FARMACOLOGIA DOS ANTIPSICÓTICOS

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FARMACOLOGIA DOS ANTIPSICÓTICOS
13/11/2020
· Questões norteadoras: 
1. Quais são as principais características das psicoses? Entendendo os mecanismos envolvidos na esquizofrenia
2. Explique o mecanismo de ação dos antipsicóticos típicos e atípicos?
3. Em relação aos efeitos colaterais, quais as diferenças entre os antipsicóticos típicos e atípicos?
4. O que são sintomas extrapiramidais? Explique o mecanismo envolvido na discinesia tardia.
· 1. Psicoses: Esquizofrenia – Epidemiologia:
· O que são psicoses: 
-Psicose é um dos poucos termos da psicopatologia clássica e da psicanálise que permanece nos sistemas classificatórios atuais (DSM e CID).
-Critério para o diagnóstico de transtorno psicótico: presença de alucinações e delírios.
A alucinação é definida como erro de percepção, e o delírio como falsa crença da realidade.
· Fatores envolvidos no transtorno psicótico:
· Fatores facilitadores:
-Estados de instabilidade afetiva, depressão unipolar crônica, bipolaridade e mania. 
· Comorbidades:
-Estados induzidos por drogas ilícitas ou lícitas (psicotrópicos)
-Doenças: doenças do SNC (tumores), traumas, epilepsia, reações alérgicas, demências, etc;
· Biológicos:
-Esquizofrenia, Transtornos de mania, transtornos de humor
· Esquizofrenia – epidemiologia:
-Estima-se que 1% da população mundial (100 milhões de pessoas), sofra atualmente com a doença.
-Suicídio:  50% tentam o suicídio e 10% dos pacientes obtém sucesso
-Início: 
Homens: 18-25 anos
Mulheres: 25-35 anos
Tardia: Após 45 anos (1ox> mulheres)
-Diminuição da qualidade de vida: Isolamento social, ↑desligamento do trabalho. Tratamento crônico por tempo indeterminado
· Epidemiologia – Brasil:
-12,5 milhões de pessoas, que apresentam algum transtorno mental grave ligado a esta síndrome
-Custo: 2,2% do total de gastos de saúde em São Paulo, o equivalente a R$ 222 milhões 
-71% dos pacientes não são tratados ou recebem tratamento incorreto
· 2. Esquizofrenia – Natureza da Esquizofrenia:
· Classificação: 
-Catatonia: o paciente tem uma maior dificuldade em expressar sentimentos, fala. 
-Paranóide: confunde realidade com ficção (teorias de perseguição)
-Hebefrenia: muda o assunto, bem desafiador (brinca com a cara do médico)
· Subtipos de Crow (1980) * – tipos:
-Subtipo I – síndrome positiva: caracterizada por alucinações e delírios. 
-Subtipo II – síndrome negativa: caracterizada por embotamento afetivo e pobreza no discurso (clássico da catatonia – o paciente não verbaliza)
*Refletem dois processos patológicos etiológica e prognosticamente distintos, mas que podem coexistir num mesmo indivíduo. 
OBS: independente da classificação da esquizofrenia ele apresenta os sintomas positivos ou negativos. 
OBS: se diferem da positiva e negativa por conta da dopamina.
OBS: o paciente pode ter as duas síndromes. 
Os sintomas positivos são caraterizados por alucinações e delírios. As alucinações auditivas como falsos sons, tais como ouvir vozes são as mais comuns. Contudo, os delírios são alterações do pensamento de caráter persecutório, paranoide ou bizarro. Os sintomas psicóticos ocorrem geralmente entre os 17 e os 40 anos. No entanto, a maioria dos pacientes apresenta alguns sintomas leves de esquizofrenia antes do primeiro episódio psicótico. Depois deste acontecimento inicial, a ocorrência destes sintomas psicóticos ocorre esporadicamente e é intercalada por períodos de remissão (American Psychiatric Association, 1994). Já os sintomas negativos ocorrem na fase inicial da doença. Podem coexistir com os sintomas positivos e tipicamente persistem após tratamento. Os sintomas mais comuns são: dificuldades afetivas, a oliç o, anedonia e alogia. Estes sintomas refletem-se na baixa autoestima, falta de emoções, e perda geral de interesse pela vida. Os sintomas negativos tendem a ser mais comuns em pacientes mais velhos do que nos mais jovens (American Psychiatric Association, 1994)
· Esquizofrenia – síndrome positiva: 
-Incoerência de pensamento
-Delírios e alucinações
-Catatonia
-Comportamento estereotipado. 
