IMUNIDADE INATA 1

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Nathalia Machado – TUT 01 - 2020.2 
 
–
 
Imunidade Inata – Parte I 
Resposta inicial a qualquer 
estímulo que cause injúria e não só 
aos microrganismos. 
Responsável por iniciar o processo 
de depuração e eliminação de 
micróbios. 
Responsável pelo processo de 
remodelamento tecidual, ou seja, 
correção do tecido danificado 
substituindo as células mortas por 
células novas. 
Apesar de ter especificidade e 
diversidade reduzida, ela é super 
importante para a defesa do 
organismo. Tanto é, que se 
tivermos a inibição ou eliminação 
de um ou mais mecanismos inatos, 
aumentará de forma significativa a 
suscetibilidade a infecções. 
Alguns patógenos, por exemplo, 
utilizam mecanismos de evasão 
para tentar driblar essa defesa do 
organismo. Porém, ao usar esses 
mecanismos tem-se uma 
sobrecarga do sistema imune 
adaptativo que muitas vezes não 
consegue resolver ou leva um 
tempo prolongado e para resolver 
essa infecção. 
O problema, no entanto, de se ter 
um tempo prolongado para se 
resolver uma infecção, é que pode 
causar um dano tecidual 
importante que compromete a sua 
função em diferentes graus e que 
pode ser irreversível. 
Quanto mais rápido o sistema 
imune conseguir depurar o 
organismo do invasor, menor será 
o dano ao tecido. 
Os mecanismos inatos são 
frequentemente usados pela 
resposta adaptativa. 
Estimula a resposta adaptativa e 
influencia na natureza dessa 
resposta para torná-la eficaz 
contra diferentes patógenos. 
O sistema imune atua de forma 
temporal. Primeiro a inata seguido 
da adaptativa, mas depois que a 
adaptativa é formada, os 
mecanismos inatos continuam 
sendo usados pela adaptativa. 
Por exemplo, quando a reposta Th1 
aciona o macrófago para fazer 
fagocitose. Então teremos uma 
célula inata atuando na 
adaptativa. Já na Th2 os anticorpos 
recrutam células inatas como uma 
forma alternativa, acionando 
célula NK, eosinófilos, entre outros 
da turminha da imunidade inata. 
Os componentes inatos continuam 
sendo recrutados durante todo o 
processo de resposta imune, então 
se a pró fizer pegadinha dizendo 
que na adaptativa eles não atuam 
devido a característica temporal da 
imunidade, não caiam, é cilada. 
A imunidade inata é responsável 
por ativar a adaptativa através da 
apresentação de antígenos para 
ativar linfócitos T, e ela direciona a 
imunidade para Th1 ou Th2. 
O que vai fazer a inata coestimule 
o linfócito T para celular (Th1) ou 
para a humoral (Th2) dependerá da 
natureza antigênica: se o patógeno 
é intra ou extracelular. 
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Especificidade: 
- Inata: especificidade reduzida, ela 
consegue apenas perceber 
estruturas comuns. Mas ainda 
assim, não podemos chamar essa 
resposta de inespecífica, pois se 
assim fosse, seria necessário 
apenas um tipo de receptor para 
reconhecer todo e qualquer tipo de 
micróbio. 
- Adaptativa: elevadíssima. Ela 
consegue diferenciar bactérias de 
vírus e de outros tipos de 
patógenos, e consegue ainda, saber 
qual tipo de vírus ou bactéria. Além 
disso, se o corpo for infectado por 
um vírus e durante essa infecção, o 
descarado achar de sofrer uma 
mutação, a resposta adaptativa 
também percebe e desenvolve uma 
outra resposta adaptativa contra 
essa nova versão do vírus. 
 Diversidade: 
Capacidade do receptor reconhecer 
um grande repertório de antígeno 
microbianos. 
- Inata: limitada. 
- Adaptativa: os receptores dos 
linfócitos T e B tem alta 
diversidade, capazes de reconhecer 
uma enorme quantidade de 
componentes antigênicos. 
Memória: 
Só a imunidade adaptativa possui, 
se um individuo for exposto a uma 
mesma bactéria por 10 vezes, dez 
vezes a pobre da imunidade inata 
terá o trabalho de reconhecer e 
ativar. 
Já na adaptativa não, eles são 
rancorosos, se uma bactéria chega 
causando balbúrdia, a segunda vez 
que ela resolver aparecer, a 
imunidade adaptativa terá 
formado uma memória 
imunológica e dessa vez a resposta 
de combate será muito mais 
rápida. 
Não reatividade ao corpo: 
Tanto a inata quanto a adaptativa 
são programadas para não 
reconhecer as próprias proteínas e 
os próprios componentes celulares 
do indivíduo. Entretanto, os 
fagócitos podem eventualmente 
reconhecer, fagocitar e apresentar 
para os linfócitos T. se os linfócitos 
T não reconhecerem, então a 
doença auto imune se estabelece. 
Então quem define o 
desenvolvimento da 
autoimunidade, é a adaptativa. 
Mas ainda assim, vale reforçar que 
as duas imunidades são 
programadas para não reconhecer 
o próprio. 
Padrão molecular associado à 
patógeno – PAMPs 
O sistema imune inato reconhece 
patógenos por meio de receptores 
que se ligam a padrão de estrutura 
regular. 
Na superfície dos micróbios tem 
estruturas moleculares com 
padrões repetidos, que são 
conservados evolutivamente e 
partilhados por grupos de 
microrganismos. 
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É essa estrutura PAMPs dos 
micróbios que será reconhecido 
pelos receptores da superfície das 
células inatas. 
Exemplos de PAMPs: 
Flagelina: componente que faz 
parte dos flagelos de vários 
micróbios. Independente da 
espécie, todos os microrganismos 
que contém flagelo, tem a 
flagelina. 
LPS-gram: lipopolissacarídeo 
presente na membrana das 
bactérias gram negativas. 
Genoma microbiano: Rna dupla fita 
ou ribossômico também são PAMPs 
e serão reconhecidos. 
 
