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FARMACOLOGIA DOS OPIÓIDES
16/10/2020
-Opióides são os melhores analgésicos
Tiram dor sem perda (consciência, coordenação e sensibilidade – vantagens)
Dor tipo: aguda, crônica ou não são usados para dor neuropática
Anestésicos - tiram dor com perda de:
• Gerais:
-Consciência
-Coordenação
-Sensibilidade
• Locais: sensibilidade
· Terminologia:
-Ópio: extrato vegetal derivado da papoula Papaver somniferum, que contém morfina
-Opióides: substâncias, endógenas ou sintéticas que produzem efeitos semelhantes da morfina e que interferem com receptores opióides.
-Opiáceos: compostos que são estruturalmente relacionados com a morfina e codeína.
· História - Ópio é um dos medicamentos mais antigos da humanidade: 
-O uso de Papaver somniferum (papoula) - descrito por Theophrasus em torno de 200 AC.
-Existem evidências que era usada pelos sumérios (Mesopotâmia) antes de 3500 AC.
-1972 naloxana (antagonista das substancias opioides) reverte analgesia
-1973 sítios de ligação no cérebro
-1976 endorfinas foram isoladas
MORFINA (forte): principal princípio ativo do Ópio, ainda é um dos analgésicos mais potentes usados no Medicina, para tratamento de dores crônicas e profundas.
· OPIÓIDES:
São fármacos naturais, semi-sintéticos ou sintéticos capazes de interagir com os receptores opióides com a propriedade de estimular ou bloquear os receptores.
OBS: todos são agonistas, com exceção da naloxana (antagonista competitivo). 
· Opioide endógenos: participam dos mecanismos de modulação da dor. 
-Endorfina
-Encefalina
-Dinorfina
OBS: atuam nos receptores principalmente mi e quando estimula participa principalmente da modulação da dor. 
· Opióide exógenos: fármacos
-Naturais: morfina, codeina
-Semi-sintéticos: heroína
-Sintéticos: fentanil
· Agonistas Endógenos: Participam dos mecanismos de modulação da dor - “Endorfinas”
Met-encefalina
Leu-encefalina
Β-Endorfina
Dinorfina-A
Dinorfina-B
α-Neoendorfina
Endomorfina
OBS: são substancias que produz no sistema e elas são proteínas (peptídeos de 5 a 30 aminoácidos). Região N-terminal: todas começam com uma tirosina. 
· Produzidas no:
-Hipotálamo
-Núcleo do trato solitário
-Hipófise (glândula pituitária)
-Medula adrenal
-Estômago e intestino
· Envolvidas no:
-Processamento da dor
-Modulação do comportamento afetivo (sensação de bem-estar)
-Controle motor
-Controle do sistema nervoso autônomo
-Funções neuroendocrinológicas
· ESTRUTURA QUÍMICA DA MORFINA E SEUS DERIVADOS:
-ÁREA ESTRUTURALMENTE SEMELHANTE À TIROSINA, AMINOÁCIDO N-TERMINAL DAS ENDORFINAS
-AGONISTAS SEMELHANTES À MORFINA MAIS IMPORTANTES
VIAS DE ADMINISTRAÇÃO:
-VIA ORAL
-VIA PARENTERAL
-VIA INTRATECAL
-VIA NASAL
Todos agonistas do receptor opioide – MOR
· Receptores Opióides:
-Todos receptores acoplados a proteína Gi
-Amplamente distribuídos no SNC e Medula espinhal
-Presente em diversos tecidos periféricos: vasos, coração, pulmões, intestino, sistema imune
· Receptores opióides:
mi (μ) – MOR (maior intensidade – principalmente medula = principal para dor)
Kappa (k) - KOR
Delta (δ) – DOR
OBS: opioides se ligam e promovem o efeito. Acoplados a proteína Gi, ou seja, tem uma resposta inibitória. 
Opioide para diminuição da dor -> MOR. 
Dei um opioide para promover analgesia 
Diminuicao de cálcio, não tem liberação de neurotransmissor e impede a liberação do glutamato. 
Glutamato = sinapse excitatória. E se diminui ela diminui a sinapse excitatória, pois tem menos glutamato na fenda. Além de diminui a liberação de um neurotransmissor excitatória e o opioide que esta sendo ligado no pre-sinaptico, moléculas vão ser ligadas e os canais de K+ ativados, vai fazer com que a célula fique mais hiperpolarizada com o efluxo do K+. 
Quando administra opioide, diminui o potencial de acao - Inibe potencial de ação: efluxo de K+ e diminuição do neurotransmissor (glutamato). 
RESUMO: 
Receptor Mi ---> proteína GI --> Inativação de adenilato ciclase --> diminui AMPc: Aumento da condutância de K+ dos neurônios → hiperpolarização → aumento do limiar 
Ligação aos receptores nos terminais sensoriais pré-sinápticos → diminuição da condutância de Ca2+ → diminuição do influxo de cálcio → inibição da liberação de neurotransmissor → diminuição do grau de ativação dos neurônios pós-sinápticos. 
