etiologia e diagnósticos diferenciais da Febre de Origem Indeterminada

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Febre, Inflamação e 
Infecção 
ETIOLOGIA E DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS DA FEBRE DE ORIGEM 
INDETERMINADA (FOI). 
DEFINIÇÃO 
A febre de origem indeterminada (FOI) foi definida como uma febre igual ou superior a 38,3oC 
com 2 ou mais semanas de evolução, sem identificação da causa, ou após 1 semana de 
internação com investigação extensa. Essa febre deve ser aferia em situações variadas (então 
um paciente que teve um pico febril e depois não teve mais picos febris, não é classificada 
como FOI). 
Febres agudas, mesmo sem causas aparentes, que se resolvem espontaneamente, não são 
consideradas de origem indeterminada. As FOI necessitam de grande investigação e duração 
prolongada para serem caracterizadas. 
A maioria dos casos são de doenças comuns, mas com uma apresentação mais atípica. 
Mais de 50% dos diagnósticos de FOI, ficam sem diagnóstico definitivo, isso pode ser 
frustrante, pois é preciso uma investigação extensa até chegar ao diagnóstico. 
Além disso, a investigação deve também levar em conta dados epidemiológicos para ajudar a 
guiar as investigações e chegar ao diagnóstico. (por exemplo: FOI + HIV precisa de uma 
investigação distinta e especifica) desse modo, cada caso é um caso e os dados 
epidemiológicos podem ajudar a guiar a investigação. 
É importante lembrar aspectos pediátricos acerca do assunto. 
Essa definição está resumida a seguir: 
→ Temperatura axilar superior a 37,3°C, em várias ocasiões. 
→ Duração superior a 2 semanas. 
→ Exame físico com achados inespecíficos. 
→ Confirmada em pelo menos 3 dias de internação. 
→ Exames de triagem inconclusivos: hemograma, provas de fase aguda, urina e 
urocultura, teste de tuberculina (PPD), radiológico de tórax. 
 
 
EPIDEMIOLOGIA 
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A epidemiologia depende de uma série de fatores, tais como: faixa etária, localização 
geográfica, exposição ambiental, status imunológico (importante na avaliação de suspeita de 
HIV). 
Cada local pode ter uma etiologia mais prevalente, isso vai depender de vários fatores, como 
esses citados acima. 
 
