INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA

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FARMACOLOGIA APLICADA				 terça-feira, 16 de março de 2021
INIBIDORES DA SÍNTESE PROTEICA
RIBOSSOMO BACTERIANO
Os ribossomos possuem duas subunidades e para que haja a síntese proteica é necessário haver além do ribossomo, o mRNA e o tRNA. A subunidade 50s apresenta três sítios importantes para haver o controle da síntese proteica: A (aminoacil), p (peptidil) e e (saída);
Etapas:
1) Decodificação: o tRNA decodifica uma mensagem transportando a sequência de aminoácidos que coincide com a sequência do mRNA
2) Transpeptidação: ligação da cadeia polipeptídica da cadeia em crescimento com o aminoácido que chega através da transpeptidase
3) Translocação: movimento do ribossomo no sentido 5’ – 3’ (sítio P para o sitia E)
- Ribossomos de mamíferos – 60s e 40s
- Ribossomos de microorganismos – 50s e 30s 
- Os antibióticos possuem uma seletividade maior para seres procariotos do que os eucariotos
MACROLÍDEOS 
Claritromicina e Azitromicina (mais usadas); Eritromicina
Mecanismo de ação: inibem a síntese das proteínas bacterianas impedindo a translocação ribossômica (50 S)
- São de amplo espectro e bacteriostáticos ou bactericidas (depende da dose)
Mecanismos de resistência:
• Diminuição da permeabilidade da célula ao antimicrobiano
• Alteração no sítio receptor da porção 50S do ribossomo (metilação)
• Inativação enzimática (esterases)
• Bomba de efluxo
Tópica: bacteriostático
Resto: bactericida
Azitromicina: utilizada no COVID com o intuito de evitar inflamações secundárias por bactérias (oportunistas);
USOS CLÍNICOS
• Alternativa terapêutica em alérgicos à penicilina
• Pneumonia na comunidade
• Tratamento da H. pylori (claritromicina + amoxicilina + IBP)
• Prevenção de endocardite após procedimento odontológico
• Infecções superficiais de pele (Streptococcus pyogenes),
• Profilaxia de febre reumática (faringite estreptocócica)
• São considerados primeira escolha no tratamento de pneumonias por bactérias atípicas (Mycoplasma pneumoniae, Legionella pneumophila, Chlamydia spp.)
• Tratamento de gonorréia – azitromicina (v.o) + ceftriaxona (i.m.)
• Se o paciente tomou amoxicilina recentemente, indicar clavulanato mas se o paciente não conseguir comprar por ser mais caro, indicar um macrolídeo. 
EFEITOS COLATERAIS
• Mais comuns: cólicas abdominais, náuseas, vômitos e diarreia (em até 1/3 dos pacientes).
• Hepatite colestática
• Prolongamento do intervalo QT – eritromicina e claritromicina
• Raramente ocorrem reações alérgicas graves.
• Com azitromicina e claritromicina as alterações são bem mais discretas e em menor frequência.
Inibidores enzimáticos (CYP3A4)
Recomendações para o manejo da pneumonia adquirida na comunidade 2018
TETRACICLINA
Tetraciclina, doxiciclina, limeciclina, minociclina (v.o.) Tigeciclina (i.v.)
Mecanismo de ação
• As tetraciclinas ligam-se, de maneira reversível, à porção 30S do ribossomo, bloqueando a ligação do RNA transportador e impedindo a síntese proteica de células pro e eucarióticas.
• Bacteriostáticas
• Amplo espectro de ação
• São quelantes de cátions divalentes: menor absorção; deposição.
• Atravessam a barreira transplacentária e são excretadas no leite materno.
- Evitar o uso concomitante com alimentos (principalmente leite, iogurte etc.), antiácidos, preparações com ferro
Mecanismo de resistência
• Reduz o acúmulo da droga no interior da célula usando bomba de efluxo;
• Alteração nas proteínas da membrana externa dificultam penetração;
• Proteção dos ribossomos devido à produção de proteínas que interferem na ligação a tetraciclina com os ribossomos;
•Inativação enzimática;
USOS CLÍNICOS
• Amplo espectro - bactérias gram-positivas, gram-negativas aeróbias e anaeróbias, espiroquetas, riquétsias, micoplasma, clamídias e alguns protozoários.
• Alternativas no tratamento de infecções causadas por Mycoplasma pneumoniae, N. gonorrhea, Treponema pallidum e em pacientes com traqueobronquites e sinusites.
• Doxiciclina – alternativa para MRSA
Contra-indicações: gestantes, lactantes e menores de 8 (12) anos
EFEITOS COLATERAIS
• Efeitos gastrintestinais: náuseas, vômitos, diarréia; colite pseudomembranosa
• Alterações na cor dos dentes em crianças, hipoplasia do esmalte dentário e crescimento ósseo anormal, principalmente se utilizadas durante a gestação;
• Reações alérgicas: urticárias, exantemas, edema periorbital, reações anafiláticas; fotossensibilidade
• Cefaléia, incapacidade de concentração e, em raros casos, hipertensão intracraniana.