· Esquizofrenia – síndrome negativa: 
-Embotamento afetivo
-Pobreza no discurso
-Empobrecimento funcional
-Distractibilidade
-Isolamento social
A catatonia é definida como um conjunto de movimentos, posturas e ações complexas cujo denominador comum é a sua involuntariedade. Os fenômenos catatônicos incluem: estupor, catalepsia, automatismo, maneirismos, esteriotipias, fazer posturas e caretas, negativismo e ecopraxia. 
· Esquizofreniza (EZ) – etiologia:
· Genética: 
-Esquizofrenia em gêmeos idênticos (50%) e, para gêmeos dizigóticos (12%);
-Polimorfismos de genes relacionados a vias dopaminérgicas (ANKK1, DRD2, DRD3) e diminuição da via glutamatérgica (Neuroregulina-1, disbindina e DISC-1 - envolvidos no controle da expressão do receptor NMDA);
· Fatores ambientais:
-Complicações na gravidez/parto: baixo peso ao nascer, parto prematuro, hipóxia neonatal, privação nutricional neonatal, infecção viral;
-Abuso de drogas (principais: psicoativos e maconha) na adolescência aumentam o risco de desencadear a EZ;
Fatores envolvidos: 
-Fatores genéticos
-Fatores psicológicos
-Fatores ambientais/sociais.
· Esquizofrenia (EZ) - Bases Neuroquímicas: envolvimento de vias dopaminérgicas. 
· Alterações neuroanatômicas: 
-Sintomas positivos: Alterações na via mesolímbica (a partir da área tegumentada ventral - VTA), até o núcleo accumbens, amígdala e hipocampo;
OBS: aumento de vias dopaminérgicas (dopamina) na região mesolimbica. 
-Sintomas negativos:  Alterações na via mesocortical (a partir do VTA até córtex pré-frontal)
OBS: diminuição de vias dopaminérgicas (dopamina) na região do mesocortex.
· Hipótese dopaminérgica (Carlson - Premio nobel em 2000: Estudos com anfetaminas e pacientes com Parkinson em tratamento com L-DOPA (sintomas positivos).
-Sintomas positivos: Hiperatividade da via mesolímbica dopaminérgica, ↑da liberação de dopamina (DA) e ação em receptores D2 (inibitórios).
OBS: aumento da liberação de dopamina. 
A via mesolimbica esta envolvida na regulação dos comportamentos emocionais e regula os sintomas positivos da psicose. Especificamente, a hiperatividade (maior liberação de dopamina na região mesolimbica) dessa via seja responsável pelos delírios e alucinações. 
-Sintomas negativos: Redução da atividade mesocortical dopaminérgica e da sua ação em receptores D1 (excitatórios)
OBS: redução da dopamina. 
A via mesocortical esta envolvida nos sintomas negativos. Especificamente, a hipoatividade (menor liberação de dopamina na região do mesocortex) dessa via seja responsável pela apatia e isolamento social. 
Receptores dopaminérgicos: D1, D2, D3, D4 e D5 (todos acoplados a proteína G). 
Excitatórios: D1 e D5 -> aumentam a concentração de AMP cíclico. 
Inibitórios: D2, D3 e D4 -> diminuem a concentração de AMP ciclico, aumenta a corrente de K+ e diminui cálcio
Outras vias dopaminérgicas como nigroestriatal e tuberoinfundibular (aumento de dopamina controla de forma negativa a produção de prolactina – maior a liberação de dopamina menor a quantidade de prolactina) funcionam normalmente na EZ.
OBS: Aumento de dopamina contribui para a diminuição da prolactina = tuberoinfundibular. 
Efeitos colaterais dos fármacos estão relacionados a acao da dopamina em diversas regiões do cérebro. 
Paciente com esquizofrenina – no aumento da região mesolimbica tem um aumento de dopamina (sintomas postivos) e a diminuição da dopamina na região mesocortical (sintomas negativos)
· Hipótese glutamatérgica: Antagonistas do receptor NMDA (ex.: cetamina) podem gerar sintomas psicóticos positivos e negativos:
-Redução da função dos receptores NMDA na EZ;
-Neurônios glutamatérgicos e gabaérgicos atuam no controle da atividade dopaminérgica mesolímbica e mesocortical
-Hipoatividade de NMDA na área VTA - mesolímbica: Ausência de inibição dopaminérgica por GABA: ↑ liberação de DA: Sintomas positivos.
-Hipoatividade de NMDA na área VTA - mesocortical: ↓ da liberação de DA: Ausência de excitação dopaminérgica: Sintomas negativos 
-Os neurônios glutamatérgicose os neurônios GABAérgicos gozam papéis complexos no controle do nível de atividade das vias neuronais envolvidas na esquizofrenia.
-A hipofunção dos receptores NMDA em neurônios GABAérgicos reduziria a inibição do input cortical excitatório para a ATV e assim aumentaria a atividade na via dopaminérgica mesolímbica. Desse modo, a hipofunção dos receptores NMDA poderia originar um aumento da liberação de dopamina nas áreas límbicas, tais como o núcleo accumbens, resultando na produção de sintomas positivos.