Mi (μ): analgesia é mediada primariamente por este receptor, mediante estímulos nociceptivos térmicos, mecânicos e químicos.
Kappa (κ): no corno dorsal também contribuem para a analgesia modulando a resposta à nocicepção química e térmica.
Delta (δ): as encefalinas interagem mais seletivamente com os receptores na periferia.
-Receptores opióides - receptores acoplados a proteína Gi.
-Inibem adenilciclase e reduzem cAMP
-Provocam abertura dos canais de K+ (pós sináptico) e inibem os canais de Ca++ na membrana (pré sináptico): diminuem assim atividade neuronal ou aumentam quando inibir sistemas inibitório.
-Diminuem liberação de neurotransmissores (Glutamato – receptores NMDA e AMPA).
· A ativação prolongada leva à:
· Dessensibilização:
-Por internalização, diminuição da inibição da adelilato ciclase, ou fosforilação do receptor.
· Tolerância:
-A perda do efeito é revertida pelo aumento da dose
-Reversível com o tempo
-Efeito cruzado com outros opioides
· Dependência:
-Todo usuário prolongado se torna dependente
-Leva a síndrome de abstinência: Agitação, hiperalgesia, hipertermia, hipertensão, diarreia, midríase, secreção de hormônios
-Quadro só é revertido com a administração de opioides
-A aparecimento do quadro leva o usuário a buscar mais opioides. A dependência não é vício.
· Vício:
-Padrão comportamental de uso compulsivo
-Os efeitos negativos da abstinência são piores que os efeitos negativos sociais do vício.
-Falsificação de receitas, roubo de medicação, uso de opioides ilegais
· SÍNDROME DE ABSTINÊNCIA:
-Lacrimejamento e rinorréia
-Hiperalgesia (músculos)
-Bocejos
-Insônia
-Calafrios
-Piloereção
-Taquicardia
-Hiperventilação
-Hipertermia
-Sudorese
-Midríase (dilatação da pupila)
-Vômitos/Diarreia
-Ansiedade
· Intoxicação por Opióides – Sintomas Clínicos:
-Comportamento agitado, tremor
-Depressão respiratória
-Miose
-Náuseas e vómitos
-Aumento da pressão intracraniana
-Constipação
-Retenção urinária
-Urticária (frequente com adm parenteral)
Opióides NÃO induzem depressão cardiovascular
· Qual Opióide Usar?
Depende da dor do paciente:
-Intensidade da dor
-Tipo da dor (Aguda, Crônica ou Neuropática)
-Tolerância do paciente
-Variabilidade genética quanto a capacidade de metabolizar o opioide
-Via de administração disponível
-Uso de terapias combinadas (opioide de longa duração + opioide de curta duração)
· Agonistas Total dos receptores μ:
Fraco:
-Codeína -> CYP 2D6 -> morfina
-Tramadol
Forte: 
-Fentanila -t1⁄2 = 5min
-Morfina - t1⁄2 =2h ≅ oxicodona / hidrocodona
-Metadona - t1⁄2 ≈ 30h (longa duração)
· Agonistas Parcial (não atinge a capacidade máxima): Buprenorfina
OBS: Buprenorfina mais potente e menos eficaz que a Morfina
· Antagonistas para intoxicação de opioides: Naloxona e Naltrexona
· MORFINA – referencia da classe: agonita total. 
-Agonista puro com afinidade pelo MOR
-Analgésico potente. Indicada em dores agudas e crônicas, exceto as dores neuropáticas
-Pode ser administrada via oral, sublingual, bucal, rectal, subcutâneo, intranasal, intravenoso, intratecal, epidural e inalada ou nebulizada.
-Só 25% da dose oral é absorvida (efeito 1a passagem)
-Meia vida de 2 horas. Excreção renal.
-Penetra lentamente no SNC. Outros fármacos da classe que são mais lipofílicos (fentanil, heroína) penetram mais rapidamente e tem ação mais rápida.
OBS: sofre muito metabolismo de primeira passagem e apenas 25% vai para ao sangue quando toma via oral. 
Lipofílicos: rápido efeito da droga. 
· Efeitos adversos:
-Depressão respiratória: atenção com enfisema e obesidade
-Náusea, vômito
-Confusão mental
-Prurido, urticária, asma, choque anafilático: devido a liberação de histamina
-Constipação
-Disforia, Euforia, Alucinações, Convulsão
-Sedação
-Hipotensão
-Retenção urinária
-Tolerância e dependência
-Miose
·Codeína (alcaloide natural):
-Baixa potência analgésica (dor leve a moderada)
-10% da dose é convertida em morfina (CYP2D6)
10% de caucasianos não tem a enzima que converte
30% de africanos tem esta enzima superespressada
-Indicada como antitussígeno
-Pode ser associada à AINEs (dores de cabeça, costas, etc.)
