Baixe o app para aproveitar ainda mais
Prévia do material em texto
FARMACOLOGIA DOS OPIÓIDES 16/10/2020 -Opióides são os melhores analgésicos Tiram dor sem perda (consciência, coordenação e sensibilidade – vantagens) Dor tipo: aguda, crônica ou não são usados para dor neuropática Anestésicos - tiram dor com perda de: • Gerais: -Consciência -Coordenação -Sensibilidade • Locais: sensibilidade · Terminologia: -Ópio: extrato vegetal derivado da papoula Papaver somniferum, que contém morfina -Opióides: substâncias, endógenas ou sintéticas que produzem efeitos semelhantes da morfina e que interferem com receptores opióides. -Opiáceos: compostos que são estruturalmente relacionados com a morfina e codeína. · História - Ópio é um dos medicamentos mais antigos da humanidade: -O uso de Papaver somniferum (papoula) - descrito por Theophrasus em torno de 200 AC. -Existem evidências que era usada pelos sumérios (Mesopotâmia) antes de 3500 AC. -1972 naloxana (antagonista das substancias opioides) reverte analgesia -1973 sítios de ligação no cérebro -1976 endorfinas foram isoladas MORFINA (forte): principal princípio ativo do Ópio, ainda é um dos analgésicos mais potentes usados no Medicina, para tratamento de dores crônicas e profundas. · OPIÓIDES: São fármacos naturais, semi-sintéticos ou sintéticos capazes de interagir com os receptores opióides com a propriedade de estimular ou bloquear os receptores. OBS: todos são agonistas, com exceção da naloxana (antagonista competitivo). · Opioide endógenos: participam dos mecanismos de modulação da dor. -Endorfina -Encefalina -Dinorfina OBS: atuam nos receptores principalmente mi e quando estimula participa principalmente da modulação da dor. · Opióide exógenos: fármacos -Naturais: morfina, codeina -Semi-sintéticos: heroína -Sintéticos: fentanil · Agonistas Endógenos: Participam dos mecanismos de modulação da dor - “Endorfinas” Met-encefalina Leu-encefalina Β-Endorfina Dinorfina-A Dinorfina-B α-Neoendorfina Endomorfina OBS: são substancias que produz no sistema e elas são proteínas (peptídeos de 5 a 30 aminoácidos). Região N-terminal: todas começam com uma tirosina. · Produzidas no: -Hipotálamo -Núcleo do trato solitário -Hipófise (glândula pituitária) -Medula adrenal -Estômago e intestino · Envolvidas no: -Processamento da dor -Modulação do comportamento afetivo (sensação de bem-estar) -Controle motor -Controle do sistema nervoso autônomo -Funções neuroendocrinológicas · ESTRUTURA QUÍMICA DA MORFINA E SEUS DERIVADOS: -ÁREA ESTRUTURALMENTE SEMELHANTE À TIROSINA, AMINOÁCIDO N-TERMINAL DAS ENDORFINAS -AGONISTAS SEMELHANTES À MORFINA MAIS IMPORTANTES VIAS DE ADMINISTRAÇÃO: -VIA ORAL -VIA PARENTERAL -VIA INTRATECAL -VIA NASAL Todos agonistas do receptor opioide – MOR · Receptores Opióides: -Todos receptores acoplados a proteína Gi -Amplamente distribuídos no SNC e Medula espinhal -Presente em diversos tecidos periféricos: vasos, coração, pulmões, intestino, sistema imune · Receptores opióides: mi (μ) – MOR (maior intensidade – principalmente medula = principal para dor) Kappa (k) - KOR Delta (δ) – DOR OBS: opioides se ligam e promovem o efeito. Acoplados a proteína Gi, ou seja, tem uma resposta inibitória. Opioide para diminuição da dor -> MOR. Dei um opioide para promover analgesia Diminuicao de cálcio, não tem liberação de neurotransmissor e impede a liberação do glutamato. Glutamato = sinapse excitatória. E se diminui ela diminui a sinapse excitatória, pois tem menos glutamato na fenda. Além de diminui a liberação de um neurotransmissor excitatória e o opioide que esta sendo ligado no pre-sinaptico, moléculas vão ser ligadas e os canais de K+ ativados, vai fazer com que a célula fique mais hiperpolarizada com o efluxo do K+. Quando administra opioide, diminui o potencial de acao - Inibe potencial de ação: efluxo de K+ e diminuição do neurotransmissor (glutamato). RESUMO: Receptor Mi ---> proteína GI --> Inativação de adenilato ciclase --> diminui AMPc: Aumento da condutância de K+ dos neurônios → hiperpolarização → aumento do limiar Ligação aos receptores nos terminais sensoriais pré-sinápticos → diminuição da condutância de Ca2+ → diminuição do influxo de cálcio → inibição da liberação de neurotransmissor → diminuição do grau de ativação dos neurônios pós-sinápticos. Mi (μ): analgesia