• Insuficiência hepática 
AMINOGLICOSÍDEOS
 Estreptomicina, Gentamicina, Neomicina, Amicacina, Tobramicina
Mecanismo de ação:
• Essas drogas são utilizadas principalmente contra microrganismos aeróbicos gram-negativos e são hidrofílicos;
• Ligam-se à subunidade 30s dos ribossomos inibindo a síntese proteica ou produzindo proteínas defeituosas.
• O transporte do fármaco pela membrana plasmática bacteriana depende de oxigênio – ineficazes contra anaeróbios, em condições de anaerobiose, inibidos por Ca2+, Mg2+, hiperosmolaridade e em casos de acidez tem sua atividade reduzida num abscesso (anaerobiose) e urina ácida e hiperosmolar
• Bactericidas e tem ação bacteriostática; 
• A estreptomicina foi o primeiro aminoglicosídeo obtido a partir do fungo Streptomyces griseus em 1944.
• Cátions polares; baixa absorção por v.o.; não atravessa BHE
• Administração 1x/dia; efeito pós-antibiótico
Mecanismos de resistência (raros)
• alteração dos sítios de ligação no ribossomo;
• alteração na permeabilidade da droga;
• modificação enzimática da droga. (principal) ação das acetilases, adenilases e fosforilases
• efluxo do antibiótico
USOS CLÍNICOS
Preparações - parenteral (i.m. e i.v), oftálmica e tópica
• Amicacina: maior espectro de ação. Tratamento de cistite e prostatite hospitalar
• Comumente associados a betalactâmicos ou glicopeptídeos (efeito sinérgico)
• Grande atividade contra bacilos e cocos gram-negativos Klebsiella spp., Serratia spp., Enterobacter spp., Haemophilus spp. e cepas de Pseudomonas aeruginosa
• Bactérias gram-positivas, entre elas: S. aureus, S. epidermidis, L. monocytogenes, Enterococcus faecalis (associados à penicilinas), além de serem ativas contra micobactérias (estreptomicina).
EFEITOS COLATERAIS
• Acumulam-se no ouvido interno e no córtex renal:
○ Ototoxicidade vestibular a auditiva
○ Nefrotoxicidade
*Não oligúrica: não causa diminuição nos níveis de urina
• Bloqueio Neuromuscular/apnéia: infusões rápidas ou doses i.p. Em paciente curarizados com succinilcolina, com miastenia, hipocalcemia, outros. Revertido com sais de cálcio
- Devido à rara resistência bacteriana, pouca alergia e baixo custo = uso mantido
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Vantagem: o beta-lactâmico fragiliza a parede bacteriana aumentando a permeação do aminoglicosídeo
Desvantagem: incompatibilidade química, não administrar concomitantemente pela mesma via 
ANFENICÓIS
Cloranfenicol (v.o., tópico, i.v.)
Mecanismos de ação semelhante aos macrolídeos
• Bacteriostáticos de amplo espectro - Gram positivas e negativas
• Usos terapêutico: conjuntivites e otites bacterianas; feridas ou queimaduras na pele (tópico); epiglotite aguda em crianças; febre tifóide (v.o.); bacteremias e infecções graves no SNC (i.v.).
Efeitos adversos:
• Alterações hematológicas: pancitopenia (diminuição de todos os elementos figurados do sangue);
• Síndrome do bebê cinzento: distensão abdominal, emêse ocasional, progressiva palidez cianótica, colapso vasomotor e respiratório e morte.
USO RESTRITO
LINCOSAMINAS
Clindamicina, lincomicina
• Mecanismos de ação semelhante aos macrolídeos
• Bacteriostáticos ou bactericidas
• Espectro semelhante a penicilinas, mas também atinge S. aureus e outras produtoras de penicilinases
• Boa penetração em abscessos, porém baixa no SNC
Efeitos adversos:
• Distúrbios gastrointestinais – diarréia, colite pseudomembranosa (A clindamicina destrói várias bactérias da flora normal deixando o C. difficile crescer exacerbadamente que secreta uma citotoxina provocando inflamação do colo (colite), causando ulcerações, diarreia intensa e febre)
• Clindamicina (v.o.,gel, creme, i.v, i.m)
Indicações principais
➔ Infecções causadas por anaeróbios gram-positivos e negativos, incluindo produtores de penicilinases (v.o, parenteral)
➔ Infecções de ossos, articulações e tecidos moles por S. aureus (v.o, parenteral)
➔ Síndrome compartimental por S. pyogenes (v.o, parenteral)
➔ Tratamento de acne (gel)
➔ Vaginose bacteriana (creme vaginal)
OXAZOLIDINONAS
LINEZOLID , TEDIZOLIDA (V.O./I.V)
• Mecanismos de ação: inibe o ribossomo 70S
• Espectro: Grande variedade de gram +: MRSA e VRSA; pneumococo resistente à penicilina; enterococos resistente à vancomicina, C. difficile.
• Gram negativos mais comuns não são suscetíveis
• Bacteriostática contra enterococos e estafilococos, pode ser bactericida contra estreptococos.
• Indicações principais: pneumonia, sepse, infecções de pele e tecidos moles para organismos multirresistentes
Efeitos adversos:
• Trombocitopenia, diarreia, náuseas, raramente eritema e tonturas
• Inibidor não seletivo da MAO