ETIOLOGIA DE FOI 
CAUSAS 
A intensidade da febre e a resposta a antipiréticos, ao contrário do que se acreditava, não são 
parâmetros sensíveis para a elucidação etiológica da febre. A curva febril, contudo, pode ser 
bastante útil no seu acompanhamento. 
A gama de etiologias da FOI evoluiu com o tempo como resultado de mudanças no espectro de 
doenças que causam FOI, do amplo uso de antibióticos e da disponibilidade de novas técnicas 
diagnósticas. A proporção de casos causados por abscessos e tumores intra-abdominais, por 
exemplo, diminuiu devido à detecção mais precoce por tomografia computadorizada (TC) e 
ultrassonografia. 
Além disso, a endocardite infecciosa é uma causa menos frequente devido a melhorias nas 
técnicas de hemoculturas e ecocardiografia. Por outro lado, alguns diagnósticos, como 
infecção aguda por HIV, não eram conhecidos há algumas décadas. 
Dentre as etiologias para FOI podemos dividi-las tem três grupos: infecções, neoplasias e 
outras causas de FOI. 
INFECÇÕES 
➔ Tuberculose: A tuberculose é provavelmente a infecção causadora de FOI mais frequente 
no Brasil, sobretudo na forma extrapulmonar. Em geral, os pacientes com tuberculose são 
imunossuprimidos. 
➔ Abscessos: Os abscessos ocultos intra-abdominais e pélvicos podem se manifestar 
unicamente com febre. É possível que sejam decorrentes de uma víscera perfurada 
(divertículo, apêndice, vesícula etc.), cuja manifestação aguda tenha passado 
despercebida. Podem gerar abscessos hepáticos ou subfrênicos. Os abscessos 
perinefréticos ou mesmo renais podem resultar de infecção urinária ascendente ou de 
disseminação hematogênica. Nem sempre haverá piúria, e seu diagnóstico será 
dificultado. Os abscessos esplênicos podem ocorrer em virtude de disseminação 
hematogênica. Os abscessos dentários fazem parte da lista de locais de FOI. Abscessos 
mais raros podem ocorrer no caso de amebíase. 
➔ Osteomielite: Embora a maior parte das osteomielites tenha clínica importante com 
facilidade de reconhecimento, algumas localizações podem dificultar seu diagnóstico, 
como é o caso das vértebras e da mandíbula. 
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➔ Endocardite infecciosa: A positividade da hemocultura pode ser dificultada por vários 
motivos: uso prévio de antibióticos, falha na colheita e na semeadura do material, germes 
que requerem meios diferentes ou mais tempo para crescer (como os germes do grupo 
Hacek). A ausculta de sopros pode ser prejudicada, principalmente nas câmaras direitas, 
em usuários de drogas injetáveis. O ecocardiograma transesofágico é a ferramenta a ser 
usada, porém pode apresentar falsos-negativos, como na embolização séptica de toda a 
vegetação. 
➔ Prostatite: A prostatite é outra causa infecciosa de FOI. Em pacientes ambulatoriais e 
naqueles internados em terapia intensiva, que têm sondas e cateteres nasais, a sinusite é 
etiologia frequente. 
 CÂNCER 
A incidência de neoplasias como causa de FOI era muito alta, chegando a 30% na década de 
1970 e a 9-20% na década de 1990. Essa incidência caiu por causa dos melhores métodos de 
investigação. A febre de um linfoma tem grande importância, pode ser intermitente e recebe o 
nome de Pel Ebstein. Particularmente difícil é o diagnóstico de leucemias aleucêmicas. Nesse 
caso, a doença não atingiu a circulação e está confinada à medula óssea, sendo essencial 
exame histológico da medula. 
As síndromes mielodisplásicas, apesar de não serem neoplasias propriamente ditas. podem 
causar febre; nesse caso, o hemograma é o exame inicial, seguido da avaliação medular. O 
indivíduo com câncer renal pode ter febre em 20% das vezes e, em muitas vezes, apresenta 
sedimento urinário normal. 
Outras causas 
➔ Inflamações/doenças do colágeno: Nos dois extremos etários, doenças inflamatórias são 
causas frequentes de febre. Em jovens, a doença de Still tem como manifestação maior a 
febre. A associação com artrite e sua duração de mais de 6 semanas, com ou sem 
hepatoesplenomegalia e com ou sem leucocitose, fazem o diagnóstico clinico da doença. 
Não há marcador sorológico. 
Em idosos, a arterite de células gigantes pode ter a febre como a única manifestação. Caso 
haja cefaleia intensa, perda súbita de visão, claudicação de mandíbula e grandes alterações da 
velocidade de hemossedímentação, o diagnóstico fica mais provável. A biópsia de artéria 
temporal fornece o diagnóstico definitivo. É importante lembrar que doenças sistêmicas como 
o lúpus eritematoso sistémico, as doenças inflamatórias intestinais e as vasculites sistémicas 
