor pode envolver, dependendo da 
condição dolorosa, 1 ou + classes de fármacos, 
inclusive AINEs, anticonvulsivantes e antidepressivos. 
OPIÁCEO: compostos relacionados estruturalmente 
com os produtos encontrados no ópio. OPIÁCEOS 
NATURAIS derivados de resina da papoula do ópio. 
Incluem os alcaloides vegetais naturais como morfina, 
codeína, tebaína e muitos derivados semissintéticos. 
OPIOIDE: qualquer composto, independentemente da 
sua estrutura, que possua propriedades funcionais e 
farmacológicas de um opiáceo. São fármacos naturais, 
semissintéticos ou sintéticos que produzem efeitos 
tipo morfina. 
 
Agem ligando-se a receptores opioides específicos no 
SNC para produzir efeitos que imitam a ação de 
neurotransmissores peptídeos endógenos (endorfinas, 
encefalinas, dinorfinas) 
Utilização principal: alívio da dor intensa. 
Os antagonistas, revertem a ação dos opioides, são 
importantes clinicamente em uso de casos de dosagem 
excessiva. 
ENDORFINA: sinônimo de peptídeo opioides endógenos 
e se refere a um opioide endógeno específico, beta-
endorfina. 
 
 
SISTEMAS OPIOIDES 
ENDÓGENOS:AGONISTAS E RECEPTORES 
Substâncias presente no cérebro que atuam por meio 
de um receptor opioide são conhecidas como opioides 
endógenos. 
Famílias diferentes: encefalinas, endorfinas e 
dinorfinas. 
• cada família origina-se de uma proteína precursora 
grande: pré-pró-opimelanocortina (POMC), pré-pró-
encefalina e pré-pró-dinorfina, são codificadas por 
seus genes correspondentes. 
• maioria dos peptídeos opioides com atividade em 
determinado receptor compartilha da mesma 
sequência aminoterminal de Tir-Gli-Gli-Fen-(Met ou 
Leu), seguida de várias extensões C-terminais ou 
muitas moléculas. 
POMC: a sequência de POMC contém vários peptídeos 
não opioides, inclusive o hormônio 
adrenocorticotrófico (ACTh), o hormônio estimulador 
dos melanócitos (alfa-MSH) e a beta-lipotropina (LPH), 
todos formados pela clivagem proteolítica da molécula 
original POMC. 
O principal peptídeo opioide derivado da clivagem 
adicional da beta-lipotropina é o agonista opioide 
potente, o Beta-endorfina. 
Beta-endorfina circulante origina-se da hipófise, junto 
com outros hormônios hipofisários são liberados. 
PRÉ-PRÓ-ENCEFALINA: muitas cópias de meta-
encefalina, 1 cópia da leu-encefalina. 
Os peptídeos da pra-encefalina estão presentes nas 
áreas do SNC que parecem estar relacionadas com o 
processamento dos estímulos dolorosos (lamina I e II 
da medula, núcleo trigêmeo espinal e substancia 
cinzenta periaquedutal), modulação do comportamento 
afetivo (amígdala, hipocampo, substancia ferruginosa e 
córtex cerebral frontal), a modulação do controle 
motor (núcleo caudado e globo pálido), a regulação do 
SNA (bulbo) e funções neuroendócrinas (eminencia 
mediana). 
Os peptídeo derivados da pró-encefalina encontrados 
nas células cromafícinas da medula suprarrenal e nos 
plexos nervosos e nas glândulas exócrinas do 
estômago e do intestino. 
PRÓ-DINORFINA: 3 peptídeos de dimensões diferentes 
e começam com a sequência da leuencefalina: 
dinorfina A, B e neoendorfina. Peptídeos derivados 
estão distribuídos nos neurônios, astrócitos presentes 
em todo o cérebro e medula espinal. 
