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Hemostasia e Hemorragia Conceitos de hemostasia Definição: é a parada ou a cessação de um sangramento, pode ser feita naturalmente (hemostasia espontânea) ou artificialmente (p. ex., ligadura ou cauterização de vasos lesados). Etapas: → Vasoconstrição; →Hemostasia primária: a formação do tampão plaquetário; →Hemostasia secundária (coagulação); →Retração do coágulo; →Fibrinólise (dissolução do coágulo). Envolve: endotélio, plaquetas e fatores de coagulação Finalidade: manter a fluidez do sangue, sem extravasamento dos vasos ou obstrução ao fluxo pela presença de trombos Na hemostasia espontânea ocorre os seguintes fenômenos: vasoconstrição arteriolar → formação do tampão plaquetário → estruturação da rede de fibrina, a partir da polimerização do fibrinogênio dependente do processo de coagulação sanguíneo → estabilização do coágulo por meio de ligações cruzadas entre as moléculas de fibrina. Hemostasia primária: vasoconstrição Fator vascular: vasoconstrição arteriolar mediada pelas endotelinas liberadas pelo endotélio agredido, sendo essa de ação reflexa e imediata, especialmente por agente mecânico. Hemostasia primária Plaquetas: O fator von Willebrand (presente na matriz subendotelial ou oriundo do plasma e fixado na matriz extracelular) é exposto no local da lesão. As plaquetas aderem ao local de adesão, mediante sua ligação ao colágeno, e sobretudo, ao fator von Willebrand (1 - adesão plaquetária) → tampão plaquetário. A adesão plaquetária é mediada primariamente pela ligação do complexo receptor de superfície de plaqueta/glicoproteína (GP) Ib-IX-V à proteína de adesão chamada fator de von Willebrand (vWF), na matriz subendotelial. A deficiência do complexo GPIb-IX-V ou vWF acarreta dois distúrbios hemorrágicos congênitos, a doença de Bernard-Soulier e a doença de Von Willebrand. Essa adesão plaquetária e estímulos mecânicos por aceleração do seu movimento na região lesada e pelo choque delas contra as arestas da lesão vascular promovem 2- ativação plaquetária, na qual ocasionará uma alteração na forma dessas de pequenos discos arredondados para placas achatadas com protuberâncias espiculadas nas quais aumentam a área de superfície. As plaquetas se ligam através dos receptores de glicoproteína Ib (GpIb) com o fator de von Willebrand (vWF) na matriz extracelular exposta (MEC) e são ativadas, sofrendo uma alteração na sua forma e liberação do conteúdo dos seus grânulos. O fator de von Willebrand funciona como uma ponte de adesão entre o colágeno subendotelial e o receptor plaquetário de glicoproteína Ib (GpIb). A ativação das plaquetas também é reforçada pela trombina gerada na coagulação sanguínea. O ADP (do endotélio e células vizinhas) e tromboxano A2 (TXA2)- produzido pelas plaquetas auxiliam na adesão das mesmas. A estabilização do tampão plaquetário completa-se com a deposição de fibrina gerada no processo de coagulação. 3- Após isso terá uma desgranulação das plaquetas e liberação dos produtos dos seus grânulos (ADP, TXA2, Ca++, fosfolipídeos etc.) → formação de fibrina pelo processo de coagulação sanguínea. 4- Esses produtos secretados recrutam mais plaquetas nas quais sofrerão agregação, o citoesqueleto dessas sofre rearranjos e a superfície delas ganha projeções filamentares que ampliam a área de contato entre elas mesmas e a superfície tecidual exposta, por meio desses prolongamentos e de fibrinogênio ocorre a 5 - agregação plaquetária (sendo o ADP o maior responsável) → tampão hemostático primário. Essa agregação promove a contração das plaquetas e as torna mais aderidas entre si, gerando uma massa mais sólida e mais resistente. Resumindo, existem quatro fases na ativação de plaquetas e na formação do tampão plaquetário: (1) adesão de plaquetas ao estroma subendotelial, por meio de receptores para colágeno (α2β1 e GPVI) e para o fator von Willebrand; (2) deformação mecânica induz as plaquetas a emitirem pseudópodes finos, o que aumenta a superfície de contato e favorece a agregação delas; (3) amplificação do tampão plaquetário; (4) estabilização do tampão plaquetário por fibrina. Hemostasia secundária: deposição de fibrina A lesão do vaso também expõe o fator tecidual no local lesionado, cujo esse é uma glicoproteína que ativa a cascata de coagulação, expressa pelas células subendoteliais na parede dos vasos, como as células