podem ter a febre como manifestação única inicial. 
➔ Alterações da homeostasia térmica: Em raras situações de isquemia cerebral ou tumores, 
o set point hipotalâmico pode estar alterado, causando elevações abruptas de 
temperatura. Alterações de pele, como ictiose, ou mesmo condições genéticas de 
alterações de glândulas sudoríparas alteram a dissipação do calor, originando grandes 
hipertermias. 
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A trombose venosa profunda pode ter na febre a única manifestação. No Brasil, a sarcoidose 
menos frequente é outra etiologia de FOI que deve ser cogitada quando outras causas foram 
extensivamente investigadas. 
CLASSIFICAÇÃO QUANTO A ETIOLOGIA: 
Há quatro categorias para uma FOI: 
→ Clássica (febre por > 3 semanas, sem se descobrir a causa após 3 dias de avaliação no 
hospital ou ≥ 3 consultas ambulatoriais) 
→ Nosocomial (Febre de origem desconhecida associada a cuidados de saúde: febre em 
pacientes hospitalizados recebendo atendimento). 
→ Imunodeficiência (febre em pacientes com neutropenia e outras imunodeficiências)→ Relacionada à aids. (Febre de origem desconhecida relacionada com HIV: febre 
por > 3 semanas em pacientes ambulatoriais com infecção por HIV confirmada ou > 3 
dias em pacientes internados com infecção por HIV confirmada se o diagnóstico 
permanecer incerto após avaliação adequada) 
Nessas categorias, há quatro subgrupos: infecções, neoplasias malignas, autoimunidade e 
miscelânea. 
 Infecções: Tanto infecções sistêmicas quanto localizadas podem causar FOI. Tuberculose e 
endocardite são as infecções sistêmicas mais comuns, mas micoses, viroses 
(particularmente infecção pelo vírus de Epstein-Barr e CMV), toxoplasmose, brucelose, 
febre Q, doença da arranhadura do gato, salmonelose, malária, e muitas outras infecções 
menos comuns foram implicadas. 
A infecção primária pelo HIV ou infecções oportunistas associadas à Aids – em particular 
infecções micobacterianas – também podem se apresentar como FOO. A forma mais comum 
de infecção localizada causando FOO é um abscesso oculto. Abscessos hepáticos, esplênicos, 
renais, cerebrais e ósseos podem ser difíceis de detectar. 
As causas infecciosas são as mais comuns no Brasil. A tuberculose é uma das causas mais 
comuns de FOI, e por isso é importante saber se houve algum contato, se está tossindo, se tem 
perda de peso, se foi em um curto período essa perda de peso. 
Além disso, é importante perguntar como é o padrão da febre, se é a tarde, manhã... Além de 
perguntar o histórico de viagens (viagens para lugares endêmicos...). além disso, é interessante 
perguntar os contatos com animais, ocupações anteriores e atuais, além de antecendentes 
familiares. 
 Neoplasias: Muitos cânceres podem se apresentar como FOI. Os mais comuns são linfoma 
(tanto Hodgkin como não Hodgkin) e leucemia. Distúrbios linfoproliferativos pós-
transplante também podem se apresentar com febre. 
Outras doenças linfonodais, como o linfoma angioimunoblástico e a doença de Castleman, 
também podem causar FOI. Tumores hepáticos primários e metastáticos frequentemente 
estão associados à febre, assim como os carcinomas de células renais. O mixoma atrial é uma 
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/imunologia-dist%C3%BArbios-al%C3%A9rgicos/imunodefici%C3%AAncias/vis%C3%A3o-geral-das-imunodefici%C3%AAncias
https://www.msdmanuals.com/pt-br/profissional/doen%C3%A7as-infecciosas/v%C3%ADrus-da-imunodefici%C3%AAncia-humana-hiv/infec%C3%A7%C3%A3o-pelo-v%C3%ADrus-da-imunodefici%C3%AAncia-humana-hiv
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neoplasia frequentemente esquecida que pode resultar em febre. A leucemia linfocítica 
crônica e o mieloma múltiplo raramente estão associados à febre, e a presença dela em 
pacientes com essas patologias deve induzir uma investigação de infecção. 
 Distúrbios autoimunes: A doença de Still, o LES, a crioglobulinemia e a poliarterite nodosa 
são as causas mais comuns de FOI associadas a problemas autoimunes. 
A arterite de células gigantes e a polimialgia reumática são vistas quase exclusivamente em 
pacientes acima de 50 anos de idade e estão quase sempre associadas a uma velocidade de 
hemossedimentação elevada (> 40 mm/h). 
 Causas miscelâneas: Muitas outras patologias foram associadas com FOI, mas menos 
comumente que os tipos anteriores de doenças. Os exemplos incluem: tireoidite, 
sarcoidose, doença de Whipple, febre familial do Mediterrâneo, embolias pulmonares 
recorrentes, hepatite alcoólica, febre medicamentosa e febre factícia. 
 