Peptídeo nociceptina, presente nos neurônios 
amplamente distribuídos por todo o cérebro (córtex, 
hipocampo, tronco cerebral, e 
< qtde, hipotálamo, tálamo, 
núcleos da rafe e substância 
cinzenta periaquedutal) e nas 
estruturas da medula espinal, 
neurônios, astrócitos e 
neutrófilos. 
Os peptídeos opioides estão 
presentes no plasma! 
Liberação pelo sistema 
secretor como hipófise e as 
glândulas suprarrenais (não 
dependem da liberação 
neuroaxial). Mas, os níveis 
desses no cérebro ou medula 
e no líquido cerebroespinal 
(LCS) dependem dos sistemas 
neuroaxiais e não dos 
sistemas periféricos. 
RECEPTORES OPIOIDES 
μ (mi), κ (kappa) e δ (delta). São membros da familia de 
receptores acoplados a proteína G e inibem a 
adenililciclase. 
São associados a 
canais iônicos, 
aumentando o efluxo de 
pós-sináptico de K 
(hiperpolarização) ou 
reduzindo o influxo 
pré-sináptico de Ca, 
impedindo o disparo 
neuronal e a liberação 
do transmissor. 
Propiedade análgesica 
dos opioides é mediada 
pelos receptores μ, que 
modulam respostas 
nociceptivas térmicas, 
mecânicas e químicas. 
Receptores κ no corno 
dorsal, contribuem 
para a analgesia 
modulando a resposta à 
nocicepção química e 
térmica. 
As encefalinas 
interagem + 
seletivamente com os 
receptores δ na 
periferia. 
AGONISTAS 
OPIOIDES 
Morfina principal 
fármaco analgésico 
presente no ópio 
bruto, protótipo do agonista μ potente. 
Codeína presente no ópio bruto, menos potente, a 
tornando protótipo dos agonistas opioides fracos. 
MECANISMO DE AÇÃO: interagem estereo 
especificamente com os receptores opioides nas 
membranas de células do SNC e em outras, como 
trato gastrointestinal TGI e a bexiga. 
Atua em receptores na lâmina I e II do corno dorsal 
da medula. 
Diminui a liberação de substância P que modula a 
percepção da dor na medula. 
Parece inibir a liberação de vários transmissores 
excitatórios dos terminas nervosos que levam a 
estímulo nociceptivos (dolorosos). 
AÇÕES: 
 → analgesia: alívio da dor sem perda de consciência, 
aliviam a dor aumentando o seu limiar no nível da 
medula, alterando a percepção 
da dor no cérebro. 
 → euforia: sensação de 
contentamento e bem-estar. 
Pode ser causada pela 
desinibição dos neurônios que 
contêm dopamina da área 
tegmento ventral. 
 → respiração: causa 
depressão respiratória pela 
dessensibilização ao dióxido de 
carbono dos neurônios do 
centro respiratório. 
A DEPRESSÃO RESPIRATÓRIO 
É A CAUSA + COMUM DE 
MORTE NOS CASOS DE 
SUPERDOSE AGUDA DE 
OPIOIDES. 
 → depressão do reflexo da 
tosse: morfina e codeína 
possuem propriedades 
antitussígenas. 
 → miose: pupila puntiforme, característica de uso de 
morfina, resulta do 
estímulo dos 
receptores μ e κ. 
Todos os viciados 
em morfina 
apresentam pupilas 
puntiformes (diagnostico). 
 →êmese: estimula diretamente a zona 
quimiorreceptora disparadora na área postrema que 
causa êmese. 
 → TGI: alivia a diarreia ao diminuir a motilidade e 
aumentar o tônus do musculo liso circular intestinal. 
Aumenta o tônus do esfíncter anal. Prova constipação. 
Aumenta pressão no trato biliar, por contração da 
vesícula e à constrição do esfíncter biliar. 
 → sistema cardiovascular: em doses altas pode 
ocorrer hipotensão e bradicardia. Devido à depressão 
respiratória e à retenção de dióxido de carbono, os 
vasos cerebrais dilatam e aumentam a pressão do 
líquido cerebroespinal. 