musculares lisas e fibroblastos. Esse fator tecidual liga- se e ativa o fator VII (ver adiante) culminando na geração da trombina. A trombina cliva o fibrinogênio circulante em fibrina insolúvel, gerando uma malha de fibrina e essa também potencializa o tampão hemostático → tampão hemostático secundário (figura C). Estabilização e reabsorção do tampão hemostático A fibrina polimerizada e as plaquetas agregadas sofrem contração para formar um tampão sólido e permanente que impede ainda mais a hemorragia. Nesta fase, os mecanismos contrarregulatórios (p. ex., ativador de plasminogênio tecidual, trombomodulina expressa nas superfícies endoteliais e t-PA produzido por células endoteliais) estão em movimento para limitar a coagulação ao local da lesão e eventualmente desencadear reabsorção do tampão e reparo do tecido. (Figura D) Células endoteliais Deve-se ressaltar que as células endoteliais são os reguladores centrais de hemostasia; o equilíbrio entre as atividades antitrombóticas e pró-trombóticas do endotélio determina se ocorre formação, propagação ou dissolução do trombo. Endotélio normal: ações antitrombóticas (contra a formação de trombos) Efeitos inibidores sobre as plaquetas (sintetizados por células endoteliais): ➔ Prostaciclina (PGI2) ➔ Óxido Nítrico (ON) ➔ Adenosina difosfatase; ➔ Alteram atividades das trombinas Efeitos anticoagulantes (Expressos nas superfícies endoteliais) ➔ Moléculas do tipo heparina (inativação de trombina), ➔ Trombomodulina (bloqueio da cascata de coagulação); ➔ Inibidor da via de fator tecidual ➔ proteína C ➔ inibidor da via do fator tecidual (TFPI) Efeitos fibrinolíticos (Sintetizado por células endoteliais) ➔ ativador de plasminogênio do tipo tecidual (t- PA) Endotélio lesionado/ativado: ações pró-trombóticas (a favor da formação do trombo) ➔ Produção do fator de von Willenbrand → adesão plaquetária ➔ Fator tecidual → ativa via extrínseca cascata coagulação ➔ Inibidor do ativador de plasminogênio → DIMINUI FIBRINÓLISE → regula negativamente a expressão de t-PA Cascata de coagulação É um conjunto de reações enzimáticas amplificadoras que culminam com a formação de um coágulo de fibrina insolúvel. A coagulação ocorre via conversão enzimática sequencial de uma cascata de proteínas circulantes e localmente sintetizadas. • O fator tecidual elaborado nos locais de lesão é o iniciador mais importante da cascata de coagulação in vivo. • No estágio final de coagulação, a trombina converte fibrinogênio em fibrina insolúvel que contribui para a formação do tampão hemostático definitivo. • A coagulação normalmente permanece restrita aos locais de lesão vascular por: • Limitação da ativação enzimática às superfícies fosfolipídicas fornecidas pelas plaquetas ativadas ou endotélio. • Circulação de inibidores dos fatores de coagulação, como a antitrombina III, cuja atividade é aumentada por moléculas semelhantes à heparina expressas nas células endoteliais. • Expressão de trombomodulina nas células endoteliais normais que se une à trombina e a converte em anticoagulante. • Ativação das vias fibrinolíticas (p. ex., pela associação de ativador de plasminogênio tecidual com a fibrina). A cascata de coagulação in vitro (laboratorial) e in vivo. (A) Em laboratório, a coagulação é iniciada por meio do acréscimo de fosfolipídeos, cálcioe uma substância carregada negativamente, como esferas de vidro (via intrínseca) ou uma fonte de fator tecidual (via extrínseca). (B) In vivo, o fator tecidual é o principal iniciador da coagulação, que é amplificada por alças de feedback envolvendo trombina (linhas tracejadas). Os polipeptídeos em vermelho são fatores inativos, os polipeptídeos em verde-escuro são fatores ativos, enquanto os polipeptídeos em verde-claro correspondem aos cofatores. Cascata de coagulação= dança Fatores de coagulação são passados de um parceiro a outro. Cada passo envolve uma enzima (fator de coagulação ativado), um substrato (pró-enzima inativa de um fator de coagulação) e cofator(acelerador da reação). Estes componentes são montados em uma superfície fosfolipídica de carga negativa, que é proporcionada pelas plaquetas ativadas. Conversão sequencial do fator X em fator Xa através da via extrínseca, seguido por conversão do fator II (protrombina) a fator IIa (trombina). O complexo da reação inicial é composto por uma protease (fator VIIa), um substrato (fator