é mediada primariamente por este receptor, mediante estímulos nociceptivos térmicos, mecânicos e químicos. Kappa (κ): no corno dorsal também contribuem para a analgesia modulando a resposta à nocicepção química e térmica. Delta (δ): as encefalinas interagem mais seletivamente com os receptores na periferia. -Receptores opióides - receptores acoplados a proteína Gi. -Inibem adenilciclase e reduzem cAMP -Provocam abertura dos canais de K+ (pós sináptico) e inibem os canais de Ca++ na membrana (pré sináptico): diminuem assim atividade neuronal ou aumentam quando inibir sistemas inibitório. -Diminuem liberação de neurotransmissores (Glutamato – receptores NMDA e AMPA). · A ativação prolongada leva à: · Dessensibilização: -Por internalização, diminuição da inibição da adelilato ciclase, ou fosforilação do receptor. · Tolerância: -A perda do efeito é revertida pelo aumento da dose -Reversível com o tempo -Efeito cruzado com outros opioides · Dependência: -Todo usuário prolongado se torna dependente -Leva a síndrome de abstinência: Agitação, hiperalgesia, hipertermia, hipertensão, diarreia, midríase, secreção de hormônios -Quadro só é revertido com a administração de opioides -A aparecimento do quadro leva o usuário a buscar mais opioides. A dependência não é vício. · Vício: -Padrão comportamental de uso compulsivo -Os efeitos negativos da abstinência são piores que os efeitos negativos sociais do vício. -Falsificação de receitas, roubo de medicação, uso de opioides ilegais · SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA: -Lacrimejamento e rinorréia -Hiperalgesia (músculos) -Bocejos -Insônia -Calafrios -Piloereção -Taquicardia -Hiperventilação -Hipertermia -Sudorese -Midríase (dilatação da pupila) -Vômitos/Diarreia -Ansiedade · Intoxicação por Opióides – Sintomas Clínicos: -Comportamento agitado, tremor -Depressão respiratória -Miose -Náuseas e vómitos -Aumento da pressão intracraniana -Constipação -Retenção urinária -Urticária (frequente com adm parenteral) Opióides NÃO induzem depressão cardiovascular · Qual Opióide Usar? Depende da dor do paciente: -Intensidade da dor -Tipo da dor (Aguda, Crônica ou Neuropática) -Tolerância do paciente -Variabilidade genética quanto a capacidade de metabolizar o opioide -Via de administração disponível -Uso de terapias combinadas (opioide de longa duração + opioide de curta duração) · Agonistas Total dos receptores μ: Fraco: -Codeína -> CYP 2D6 -> morfina -Tramadol Forte: -Fentanila -t1⁄2 = 5min -Morfina - t1⁄2 =2h ≅ oxicodona / hidrocodona -Metadona - t1⁄2 ≈ 30h (longa duração) · Agonistas Parcial (não atinge a capacidade máxima): Buprenorfina OBS: Buprenorfina mais potente e menos eficaz que a Morfina · Antagonistas para intoxicação de opioides: Naloxona e Naltrexona · MORFINA – referencia da classe: agonita total. -Agonista puro com afinidade pelo MOR -Analgésico potente. Indicada em dores agudas e crônicas, exceto as dores neuropáticas -Pode ser administrada via oral, sublingual, bucal, rectal, subcutâneo, intranasal, intravenoso, intratecal, epidural e inalada ou nebulizada. -Só 25% da dose oral é absorvida (efeito 1a passagem) -Meia vida de 2 horas. Excreção renal. -Penetra lentamente no SNC. Outros fármacos da classe que são mais lipofílicos (fentanil, heroína) penetram mais rapidamente e tem ação mais rápida. OBS: sofre muito metabolismo de primeira passagem e apenas 25% vai para ao sangue quando toma via oral. Lipofílicos: rápido efeito da droga. · Efeitos adversos: -Depressão respiratória: atenção com enfisema e obesidade -Náusea, vômito -Confusão mental -Prurido, urticária, asma, choque anafilático: devido a liberação de histamina -Constipação -Disforia, Euforia, Alucinações, Convulsão -Sedação -Hipotensão -Retenção urinária -Tolerância e dependência -Miose ·Codeína (alcaloide natural): -Baixa potência analgésica (dor leve a moderada) -10% da dose é convertida em morfina (CYP2D6) 10% de caucasianos não tem a enzima que converte 30% de africanos tem esta enzima superespressada -Indicada como antitussígeno -Pode ser associada à AINEs (dores de cabeça, costas, etc.) -Não induz euforia nem constipação intensa. -Efeito primeira passagem é baixo -Efeitos adversos: Semelhantes à morfina, mas mais fracos. Discreta euforia, desorientação, ansiedade, constipação leve. OBS: Diferença de resposta ao fármaco em alguns pacientes? Tem pacientes que não tem a enzima conversora (CYP2D6), então a enzima não se converte em morfina, então não tem o resultado esperado. Se expressa muito essa enzima, e você da esse analgésico – superdosagem, converte mais codeína em morfina = efeito potencializado, podendo causar um efeito toxico. · Tramadol: agonista total (quando ativado consegue total resposta) -Sintético. Agonista puro fraco com afinidade pelo MOR -Também inibe a recaptação de noradrenalina e serotonina. Agonista 5-HT2c. -Tem efeito antitussígeno (relaxamento do centro de tosse -> não tem o estimulo da tosse) -Indicado na dor aguda (leve a moderada, associada ou não ao AINES) -Efeitos adversos: náusea, vômito, tontura, boca seca, sedação e cefaleia. Existem casos de convulsões em pacientes predispostos -NÃO INDUZ DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA OBS: não sofre metabolização da CYP2D6. · Fentanila: -Sintético. Ação similar e mais potente que a morfina. Agonista MOR. -Usada na anestesia por ter ação rápida e curta (t1/2 = 5min). -Administração IV, intratecal, epidural, transdérmica ou bucal. Não é absorvido VO. -Efeitos adversos: Semelhantes à morfina, com rigidez muscular, euforia, miose e bradicardia. OBS: antidoto = nalaxona. · Oxicodona e Hidrocodona: -Opióides semi-sintéticos, com opção de administração via oral devido ao menor efeito 1a passagem. -Tem os mesmos efeitos da morfina -Efeitos adversos: náusea, constipação, dependência e tolerância. Pode causar alucinações (euforia). OBS: as enzimas hepáticas têm menor ação sobre o fármaco, e ai não promove o efeito = semelhante a morfina. · Heroína: -Opióide semi-sintético, com efeito eufórico intenso. -Altamente viciante -Efeitos adversos: iguais à morfina. Náusea, constipação, dependência e tolerância, depressão respiratória. -Não é um problema de saúde pública no Brasil · Naloxona, Naltrexona e Nalorfina: -Antagonistas MOR, DOR e KOR. -Isoladamente tem efeito insignificante. Só apresentam efeito se for usado junto com um agonista ou sob influência de estimulação endógena -Competem com opióides deslocando o agonista. -Usados para reversão de depressão respiratória ou reversão da constipação. -Podem induzir síndrome de abstinência em dependentes poucos minutos após a administração. Deve ser titulado aos poucos. -Efeito de curta duração (t1/2 = 1 hora). Pode haver recaídas se opioides de longa duração estiverem sendo usados. -Causam hiperalgesia em condições de liberação de opióides endógenos. -Aumentam a pressão arterial e promovem a liberação de hormônios -Naloxona é administrada apenas IV ou Intranasal -Naltrexona é disponível VO OBS: naltrexona é mais demorado do que naloxona, por isso, usa mais naloxona (efeito mais rápido). · Dependência/ tolerância/ abstinência: · Síndrome da Abstinência: -Reações psicológicas e fisiológicas frente à interrupção ou redução abrupta da dose da droga. -Metadona: agonista de longa duração dos receptores opióides. Fármaco adm a pacientes com síndrome de abstinência para reduzir sintomas. -Naloxona: antagonista dos receptores opióides compete com a morfina pelos sítios de ação. Fármaco adm para intoxicação por opióides. Intoxicação - naloxona: Euforia, sedação, analgesia, miose e depressão respiratória. Abstinência – metadona: disforia, agitação, dor, midríase, cólicas e diarreia. · Tratamento da Síndrome da Abstinência de Opióides: Há atualmente duas medicações de substituição principais utilizadas para abstinência de opióides: metadona e Buprenorfina. · Metadona: A METADONA é um dos medicamentos mais amplamente utilizados na farmacoterapia da dependência de opióides e deve ser considerada como uma primeira opção no tratamento da abstinência de opióides. -Opióide sintético – potência similar à da Morfina – receptor μ (MOR) -Meia vida ≅ 24h – dosagem única diária – adm oral -Produz supressão dos sintomas da abstinência de opióides -Produz efeitos colaterais mínimos. OBS: agonista total. · Buprenorfina: -Opióide sintético – agonista parcial dos receptores μ (MOR) -Meia vida longa - dissociação lenta dos receptores de opióides -Comprimidos - indicados no tratamento de dependência -Forma injetável – indicada para alívio da dor moderada a intensa OBS: agonista parcial
Compartilhar