MORFINA ESTÁ CONTRAINDICADA EM INDIVÍDUOS COM 
LESÃO GRAVE NA CABEÇA OU NO CÉREBRO. 
 → liberação de histamina: dos mastócitos, causando 
urticária, sudoração e vasodilatação. Pode causar 
broncodilatação (ATENÇÃO EM PACIENTES COM 
ASMA). 
 → ações hormonais: aumenta a liberação de 
hormônios do crescimento e aumenta a secreção de 
prolactina. Aumenta o hormônio antidiurético, 
causando retenção urinária. 
 → parto: prolonga o segundo estágio do 
trabalho de parto, por diminuir 
temporariamente a força, duração e frequência 
das contrações uterinas. 
FARMACOCINÉTICA 
ADM: injeções IM, SC ou IV são mais confiáveis, 
já que sua biotransformação de 1ª passagem é 
significativa. 
Absorçãoda morfina no TGI por VO é lenta e 
errática. 
Distribuição: entra rapidamente nos tecidos. 
Inclusive no feto, não deve ser usada para 
analgesia durante o parto. RN de mães adictas 
apresentam dependencia física. Uma pequena 
fração de morfina atravessa a barreira 
hematencefálica > fármaco menos lipofílico dos 
opioides. + lipossolúveis: fentanila e a 
metadona, penetram facil no SNC. 
Destino: é conjugada com ácido glicurônico no 
fígado, formando 2 metabólitos principais. Morfina-6-
glicuronídeos (analgésico + potente) e morfina-3-
glicuronídeo não tem atividade analgésica. São 
excretados na urina e pouca qtde na bile. 
Duração de ação 4-5 horas, administrada 
sistematicamente em indivíduos nunca expostos. 
+ longa por via epidural. 
!! doses iniciais menores para idosos, já que são mais 
sensíveis aos efeitos analgésicos !! 
EFEITOS ADVERSOS 
Maioria dos agonistas MI 
→ depressão respiratória 
→ dosagem excessiva: óbito. 
→ impulso respiratório suprimido em pctes com 
enfisema ou cor pulmonale. 
Cuidado com o uso em presença de: asma, doença 
hepática ou disfunção renal. 
TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA FÍSICA: uso repetido 
causa tolerância aos efeitos depressor respiratório, 
analgésico, eufórico e sedativo. 
INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS 
 
Ações depressivas potencializadas pelos 
fenotiazínicos, pelos inibidores da monoaminoxidase 
(IMAOs) e pelos antidepressivos tricíclicos. 
• opioide de ocorrência natural 
• analgésico fraco comparado a morfina. 
• usada apenas para dor moderada 
Ação analgésica: derivada da conversão à 
morfina pelo sistema enzimático CYP2D6 
• usada com paracetamol para combate da 
dor. 
• boa atividade antitussígena em doses que 
não causam analgesia. 
• oxicodona: derivado semissintético da 
morfina. Ativa por VO e formulada com 
ácido acetilsalicílico ou com paracetamol. 
• efeito analgésico oral: dobro da morfina 
• biotransformada pelo sistema enzimático 
CYP2D6 e CYP3A4 e excretada pelos rins. 
OXIMORFONA 
• analgésico opioide semissintético 
• via parenteral: 10x + potente que morfina 
• VO: potência menor e 3x + potente que 
morfina 
• disponível em formulações de ação 
imediata e de liberação estendida. 
Biotransformada por glicuronidação > sem 
interação com fármacos associados com a 
família CYP de enzimas 
• análogos semissintéticos da morfina e codeína, 
respectivamente. 
• ativas por VO. 
• hidromorfona oral: 9-10x + potente que a morfina > 
preferida em pacientes com disfunção renal devido ao 
menor acúmulo de metabólitos ativos. 