X), e um acelerador da reação (fator tecidual) reunidos em uma superfície fosfolipídica das plaquetas. Os íons de cálcio mantêm os componentes unidos em conjunto e são essenciais para a reação. O fator Xa ativado então torna-se uma protease para o segundo complexo adjacente da cascata, convertendo protrombina em trombina (fator IIa) na presença de um acelerador de reação diferente, o fator Va. A via intrínseca não tem papel fisiológico verdadeiro. O complexo formado pelo fator tecidual e fator VII (TF/FVII) iniciador da via extrínseca pode também ativar o fator IX da via intrínseca. Outra importante descoberta foi que a trombina é ativadora fisiológica do fator XI, ―pulando as reações iniciais induzidas pelo contato. Estes achados levam a conclusão que a ativação do complexo TF/FVII é o maior evento desencadeador da hemostasia. • Os fatores II, VII, IX, X, proteína C e S são produzidos pelo fígado na forma inacabada ou inativa, necessitando sofrer uma segunda carboxilação na extremidade do ácido glutâmico para poder se ligar a superfícies fosfolipídicas e esta carboxilação é fixada com auxílio da vitamina K novamente no fígado. Testes de coagulação • Tempo de Protrombina (TP): avalia via extrínseca – VII, X, V, protrombina e fibrinogênio • Tempo de Tromboplastina parcial ativada (TTPA): avalia a via intrínseca - XII, XI, IX, VIII, X, V, protrombina e fibrinogênio • Dosagem de fibrinogênio: avalia consumo de fibrinogênio Os níveis elevados de produtos da fibrina degradados (também chamados produtos da degradação da fibrina), principalmente os dímeros D derivados da fibrina, podem ser marcadores clínicos úteis para o diagnóstico de vários estados trombóticos anormais. [• Trombose venosa profunda (TVP) • Tromboembolismo Pulmonar (TEP) • Coagulação Intravascular Disseminada (CIVD) • Infarto agudo do miocárdio • Sepses • Neoplasias e pós-operatório (até 1 semana)]. As deficiências dos fatores V, VII, VIII, IX e X estão associadas a distúrbios hemorrágicos moderados a graves, e a deficiência de protrombina é incompatível com a vida. Em contraste, a deficiência do fator XI está associada apenas a sangramentos discretos e os indivíduos com deficiência do fator XII não apresentam sangramentos, sendo, na verdade, suscetíveis a trombose. Entre os fatores de coagulação, a trombina é o mais importante, porque as suas várias atividades enzimáticas controlam diferentes aspectos da hemostasia e ligam a coagulação à inflamação e ao reparo. Entre as atividades mais importantes da trombina estão: 1. Conversão de fibrinogênio em Fibrina; 2. Ativação plaquetária (amplificação da coagulação); 3. Efeitos pró-inflamatórios (início do reparo); 4. Quando ligada à Trombomodulina (endotélio normal): ação anticoagulante. Papel da trombina na hemostasia e na ativação celular. A trombina gera fibrina por clivagem do fibrinogênio, ativa o fator XIII (responsável pela ligação entrecruzada da fibrina em um coágulo insolúvel) e ativa vários outros fatores de coagulação, amplificando assim a cascata de coagulação. Através de receptores ativados por proteases (PARs), a trombina ativa (1) agregação de plaquetas e secreção de TXA2; (2) endotélio, que responde através da geração de moléculas de adesão de leucócitos e vários mediadores fibrinolíticos (t-PA), vasoativos (NO, PGI2) ou de citocinas (PDGF); e (3) leucócitos, aumentando a adesão ao endotélio. MEC, matriz extracelular; NO, óxido nítrico; PDGF, fator de crescimento derivado de plaquetas; PGI2, prostaglandina I2 (prostaciclina); TXA2, tromboxano A2; tPA, ativador do plasminogênio tecidual. Coagulação e fibrinólise Coagulação e fibrinólise encontram-se em equilíbrio dinâmico e estão ocorrendo simultaneamente. Enquanto a primeira interrompe a perda sanguínea, a última remove a fibrina formada em excesso e o sangue volta a fluir normalmente no interior do vaso restaurado. Hemorragia Definição Hemorragia ou sangramento é o distúrbio da circulação caracterizado pela saída de sangue do compartimento vascular ou das câmaras cardíacas para o meio externo, para o interstício ou para as cavidades pré-formadas. Etiopatogênese Hemorragias podem ser causadas pelos seguintes mecanismos: (1) alteração na integridade da parede vascular; (2) alterações dos mecanismos de coagulação sanguínea, incluindo fatores plasmáticos e teciduais; (3) alterações qualitativas ou quantitativas das