Receptores Reconhecedores de 
Patógenos – PRRs 
Já entendemos o que são os PAMPs, 
e precisamos saber agora que quem 
reconhece eles são os PRRs. 
São receptores inatos e existem 11 
tipos de PRRs reconhecidos pela 
literatura e cada um deles tem 
afinidade com um tipo de PAMP. 
Podem estar localizados em 
diferentes locais da célula, como na 
superfície celular, no reticulo 
endoplasmático e no citosol onde 
funcionarão como sensores de 
microrganismos. 
Exemplos: 
TLR – Toll-like: proteínas 
transmembrana de superfície ou 
intracelular. 
NLRs – NOD-like: proteínas 
intracelulares que reconhecem 
moléculas no citoplasma. 
RLRs – helicases presentes no 
citosol que reconhecem partículas 
virais. 
Manose receptor – lectinas que 
reconhecem carboidratos. Atua na 
sinalização que vai mediar a 
fagocitose. 
Assim que se reconhece os PAMPs, 
uma ativação de diversas cascatas 
de sinalização ocorrerá para iniciar 
uma resposta imune nas células 
inatas. 
 
Os receptores citoplasmáticos são 
importantes em uma infecção 
viral, por exemplo, que é um 
patógeno intracelular. Com esse 
receptor é possível identificar o 
invasor mesmo que ele já esteja 
dentro da célula, dentro de um 
endossoma ou no citosol. 
O reconhecimento do patógeno é o 
que ativa a sinalização celular que 
desencadeia todo o processo para 
eliminar o patógeno, mas além 
dessa sinalização para matar, 
existe uma outra via de sinalização 
que será ativada para que citocinas 
inflamatórias sejam liberadas, pois 
as células não são capazes de 
sozinhas resolver a invasão. Então 
as citocinas serão responsáveis por 
chamar mais células e reforçar o 
ataque ao patógeno. 
 
