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ANTIBIÓTICOS- INIBIDORES DE SÍNTESE DE DNA E ANTIMETABÓLITOS

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FARMACOLOGIA APLICADA				 terça-feira, 9 de março de 2021
ANTIBIÓTICOS- INIBIDORES DE SÍNTESE DE DNA E ANTIMETABÓLITOS
CLASSIFICAÇÃO E MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS 
FLUOROQUINOLONAS
Ciprofloxacino, otofloxacino, norfloxacino, levofloxacino
Mecanismo de ação
Inibem a topoisomerase bacteriana II e/ou IV
● Topoisomerase II (DNA girase) – responsável pelo relaxamento do DNA superenovelado.
● Topoisomerase IV – responsável pela separação do DNA na célula filha
Resultado: inibição da síntese de ácidos nucléicos = ação bactericida
USOS CLÍNICOS 
As Quinolonas não devem ser a primeira opção
Efeitos colaterais: Gastrintestinais, SNC: cefaléia, tontura, insônia e alterações do humor. Alucinações, delírios e convulsões são raros (idosos). Convulsões: associação de fluorquinolonas e teofilina ou AINEs. (inibidor da CYP). Fototoxicidade, artropatias, ↑intervalo QT. Além disso pode causar náusea, diarreia, cefaleia e ruptura de tensão
CONTRAINDICAÇÃO: gravidez, lactação, insuficiência renal e hepática e em menores de 17 anos (artropatia).
Alerta para fluorquinolonas: Eventos adversos graves, que podem ser incapacitantes e potencialmente permanentes, estão listadas injúrias em tendões, músculos, articulações, nervos e no sistema nervoso central (SNC). “risco suplanta o benefício de seu uso em pacientes com sinusite aguda, exacerbação aguda de bronquite crônica e infecções urinárias não complicadas, onde outras opções terapêuticas, como os antibióticos betalactâmicos, estão disponíveis”;
Mecanismo de resistência 
• Alteração na enzima DNA girase
• Mutação cromossômica nos genes que são responsáveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV)
• Alteração da permeabilidade à droga pela membrana celular bacteriana (porinas).
• Bomba de efluxo
RIFAMPICINA 
Mecanismos de ação
Liga-se e inibe a enzima RNA-polimerase DNA dependente dos procariotos = inibe a síntese de RNA = efeito bactericida
Características / Usos
• Tratamento da tuberculose associada a outros antibióticos (isoniazida, estreptomicina). Uso restrito para evitar resistência
• Quimioprofilaxia de meningite por N. meningitidis e H. influenzae
• Tratamento da osteomielite
• Urina, suor e lágrimas ficam alaranjadas (metabólitos)
*uso restrito por conta da resistência
INIBIDORES METABÓLITOS
SULFONAMIDAS 
Sulfametoxazol, Sulfassalazina, Sulfadiazina, Sulfanilamida
Sulfonamidas: primeiro quimioterápico eficaz - Década de 1930: Prontosil®
Mecanismo de ação
Inibem a síntese de folato no interior da bactéria - Podem ser definidos como falsos-substratos - Bacteriostáticos
Características
● Ácidos fracos, com hidrossolubilidade limitada; problema para excreção em urina ácida;
● Amplo espectro - contra Gram-positivas e negativas; protozoários e fungos – uso reduzido devido a resistência
Mecanismos de resistência às sulfonamidas 
➢ superprodução do substrato endógeno PABA;
➢ mutação no sítio de ligação do PABA na di-hidropteroato sintase, resultando em diminuição da afinidade da enzima por sulfonamidas;
➢ diminuição da permeabilidade da membrana bacteriana a sulfonamidas.
Alguns estreptococos resistentes produzem níveis de PABA que são 70 vezes maiores que o valor normal
Administrar Sulfametoxazol+trimetoprima
Gram -: bactéria altera a permeabilidade da porina deixando-a menos permeável
Gram –: a bactéria deixa mais espessa a camada de peptideoglicano, dificultando a passagem do fármaco
Características 
Presença de pus: Como a ligação é reversível, o aumento do precursor (PABA), como ocorre em locais com pus, podem antagonizar o efeito antibacteriano
Anestésicos locais: Alguns anestésicos locais (ex: procaína) - biotransformados em PABA também podem ter efeito antagônico.
Ligação à proteína plasmática: Amplamente ligada às proteínas plasmáticas – interação com varfarina, AINEs e sulfonilúreias
Usos clínicos
 
• Sulfadiazina (v.o. ou tópica) - Toxoplasmose e malária (+pirimetamina); feridas infectadas ou queimaduras (sulfadiazina de prata)
• Sulfacetamida (tópica) – Queimaduras
Resistência às sulfonamidas:
• Redução da captação bacteriana desses fármacos.
• Desenvolvimento uma via metabólica alternativa para a síntese de ácido fólico.
• Produção excessiva de PABA para competir com as sulfonamidas na síntese de ácido fólico.
Efeitos colaterais: Cristalúria →nefrotoxicidade, hipersensibilidade síndrome de Stevens-Johnson. Anemia, granulocitopenia e trombocitopenia. Icterícia 
Proibido o uso em recém-nascidos
Sulfonamidas competem com bilirrubina pelos sítios de ligação na albumina sérica e podem causar kernicterus em recém-nascidos. Kernicterus, afecção caracterizada por acentuada elevação das concentrações de bilirrubina não conjugada (livre) no sangue de recém-nascidos, pode resultar em lesão cerebral grave.
SULFADIAZINA DE PRATA
Mecanismo de ação e características
- Gram (+) e Gram (-) → Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, algumas espécies de Proteus, Klebsiella, Enterobacter e Candida albicans);
- A atividade antimicrobiana é mediada pela reação do íon prata com o DNA microbiano, o que impede a replicação bacteriana;
- Age sobre a membrana e parede celulares, com consequente rompimento da célula por efeito da pressão osmótica;
- Absorção da sulfadiazina de prata na pele normal ou com lesões de queimaduras superficiais ou profundas é ínfima;
- Prevenção e ao tratamento de feridas com grande potencial de infecção e risco de evolução para sepse: queimaduras, úlceras de membros inferiores, úlceras de pressão e feridas cirúrgicas.

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