plaquetas; (4) mecanismos complexos e ainda mal definidos. Hemorragia por lesão da parede vascular Comprometimento da parede do vaso ocorre por ruptura ou por diapedese: • Trauma (mecânico, térmico); • Fragilidade de parede (aneurismas congênitos ou adquiridos); • Inflamação (vasculite, tecidos subjacentes) • Diapedese (hiperemia passiva por congestão). Hemorragia por alteração na coagulação sanguínea. As principais hemorragias por alterações nos mecanismos da coagulação sanguínea estão relacionadas com: (1) deficiência congênita ou adquirida de fatores plasmáticos da coagulação; (2) excesso de anticoagulantes, endógenos ou exógenos. • Congênitos: hemofilia A (def. fator VIII) ou B (def. fator IX), doença de Von Willebrand; • Adquiridos: def. Vit K, hepatopatias, anticoagulantes exógenos. Hemorragia por alterações quantitativas ou qualitativas de plaquetas. Redução do número (trombocitopenia) e alterações funcionais de plaquetas (trombocitopatia) acompanham-se frequentemente de hemorragia, especialmente como petéquias ou púrpuras. Etiologia: Aplasia de medula óssea; • Infiltração neoplásica da medula óssea; • Medicamentos; • Trombocitopenia (< 150 0000); • Disfunção plaquetária: inibidores da COX (AAS, AINH) por ↓ TxA2, bloqueadores de receptores de ADP (clopidrogel), distúrbios congênitos; • Doenças autoimunes (trombocitopenia idiopática). Hemorragia por mecanismos complexos •Mecanismos desconhecidos ou associações. Ex: dengue hemorrágica. Localização Internas ou externas. Terminologia Hemorragias puntiformes ou petéquias são diminutas áreas hemorrágicas (até 3 mm de diâmetro), geralmente múltiplas. Na maioria das vezes, resultam de defeitos qualitativos ou quantitativos de plaquetas. Púrpura é a lesão superficial um pouco maior que as petéquias, geralmente na pele, múltipla, plana ou discretamente elevada, podendo atingir até 1 cm de diâmetro. Equimose é a hemorragia que aparece como mancha azulada ou arroxeada, mais extensa do que a púrpura e que pode provocar aumento discreto de volume local. Equimoses são frequentes em traumatismos. Hematoma consiste em hemorragia em que o sangue se acumula formando uma tumoração. Como a equimose, hematoma é frequente após ação de agentes mecânicos.Hemorragias superficiais na pele. Púrpuras (A) e petéquias (B) em paciente com púrpura trombocitopênica idiopática. Sufusão hemorrágica (C) na parede lateral do tórax e no abdome de paciente com cirrose hepática descompensada. (Cortesia da Profa. Lúcia Diniz e do Prof. Carlos Sandoval Gonçalves, Vitória-ES.) Hemorragias em cavidades pré-formadas são denominadas de acordo com a topografia. • Hemartrose: Cavidade articular; • Hemotórax: Cavidade Pleural; • Hemopericárdio: Cavidade pericárdica; • Hemoperitônio: Cavidade Peritoneal; • Hemossalpinge: Luz da tuba uterina; • Hematométrio: Cavidade uterina; • Hematocolpo: Cavidade vaginal; • Hemobilia: Hemorragia no interior da vesícula biliar ou dos ductos biliares; Hemopericárdio. A. Hemoperitônio (setas) iatrogênico por complicação de paracentese em paciente cirrótico com insuficiência hepática avançada e hipofibrinogenemia. Notar tampão plaquetário no orifício de punção no peritônio (detalhe em B) e infiltração hemorrágica na gordura pré-peritoneal e no músculo reto abdominal, na superfície de corte da parede abdominal (detalhe em C). A exteriorização de hemorragias por orifícios corpóreos também recebe denominações específicas • Epistaxe: sangue pelas narinas • Otorragia: hemorragia pelo meato acústico externo; • Hematêmese: vômito com sangue oriundo do sistema digestório; • Hemoptise: tosse sanguinolenta oriunda do sistema resp.; • Hematúria: sangue na urina: macro ou micro; • Metrorragia: perda de sangue originado do útero fora da menstruação; • Hifema: hemorragia da câmara anterior do olho. • Hiposfagma: é a hemorragia ocular subconjuntival. CONSEQUÊNCIAS CLÍNICAS • Depende do volume, velocidade e localização; • A perda rápida de até 20% do volume sanguíneo pode ter pouco impacto em adultos saudáveis; • Perdas maiores podem causar choque hemorrágico (hipovolêmico); • Sangramento que seria trivial nos tecidos subcutâneos pode levar a óbito se localizado no cérebro; • Perda de ferro e pode levar a uma anemia por deficiência de ferro; • Sangramento de SNC: morte por hipertensão intracraniana e Herniação.
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