Receptores de Opsoninas – 
Opsonização 
Processo de cobertura de 
microrganismos para torná-los 
alvos para fagocitose. 
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Esses receptores são receptores 
inatos de opsoninas que 
reconhecem essas opsoninas 
ligadas aos micróbios. 
Esse processo de cobertura não 
serve para neutralizar o patógeno, 
e sim para atrair os fagócitos. 
 
Uma vez que o receptor de 
opsonina reconheceu a opsonina do 
micróbio, isso gera uma sinalização 
intracelular e quando esse sinal 
chega ao núcleo, tem-se uma 
alteração do citoesqueleto para 
emissão dos pseudópodes e 
posterior fagocitose. 
A opsonização está intimamente 
ligado a fagocitose, porém a 
fagocitose não depende da 
opsonização para ocorrer. O que 
acontece, na verdade, é que esse 
reconhecimentoamplifica a 
fagocitose, tornando o patógeno 
mais visível pelos fagócitos. Desse 
modo, ele será reconhecido não só 
pelos PAMPs mas também pelos 
receptores de opsoninas. 
Transdução de sinal pelo TRL 
 
 
A transdução do sinal ocorre e com 
isso temos a ativação de uma ou 
mais vias de sinalização. 
Essa figura ilustra diferentes tipos 
de receptor Toll, que geram sempre 
uma sinalização intracelular com 
ativação da célula para que se 
tenha uma resposta efetora, essa 
resposta pode ser por emissão de 
pseudópodes (fagócitos) ou por 
liberação dos grânulos pela ação da 
célula NK e associado a essa ação 
efetora, também será ativada a via 
da citocina para que mais células 
sejam chamadas. 
Citocinas 
Compostos solúveis extremamente 
potentes. 
Atuam em baixas concentrações 
através de sua ligação a receptores 
de superfície específicos da célula-
alvo. 
São produzidas por uma variedade 
de tecidos e células individuais, 
inclusive células não imunes são 
capazes de produzir e secretar 
citocinas. 
As ações das citocinas podem ser 
locais ou sistêmicas e podem ter 
ação: 
- Autócrina: atuam próximo ao 
local que foram produzidas, na 
mesma célula que a secretou. 
- Parácrina: atuam em célula da 
proximidade. 
- Endócrina: são produzidas em 
grandes quantidades e podem 
entrar na circulação e agir a 
distância do sítio de produção. 
Podem ser divididas em três 
grupos: 
1 - Citocinas inflamatórias; 
2 - Citocinas anti-inflamatórias; 
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3 - Citocinas regulatórias, essas 
são capazes de regular a resposta 
imune. Elas normalmente definem 
o curso de uma doença. 
Barreiras epiteliais 
Primeira defesa do organismo, é 
uma barreira física. 
As células precisam estar íntegras, 
com as junções oclusivas bem 
apertadas, produção de muco que 
dificulta o contato do micróbio 
com o epitélio, tudo isso favorece a 
não infecção. 
Além da barreira física, temos a 
barreira química. Elas são capazes 
de reconhecer os PAMPs e produzir 
antibióticos para eliminar o 
patógeno. 
Além disso, tem-se os linfócitos T 
intraepiteliais, chamados de gama 
delta, e eles têm características 
inatas. 
Esse linfócito T produz substâncias 
como a TGF-beta que contribui 
para a manutenção e 
remodelamento da barreira 
epitelial. Eles são capazes de liberar 
grânulos citotóxicos e citocinas 
inflamatórias. 
 
 
 
Hematopoese das células de defesa: 
Uma célula tronco se diferencia em 
célula tronco pluripotente. Essa 
célula pluripotente pode se 
diferenciar em dois progenitores, o 
mieloide e o linfoide. 
O progenitor linfoide dará origem 
aos linfócitos B, linfócitos T e 
células NK. 
Já o progenitor mieloide dará 
origem a todas as outras células 
sanguíneas, inclusive as não 
imunes. 
 