-Não induz euforia nem constipação intensa.
-Efeito primeira passagem é baixo
-Efeitos adversos: Semelhantes à morfina, mas mais fracos. Discreta euforia, desorientação, ansiedade, constipação leve.
OBS: Diferença de resposta ao fármaco em alguns pacientes? Tem pacientes que não tem a enzima conversora (CYP2D6), então a enzima não se converte em morfina, então não tem o resultado esperado. 
Se expressa muito essa enzima, e você da esse analgésico – superdosagem, converte mais codeína em morfina = efeito potencializado, podendo causar um efeito toxico. 
· Tramadol: agonista total (quando ativado consegue total resposta)
-Sintético. Agonista puro fraco com afinidade pelo MOR
-Também inibe a recaptação de noradrenalina e serotonina. Agonista 5-HT2c.
-Tem efeito antitussígeno (relaxamento do centro de tosse -> não tem o estimulo da tosse)
-Indicado na dor aguda (leve a moderada, associada ou não ao AINES)
-Efeitos adversos: náusea, vômito, tontura, boca seca, sedação e cefaleia.
Existem casos de convulsões em pacientes predispostos
-NÃO INDUZ DEPRESSÃO RESPIRATÓRIA
OBS: não sofre metabolização da CYP2D6.
· Fentanila: 
-Sintético. Ação similar e mais potente que a morfina. Agonista MOR.
-Usada na anestesia por ter ação rápida e curta (t1/2 = 5min).
-Administração IV, intratecal, epidural, transdérmica ou bucal. Não é absorvido VO.
-Efeitos adversos: Semelhantes à morfina, com rigidez muscular, euforia,
miose e bradicardia.
OBS: antidoto = nalaxona. 
· Oxicodona e Hidrocodona:
-Opióides semi-sintéticos, com opção de administração via oral devido ao menor efeito 1a passagem.
-Tem os mesmos efeitos da morfina
-Efeitos adversos: náusea, constipação, dependência e tolerância. Pode causar alucinações (euforia).
OBS: as enzimas hepáticas têm menor ação sobre o fármaco, e ai não promove o efeito = semelhante a morfina. 
· Heroína: 
-Opióide semi-sintético, com efeito eufórico intenso.
-Altamente viciante
-Efeitos adversos: iguais à morfina. Náusea, constipação, dependência e tolerância, depressão respiratória.
-Não é um problema de saúde pública no Brasil
· Naloxona, Naltrexona e Nalorfina:
-Antagonistas MOR, DOR e KOR.
-Isoladamente tem efeito insignificante. Só apresentam efeito se for usado junto com um agonista ou sob influência de estimulação endógena
-Competem com opióides deslocando o agonista.
-Usados para reversão de depressão respiratória ou reversão da constipação.
-Podem induzir síndrome de abstinência em dependentes poucos minutos após a administração. Deve ser titulado aos poucos.
-Efeito de curta duração (t1/2 = 1 hora). Pode haver recaídas se opioides de longa duração estiverem sendo usados.
-Causam hiperalgesia em condições de liberação de opióides endógenos.
-Aumentam a pressão arterial e promovem a liberação de hormônios
-Naloxona é administrada apenas IV ou Intranasal
-Naltrexona é disponível VO
OBS: naltrexona é mais demorado do que naloxona, por isso, usa mais naloxona (efeito mais rápido).
· Dependência/ tolerância/ abstinência: 
· Síndrome da Abstinência:
-Reações psicológicas e fisiológicas frente à interrupção ou redução abrupta da dose da droga.
-Metadona: agonista de longa duração dos receptores opióides. Fármaco adm a pacientes com síndrome de abstinência para reduzir sintomas.
-Naloxona: antagonista dos receptores opióides compete com a morfina pelos sítios de ação.
Fármaco adm para intoxicação por opióides. 
Intoxicação - naloxona:
Euforia, sedação, analgesia, miose e depressão respiratória.
Abstinência – metadona: disforia, agitação, dor, midríase, cólicas e diarreia. 
 
· Tratamento da Síndrome da Abstinência de Opióides:
Há atualmente duas medicações de substituição principais utilizadas para abstinência de opióides: metadona e Buprenorfina.
· Metadona:
A METADONA é um dos medicamentos mais amplamente utilizados na farmacoterapia da dependência de opióides e deve ser considerada como uma primeira opção no tratamento da abstinência de opióides.
-Opióide sintético – potência similar à da Morfina – receptor μ (MOR)
-Meia vida ≅ 24h – dosagem única diária – adm oral
-Produz supressão dos sintomas da abstinência de opióides
-Produz efeitos colaterais mínimos.
OBS: agonista total. 
· Buprenorfina:
-Opióide sintético – agonista parcial dos receptores μ (MOR)
-Meia vida longa - dissociação lenta dos receptores de opióides
-Comprimidos - indicados no tratamento de dependência
-Forma injetável – indicada para alívio da dor moderada a intensa
OBS: agonista parcial

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