• hidrocodona: analgésico + fraco que hidromorfona, 
com eficácia analgésica VO comparável à morfina. De 
curta ação. Associado com paracetamol ou ibuprofeno 
para combater dor intensa. Usado como antitussígeno 
Hidrocodona biotransformada no fígado a 
vários metabólitos > incluindo hidromorfona 
por ação da CYP2D6. 
• opioide sintético quimicamente 
relacionada à meperidina 
• 100x + potência analgésica da morfina, 
utilizada na anestesia. 
• altamente lipofílica e apresenta rápido 
início de ação e curta duração (15-30 min) 
• administrada: IV, epidural ou intratecal 
• combinada com anestésicos locais para 
obter analgesia epidural para o parto e a 
dor pós-cirúrgica. 
• via IV: usada na anestesia por seu efeito 
analgésico e sedativo. 
• preparação oral transmucosa e adesivo 
transdérmico 
CONTRAINDICADO 
→ pacientes virgens de opioides 
→ adesivos não usar em manejo da dor 
aguda e pós-cirúrgica. 
• biotransforada em metabólitos inativos 
pelo sistema CYP3A4, fármacos que inibem 
a isoenzima podem potencializar os efeitos. 
• excretados pela urina. 
• agonistas opioides relacionados à 
fentanila, diferem em potência e destino 
metabólico 
• sufentanila: + potente que fentanila, outros menos 
potentes e ação + curta 
• usados durante procedimentos que requerem 
anestesia por suas propriedades analgésicas e 
sedativas. 
• opioide sintético 
• eficaz por VO 
• potência equianalgésica variável comparada à 
morfina 
• causa menos euforia e duração de ação + longa. > 
duração de analgesia muito mais curta do que a meia-
vida de eliminação > perigo de acúmulo e aumento do 
potencial de depressão respiratória e morte. 
• ações mediadas pelos receptores MI 
• antagonista no receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) 
e inibidora da captação de norepinefrina e serotonina > 
eficácia no tratamento de dor nociceptiva e 
neuropática. 
• usada na retirada controlada de adictos de opioides e 
heroína. 
• VO: administrada como substituto do abuso de 
opioides e depois retirada lentamente. 
• bem absorvida por VO, diferente da morfina. 
• aumenta pressão biliar e causa constipação 
• prolonga intervalo QT e causar torsades de pointes 
FARMACOCINÉTICA 
→ absorvida muito bem na VO, biotransformada no 
fígado e excretada nas fezes 
→ muito lipossolúvel, levando ao acúmulo nos tecidos 
gordurosos 
→ meia-vida: 12-40 horas até 150 horas 
→ duração real da analgesia: 4-8 horas 
→ por dosagens repetidas, podem acumular devido à 
longa meia-vida terminal > toxicidade 
→ biotransformação por isoenzima 
CYP450 
• opioide sintético de menor potência 
estruturalmente não relacionado à 
morfina. 
• usado contra dor aguda e atua 
primariamente como agonista kappa 
com atividade mi. 
• muito lipofílica e tem efeitos 
anticolinérgicos > incidência elevada 
de delírio 
• duração de ação menor que morfina 
• metabólito ativo (normeperidina) 
excretado por via renal. 
Normeperidina ação neurotóxica > causar delírio, 
hiper-reflexia, mioclonia e possivelmente convulsões. 
• ação breve + potencial toxicidade > não deve ser 
usada contra a dor por períodos curtos (menos de 48 
hrs) 
CONTRAINDICAÇÃO 
→ idosos, insuficiência renal, insuficiência hepática, 
comprometimento respiratório, modo concomitante ao 
IMAO. 