Mas o que faz a célula se 
diferenciar em um tipo celular é a 
necessidade do organismo a partir 
da quebra da homeostasia. 
Por exemplo, se o indivíduo for 
infectado por um helminto, 
precisaremos das células mais 
imunocompetentes para aquela 
infecção, que são os eosinófilos, 
basófilos e mastócitos. O 
macrófago nesse caso não será 
eficiente pois ele não consegue 
fagocitar um parasita tão grande. 
Mas se a infecção por viral, 
teremos mais células NK, 
macrófagos e neutrófilos. 
Célula NK 
Célula loca, residente e muito 
importante. 
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Mais participativa e eficiente em 
viroses e doenças tumorais. 
Ela é capaz de reconhecer células 
estressadas e células infectadas 
por vírus, assim que ela percebe 
uma célula dessas, ela se ativa e 
libera seus grânulos que são 
granzimas e perforinas. As 
perforinas causam perfurações, 
poros na superfície celular e as 
granzimas penetram nesses poros, 
ativam as caspases causando a lise 
celular. 
A célula NK mata por 
citotoxicidade. 
 
A célula NK possui receptores na 
superfície celular tanto de inibição 
quanto de ativação. 
Uma célula hígida expressa 
ligantes para os dois receptores, 
tanto de ativação quanto de 
inibição. 
O ligante para o receptor de 
inibição é a molécula de MHC classe 
I, e essa molécula está presente em 
todas as células nucleadas. 
O MHC classe I faz com que o 
receptor inibitório entenda que a 
célula está bem e não está sofrendo 
estresse algum. 
Em uma célula hígida temos, ao 
mesmo tempo, o receptor ativador 
e o inibidor ligado ao seu respectivo 
ligante, esses dois estímulos juntos 
se anulam e a célula NK permanece 
em repouso, ela não vai liberar seus 
grânulos citotóxicos. 
Porém, tanto o vírus quanto o 
tumor, conseguem inibir ou reduzir 
a expressão da molécula MHC 
classe I. Se não temos mais ligante 
para o receptor de inibição, aí sim 
a célula NK será ativada pois 
apenas o receptor de ativação 
estará sinalizando. 
 
 
Mas qual o motivo do vírus inibir a 
MHC de classe I se isso fará com 
que se ative uma célula capaz de 
destruí-lo? 
Quando ele inibe a expressão do 
MHC ele na verdade quer evitar a 
ativação do linfócito T citotóxico 
que é ainda mais eficiente para a 
destruição viral, e esse linfócito 
depende da ativação do MHC de 
classe I para atuar. 
A célula NK nesse caso acaba 
compensando a ineficiência da 
imunidade adaptativa para esses 
casos de infecção viral e presença 
de tumor. 
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Fagocitose (macrófagos e 
neutrófilos) 
Os principais atores da fagocitose 
são os macrófagos, neutrófilos e 
célula dendríticas, porém os dois 
primeiros são muito mais 
eficientes. 
A fagocitose inicia com o 
reconhecimento, desse modo, 
teremos o PRR reconhecendo o 
PAMP ou o reconhecimento da 
opsonina. 
O reconhecimento gera uma 
sinalização intracelular, alteração 
do citoesqueleto e emissão dos 
pseudópodes. 
Quando o micróbio ou partícula 
estranha se encontra no fagossomo 
ela já sofre ação das espécies 
reativas de oxigênio, como o oxido 
nítrico, começando a sofrer um 
estresse. 
Como essas espécies reativas de 
oxigênio não são suficientes, será 
necessária a ajuda de uma organela 
digestiva, o lisossomo. 
O lisossomo se fusiona com o 
fagossomo, formando o 
fagolisossomo. E assim, com a 
ajuda das enzimas lisossomais é 
possível digerir o invasor. 
 
Os neutrófilos além de serem o 
primeiro tipo celular a chegar ao 
local, e de possuírem a capacidade 
de fagocitose, possuem também 
um outro mecanismo de combate. 
Os neutrófilos liberam os NETs 
(armadilhas extracelulares de 
neutrófilos), que são uma malha 
extracelular de cromatina que 
contém histonas, proteases 
derivadas de neutrófilos e 
moléculas antimicrobianas. 
Esse mecanismo é importante para 
os patógenos de hábito 
extracelular, ou seja, os neutrófilos 
combatem tanto micróbios intra 
(fagocitose) quanto extra 
celulares. 
 
