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FARMACOLOGIA APLICADA terça-feira, 9 de março de 2021 ANTIBIÓTICOS- INIBIDORES DE SÍNTESE DE DNA E ANTIMETABÓLITOS CLASSIFICAÇÃO E MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIBIÓTICOS FLUOROQUINOLONAS Ciprofloxacino, otofloxacino, norfloxacino, levofloxacino Mecanismo de ação Inibem a topoisomerase bacteriana II e/ou IV ● Topoisomerase II (DNA girase) – responsável pelo relaxamento do DNA superenovelado. ● Topoisomerase IV – responsável pela separação do DNA na célula filha Resultado: inibição da síntese de ácidos nucléicos = ação bactericida USOS CLÍNICOS As Quinolonas não devem ser a primeira opção Efeitos colaterais: Gastrintestinais, SNC: cefaléia, tontura, insônia e alterações do humor. Alucinações, delírios e convulsões são raros (idosos). Convulsões: associação de fluorquinolonas e teofilina ou AINEs. (inibidor da CYP). Fototoxicidade, artropatias, ↑intervalo QT. Além disso pode causar náusea, diarreia, cefaleia e ruptura de tensão CONTRAINDICAÇÃO: gravidez, lactação, insuficiência renal e hepática e em menores de 17 anos (artropatia). Alerta para fluorquinolonas: Eventos adversos graves, que podem ser incapacitantes e potencialmente permanentes, estão listadas injúrias em tendões, músculos, articulações, nervos e no sistema nervoso central (SNC). “risco suplanta o benefício de seu uso em pacientes com sinusite aguda, exacerbação aguda de bronquite crônica e infecções urinárias não complicadas, onde outras opções terapêuticas, como os antibióticos betalactâmicos, estão disponíveis”; Mecanismo de resistência • Alteração na enzima DNA girase • Mutação cromossômica nos genes que são responsáveis pelas enzimas alvo (DNA girase e topoisomerase IV) • Alteração da permeabilidade à droga pela membrana celular bacteriana (porinas). • Bomba de efluxo RIFAMPICINA Mecanismos de ação Liga-se e inibe a enzima RNA-polimerase DNA dependente dos procariotos = inibe a síntese de RNA = efeito bactericida Características / Usos • Tratamento da tuberculose associada a outros antibióticos (isoniazida, estreptomicina). Uso restrito para evitar resistência • Quimioprofilaxia de meningite por N. meningitidis e H. influenzae • Tratamento da osteomielite • Urina, suor e lágrimas ficam alaranjadas (metabólitos) *uso restrito por conta da resistência INIBIDORES METABÓLITOS SULFONAMIDAS Sulfametoxazol, Sulfassalazina, Sulfadiazina, Sulfanilamida Sulfonamidas: primeiro quimioterápico eficaz - Década de 1930: Prontosil® Mecanismo de ação Inibem a síntese de folato no interior da bactéria - Podem ser definidos como falsos-substratos - Bacteriostáticos Características ● Ácidos fracos, com hidrossolubilidade limitada; problema para excreção em urina ácida; ● Amplo espectro - contra Gram-positivas e negativas; protozoários e fungos – uso reduzido devido a resistência Mecanismos de resistência às sulfonamidas ➢ superprodução do substrato endógeno PABA; ➢ mutação no sítio de ligação do PABA na di-hidropteroato sintase, resultando em diminuição da afinidade da enzima por sulfonamidas; ➢ diminuição da permeabilidade da membrana bacteriana a sulfonamidas. Alguns estreptococos resistentes produzem níveis de PABA que são 70 vezes maiores que o valor normal Administrar Sulfametoxazol+trimetoprima Gram -: bactéria altera a permeabilidade da porina deixando-a menos permeável Gram –: a bactéria deixa mais espessa a camada de peptideoglicano, dificultando a passagem do fármaco Características Presença de pus: Como a ligação é reversível, o aumento do precursor (PABA), como ocorre em locais com pus, podem antagonizar o efeito antibacteriano Anestésicos locais: Alguns anestésicos locais (ex: procaína) - biotransformados em PABA também podem ter efeito antagônico. Ligação à proteína plasmática: Amplamente ligada às proteínas plasmáticas – interação com varfarina, AINEs e sulfonilúreias Usos clínicos • Sulfadiazina (v.o. ou tópica) - Toxoplasmose e malária (+pirimetamina); feridas infectadas ou queimaduras (sulfadiazina de prata) • Sulfacetamida (tópica) – Queimaduras Resistência às sulfonamidas: • Redução da captação bacteriana desses fármacos. • Desenvolvimento uma via metabólica alternativa para a síntese de ácido fólico. • Produção excessiva de PABA para competir com as sulfonamidas na síntese de ácido fólico. Efeitos colaterais: Cristalúria →nefrotoxicidade, hipersensibilidade síndrome de Stevens-Johnson. Anemia, granulocitopenia e trombocitopenia. Icterícia Proibido o uso em recém-nascidos Sulfonamidas competem com bilirrubina pelos sítios de ligação na albumina sérica e podem causar kernicterus em recém-nascidos. Kernicterus, afecção caracterizada por acentuada elevação das concentrações de bilirrubina não conjugada (livre) no sangue de recém-nascidos, pode resultar em lesão cerebral grave. SULFADIAZINA DE PRATA Mecanismo de ação e características - Gram (+) e Gram (-) → Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, algumas espécies de Proteus, Klebsiella, Enterobacter e Candida albicans); - A atividade antimicrobiana é mediada pela reação do íon prata com o DNA microbiano, o que impede a replicação bacteriana; - Age sobre a membrana e parede celulares, com consequente rompimento da célula por efeito da pressão osmótica; - Absorção da sulfadiazina de prata na pele normal ou com lesões de queimaduras superficiais ou profundas é ínfima; - Prevenção e ao tratamento de feridas com grande potencial de infecção e risco de evolução para sepse: queimaduras, úlceras de membros inferiores, úlceras de pressão e feridas cirúrgicas.
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