-Pensa-se que a hipofunção dos receptores NMDA reduz o nível de atividade nos neurônios dopaminérgicos mesocorticais. Isso resultaria em uma diminuição da liberação de dopamina no córtex pré-frontal e poderia assim dar lugar aos sintomas negativos da esquizofrenia. A hipofunção dos receptores NMDA no córtex pode afetar interneurônios GABAérgicos e alterar o processamento cortical, originando deficiência cognitiva.
· 3.Esquizofrenia – classes de antipsicoticos:
Fármacos Antipsicóticos – tipos:
· Antipsicoticos típicos (convencionais) - exemplo:
-Clorpromazina;
-Haloperidol;
-Loxapina;
-Proclorperazina;
· Antipsicoticos atípicos - exemplos: 
-Clozapina;
-Risperidona;
-Quetiapina;
-Olanzapina;
-Ziprazidona
· Antipsicóticos típicos – Convencionais:
-Antipsicóticos de 1a geração (ex.: Haloperidol, Clorpromazina -> são mais utilizados)
·  Mecanismo de ação: 
-Atuam principalmente pelo bloqueio dos receptores D2 e com menor afinidade em D1 dopaminérgicos.
-Para eficácia terapêutica ao menos 80% dos receptores D2 precisam estar bloqueados.
-Reduzem principalmente os sintomas positivos por bloqueio de D2 na via mesolímbica.
EZ: Aumento de dopamina na região mesolimbica, isso que causa as alucinações.
· Classes: 
Diferentes classes de antipsicóticos típicos de acordo com estrutura química:
·  Fenotiazínicos:
- alifáticos: clorpromazina
- piperazínicos: flufenazina, trifluperazina
- piperidínicos: tioridazina
·  Butirofenonas: haloperidol
 Tioxantenos: clorprotixeno; tiotixeno
Relação entre a potência clínica e a afinidade entre os fármacos antipsicóticos pelos receptores de D2 dopaminérgicos
· Antipsicóticos típicos - Ação não seletiva em receptores:
-Antipsicóticos de 1a geração se distinguem dos de segunda geração (atípicos) pela grande quantidade de efeitos colaterais devido bloqueio inespecífico de receptores
-Antagonismo de receptores 5-HT2:  ↓Náusea, dor de cabeça: Clinicamente útil (ex.: Proclorperazina)
OBS: MELHORAM OS SINTOMAS POSITIVOS, MAS PIORAM OS SINTOMAS NEGATIVOS. 
· Antipsicóticos típicos - Efeitos colaterais:
-Bloqueio de receptores D1 na via mesocortical: Piora dos sintomas negativos: ↑embotamento afetivo e isolamento social.
-Bloqueio de receptores D2 na via nigroestriatal: Resulta em uma liberação aumentada de ACh nos receptores muscarínicos: Efeitos extrapiramidais (EEP): Distonia aguda: tremor, rigidez, espasmos involuntários, protusão da língua (Parkinsonismo farmacológico - reversível)
-Bloqueio de receptores D2 na via tuberoinfundibular: ↑secreção de prolactina: Ginecomastia, galactorreia, amenorréia, infertilidade
A catatonia é definida como um conjunto de movimentos, posturas e ações complexas cujo denominador comum é a sua involuntariedade. Os fenômenos catatônicos incluem: estupor, catalepsia, automatismo, maneirismos, esteriotipias, fazer posturas e caretas, negativismo e ecopraxia. 
-Antagonismo de receptores alfa 1 adrenérgicos: hipotensão ortostática, impotência, dificuldade de ejaculação, sonolência;
-Antagonismo de receptores H1 histaminérgicos: sonolência, ganho de peso (aumento do apetite)
-Antagonismo de receptores M1/M3 muscarínicos: constipação, visão turva, boca seca, tontura, confusão mental 
· Antipsicóticos típicos - Eficácia clínica:
-↓da população internada em hospitais psiquiátricos nas décadas de 1950 e 1960;
-30% são resistentes ao tratamento. (polimorfismos);
-↑efeitos colaterais: altamente incapacitantes, ↓adequação social, ↓aderência ao tratamento;
-Discinesia tardia: Dano irreversível 
· Antipsicóticos típicos - EEP - Discinesia tardia:
Administração crônica de antipsicóticos (meses/anos em até 40% dos pacientes)
- Prejuízo dos movimentos voluntários;
- Movimentos involuntários, estereotipados, repetitivos, da face (laterais de queixo, lábios), tronco e membros 
- Mais prevalente em pacientes acima de 50 anos 
- IRREVERSÍVEL e piora com a retirado do antipsicótico.   