AGONISTAS PARCIAIS E AGONISTAS-
ANTAGONISTAS MISTOS 
Se ligam ao receptor opioide, atividade intrínseca 
menor que dos agonistas totais 
Estimulam um receptor e bloqueiam o outro 
Em pacientes virgens aos opioides os agonistas-
antagonistas possuem atividade agonista e utilizados 
no alívio da dor 
• agonista parcial, atua no receptor mi 
• atua como a morfina em pacientes virgens 
• uso principal: desintoxicação opioide 
• causa pouca sedação, depressão respiratória ou 
hipotensão (mesmo em doses elevadas) 
• administrada por via sublingual, parenteral ou 
transdérmica 
• longa duração, forte ligação ao receptor mi 
• forma injetável e adesivo de uso semanal > alivio da 
dor moderada e intensa. 
• biotransformada pelo fígado e excretada na bila e na 
urina 
EFEITOS ADVERSOS 
Depressão respiratória, redução da PA, 
náuseas e tontura 
• agonista nos receptores kappa, 
antagonista fraco nos receptores mi e delta. 
• analgesia > ativando receptores da medula 
espinal > usada no alívio da dor moderada 
• VO ou parenteral 
• menos euforia que morfina 
• doses + altas > depressão respiratória, 
reduz atividade do TGI, aumentam PA > 
alucinações, pesadelos, disforia, taquicardia 
e tontura 
• tem ação antagonista, mas não antagoniza a 
depressão respiratória causada pela morfina, mas 
pode provocar abstinência 
CONTRAINDICADO 
Angina ou doença coronariana > aumenta PA pulmonar 
e sistêmica > aumenta trabalho cardíaco. 
OUTROS ANALGÉSICOS 
• analgésico de ação central 
• agonista mi opioide 
• inibidor da captação de norepinefrina 
• usado na dor moderada e intensa, crônica e aguda 
• biotransformada a metabólitos inativos por 
glicuronidação e não inibe nem induz o sistema 
isoenzima CYP450 
• evitar seu uso em pacientes que receberam IMAO nos 
últimos 14 dias. 
• analgésico de ação central 
• se liga ao receptor opioide mi 
• biotransformação via CYP2D6 > metabólito ativo com 
afinidade ++ pelo receptor mi 
• inibe fracamente a captação de norepinefrina e 
serotonina 
• usado na dor moderada ou moderadamente intensa. 
• atividade depressora respiratóriamenor que morfina 
• naloxona: reverte parcialmente a analgesia 
provocada por tramadol. 
• relatos de reações anafilactoides 
• dose excessiva ou interações com ISCS, IMAO e 
antidepressivos tricíclicos > causar toxicidade no SNC 
> excitação ou convulsões. 
ANTAGONISTA OPIOIDES 
Se ligam com alta afinidade aos receptores opioides, 
mas não ativam a resposta mediada pelo receptor 
Em pacientes normais, não produz efeitos 
significativos. Em pacientes dependentes de opioides, 
revertem rapidamente o efeito dos agonistas, como a 
morfina, e precipitam os sintomas de abstinência de 
opioides. 
 
 
Usada para reverter o coma e a depressão respiratória 
causados pela dose excessiva de opioides. 
Desloca rapidamente as moléculas opioides ligadas ao 
receptor, assim, é capaz de reverter o efeito da dose 
excessiva de morfina. 
30 segundos após injeção IV> depressão respiratória e 
coma característicos de superdose de morfina são 
revertidos 
Meia-vida de 30-81 minutos 
Antagonista competitivo nos receptores μ, κ e δ com 
afinidade 10x maior pelos receptores μ do que pelos κ 
Ações similares às da naloxona 
Duração de ação + longa 
Única dose oral > bloqueia o efeito da heroína injetada 
por até 24 horas 
Associada à clonidina é usada na desintoxicação rápida 
de opioides 
Usada no tratamento do alcoolismo crônico 
É hepatotóxica 
 
 
 
Regime laxante deve ser prescrito com o início do 
opioide. Docusato e senna incluem um laxante e um 
estimulante recomendados contra constipação causada 
por opioides. 
TTO somente com docusato é ineficaz. 
Difenidramina pode ser usada contra a urticária. 
Metilfenidato usado contra a sedação causada por 
opioide em certas situações.