Perceba que após o neutrófilo 
liberar uma quantidade muito 
grande desses NETs, o volume 
nuclear dela diminui 
consideravelmente, pois quase 
todo o conteúdo nuclear foi 
liberado para a formação dessa 
armadilha. Então após essa 
liberação de NETs o núcleo morre. 
Mas se a liberação de NETs ocorrer 
de forma mais reduzida, o 
neutrófilo consegue ainda realizar 
fagocitose, liberar citocinas e 
quimiocinas a fim de chamar mais 
células para o local. 
A produção descontrolada de NETs 
está relacionada à exacerbação da 
inflamação e ao desenvolvimento 
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de autoimunidade, metástases e 
trombose. 
O neutrófilo faz parte das células 
brancas chamadas de granulócitos, 
junto com os basófilos e os 
eosinófilos. Mas os basófilos e 
eosinófilos são mais eficientes 
principalmente nas respostas 
associadas a Th2. 
 
Os granulócitos são células 
sanguíneas, não são residentes, e 
chegam ao local de injúria através 
da atração pelas citocinas. 
Sistema Complemento 
Consiste na participação de várias 
proteínas plasmáticas que já foram 
produzidasantes mesmo de 
qualquer estímulo antigênico. E a 
partir de três vias, teremos o 
reconhecimento, a interação com 
as partículas invasoras e a 
ativação de uma cascata 
enzimática. 
O que diferencia essas três vias é a 
interação de diferentes proteínas 
do sistema complemento com o 
micróbio. 
Na via alternativa teremos a 
proteína C3 que se liga diretamente 
ao micróbio e, a partir daí, inicia 
uma cascata enzimática. 
Quando temos anticorpos ligados 
ao micróbio, teremos uma proteína 
C1 que se ligará ao anticorpo ligado 
ao micróbio, ativando a via 
clássica. 
Mas se esse micróbio contém 
manose, teremos a via da proteína 
Lectina ligadora de manose (MBL) 
que se ligará a manose microbiana, 
ativando a via das lectinas. 
O início é diferente em todas as 
vias, mas a sequência a partir dai 
será comum a todas elas. 
Essa cascata é uma cascata 
enzimática, então teremos sempre 
enzimas quebrando as proteínas do 
sistema complemento em 
fragmentos maiores e menores. 
Alguns fragmentos estão 
associados a capacidade de induzir 
inflamação, enquanto outros estão 
relacionados com a capacidade de 
opsonização. 
Ao final, teremos a formação do 
MAC que é o complexo de ataque à 
membrana e que causa poros na 
superfície da membrana. 
Todas as três vias vão gerar três 
funções: inflamação, ozonização 
seguido de fagocitose e lise direta 
pela formação do MAC. 
 
 
 
Vias de entrada 
Células dendríticas imaturas 
residentes nos epitélios e tecidos 
capturam antígenos proteicos e 
transportam para os linfonodos de 
drenagem. 
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As CD são muito importantes para 
a apresentação de antígenos, eles 
possuem PRRs que reconhecem os 
PAMPs dos micróbios. 
Esse reconhecimento é feito pela 
CD imatura, e ela será imatura 
enquanto não encontrar um 
antígeno e não for estimulada por 
um PAMP. Essa CD imatura possui 
muitos PRRs na superfície, então 
elas reconhecem invasores 
rapidamente. 
Depois de reconhecer e iniciar a 
fagocitose, ela migra para os 
órgãos linfoides periféricos e nesse 
local ela apresenta o antígeno 
processado para os linfócitos T e 
inicia a imunidade adaptativa. 
As respostas dos linfócitos TCD4+ 
são iniciadas nos órgãos linfoides 
periféricos. 
 
1. Residem nas portas de entrada e 
em órgãos 
2. Expressam receptores que 
permitem a captura 
3. Migram para as zonas T nos 
linfonodos 
4. As maduras expressam 
coestimuladores, sem os quais não 
ativam linfócitos T naive.