- Upregulation (↑ exressão) de receptores D2 na região nigroestriatal 
- ↑glutamato (neurodegeneração excitotóxica)? 
· Antipsicóticos atípicos - não-convencionais - 2a geração:
-benzamidas: sulpirida, amisulprida
-benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona
-dibenzodiazepinas: clozapina
-dibenzotiazepina: quetiapina
-difenilbutilpiperazinas: pimozida
-imidazolidinone: sertindol
-tienobenzodiazepina: olanzapina
· Antipsicóticos atípicos - não-convencionais:
-Antipsicóticos de 2a geração (ex.: Risperidona, Quetiapina, Olanzapina)
-São antagonistas moderados dos receptores D2 (mais seletivos para região mesolímbica); 
-Possuem ação antagonista nos receptores 5-HT2A (pós-sinápticos) - Olanzapina e Risperidona e alguns agonistas de 5-HT1A (pré-sinápticos): ↓liberação de 5-HT (ex.: Quetiapina) ;
-Possuem ação antagonista em receptores muscarínicos no nigroestriado (ex.: Olanzapina): melhora dos sintomas extrapiramidais
-Fisiologicamente: 5-HT se liga em receptores 5-HT2A em neurônios dopaminérgicos e ↓liberação de DA
· Antipsicóticos atípicos - Mecanismo de ação:
-Antagonismo de receptores D2 dopaminérgicos na via mesolímbica: Melhora dos sintomas positivos
-Antagonismo de receptores 5-HT2A serotoninérgicos no nigroestriado: Aumento da liberação de DA no estriado: ↓efeitos extrapiramidais
-Antagonismo de receptores 5-HT2A serotoninérgicos no mesocortex:  Aumento da liberação de DA no mesocortex: melhora sintomas negativos
"em um menor grau, o 5-HT1A, que são importantes no tratamento da esquizofrenia.Os receptores 5-HT2A são receptores acoplados à proteina Gi/Go e a sua ativação produz inibição neuronal (através de uma diminuição da excitabilidade neuronal no soma e liberação diminuída de transmissores nas terminações nervosas; Cap. 39). Dessa forma, na via nigroestriada, os receptores 5-HT2A controlam a liberação de dopamina. Fármacos com propriedades antagonistas de 5-HT2A (p. ex., olanzapina e risperidona) aumentam a liberação de dopamina no estriado pela redução do efeito inibitório de 5-HT. Isso reduzirá os efeitos adversos extrapiramidais (mais adiante). Em contraste, na via mesolímbica, pensa-se que os efeitos combinados de antagonistas D2 e 5-HT2A neutralizariam o aumento da função de dopamina que origina os sintomas positivos da esquizofrenia. Mais ainda, ao aumentar a liberação de dopamina e glutamato no circuito mesocortical, o antagonismo dos receptores 5-HT2A poderá melhorar os sintomas negativos da esquizofrenia
· Antipsicóticos atípicos - Efeitos colaterais:
-Clozapina pode causar leucopenia e agranulocitose e tem risco aumentado de suicídio. Seu uso fica restrito a casos refratários de esquizofrenia e aqueles com sintomas extrapiramidais e discinesias tardias
-Síndromes metabólicas
-Hiperfagia com tendência a obesidade e diabetes
· Farmacocinética dos antipsicóticos:
-Variabilidade individual de absorção - Dose muitas vezes ajustada por tentativa e erro;
- A meia-vida plasmática da maioria dos fármacos antipsicóticos é de 15-30 horas;
- Metabolismo inteiramente hepático por uma combinação de reações de fase I e fase II;
- Administração V.O ou I.M (com liberação lenta: T1/2 vida de 2-4 semanas)
· Usos clínicos dos antipsicóticos:
Tratamento da esquizofrenia;
-Tranquilizantes em pacientes com doenças neurodegenerativas avançadas (ex.: Alzheimer);
- Dor crônica e ansiedade grave;
- Depressão bipolar;
- Pimozina: Tratamento de tiques fônicos na doença de Tourette;
-Prevenção de náusea. Vômitos graves e vertigens (Metoclopramida, proclorperazina, Meclizina, Dimenidrinato);
-Diminuição de prurido (coceira) -  prometazina (atividade anti-histamínica).
- Induzirlactação: (menos utilizado atualmente - Metocloramida)
OBS: Fisiologicamente, a serotonina se liga em receptor 5-HT2A em neurônios dopaminérgicas diminuindo dopamina. O fármaco apresenta antagonismo nos receptores 5-HT2A aumentando os niveis de dopamina no mesocórtex, mas pelo bloqueio do receptor D2 impede aumento dos sintomas positivos. O aumento de dopa também no estriado, impe os sintomas relacionados ao Parkinson farmacológico.