 FOI não diagnosticada: Apesar de avaliações extensivas, o diagnóstico permanece 
indefinível em 15% ou mais dos pacientes. Em cerca de 75% deles a febre diminui 
espontaneamente sem um diagnóstico; no restante, as manifestações mais clássicas da 
doença subjacente aparecem com o tempo. 
DIAGNÓSTICO 
PRINCÍPIOS GERAIS NA ABORDAGEM INICIAL. 
Existem alguns preceitos gerais que devem ser segudos ana avaliação do paciente com FOI. 
1. Certifique-se de que o paciente tem febre (pois se não tiver, o diagnóstic de FOI não 
se confirma. É importante fazer a constatação da existência da febre e suas 
características. Descartar febres factícias, hipertermias habituais e aumentos 
fisiológicos da temperatura) 
 
2. O exame clinico deve ser sistematizado, minucioso e repetido (porque as vezes um 
exame físico rápido pode deixar pontos importantes passarem. Além disso, é 
importante questionar dados epidemiológicos, lugar de origem e onde reside, viagens, 
hábitos pessoais, exposição a animais ou drogas, comorbidades, história sexual, 
patológica pregressa, familiar e ocupacional, além de anamnese dirigida). 
 
3. Exclua doenças potencialmente graves e tratáveis. (então deve ser investigado, 
perguntado se ele tem alguma doença, algum problema de saúde) 
 
4. Exclua febre por medicamentos. (então dentro da história é importante perguntar se 
ele está toando algum remédio, quanto tempo está tomando, quando começou). 
 
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5. Exclua imunossupressão subjacente. (deve ser perguntado se ele tem alguma 
imunossupressão subjacente, se caso houver duvidas, deve ser solicitados exames. Por 
exemplo, se houver suspeita de HIV, é importante solicitar exames para diagnosticar). 
 
6. Procure trabalhar com exames complementares de qualidade. 
 
7. Pense sempre em associação de doenças, as vezes podem ter 2 diagnósticos 
associados de FOI. 
 
8. Defina critérios para a indicação de terapêutica de prova e laparotomia exploradora. 
(ou seja, se você acha que é alguma coisa, e dar o medicamento pra ver se isso se 
confirma, por exemplo, dando um medicamento para ver se o paciente para de ter 
febre. Pode ser feita também a troca de medicamento, por exemplo, se ele estava 
usando um e não adiantou, pode ser tentado utilizar outros medicamentos). 
9. Esteja presente quando os outros colegas forem chamados para opinar sobre o caso 
(se um cardio, infectologista for opinar...) 
 
10. Mantenha boa relação médico-paciente (o paciente com FOI, geralmente é um 
paciente estressado e preocupado por não saber o que tem. Desse modo, o dialogo 
com o paciente e imprescindível. Além disso, é importante orientar ao paciente e à 
família sobre toda a complexidade a cerca da FOI e a possibilidade de demora no 
diagnóstico ou até de não obter um diagnóstico, a despeito de uma investigação 
completa, dispendiosa e desgastante) 
 
11. Há um tempo para agir e um tempo para esperar. (deve ter cuidado com a 
investigação, sendo uma investigação focada e tendo cuidado com o excesso de 
exames também). 
AVALIAÇÃO INICIAL: EXAMES 
A história médica detalhada com exame físico completo vai ajudar a guiar quais os melhores 
exames a serem pedidos inicialmente. Dente os exames importantes a serem avaliados, estão: 
 HEMOGRAMA COMPLETO é fundamental. 
 
▪ Leucocitose (é quando os leucócitos, ou seja, os glóbulos brancos do sangue, estão num 
valor acima do normal, que no adulto é de até 11.000 por mm3) - Frequente, mas 
inespecífica; 
 
▪ Leucopenia (é a redução do número de leucócitos no sangue) – Pode ser encontrada em 
leucoses aleucêmicas, TB miliar, linfomas, LES, Calazar e Febre Tifóide; 
OBS: Em adultos, a contagem normal de leucócitos varia entre 5.000 e 10.000/mm³. Um nível 
de leucócitos abaixo de 4.500/mm³ é conhecido como leucopenia. Quando 
ocorre leucopenia, o primeiro passo mais importante é determinar qual tipo de célula está 
diminuído – os neutrófilos (neutropenia) ou os linfócitos (linfopenia). 
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▪ Eosinofilia – Aponta para os diagnósticos de Esquistossomose aguda, linfoma de Hodgkin, 
poliarterite nodosa e reações a drogas; 
OBS: eosinofilia é o aumento do número de eosinófilos circulantes no sangue, sendo 
verificado no hemograma quantidade acima do valor de referência, que normalmente é entre 
0e 500 eosinófilos por µL de sangue. 
 
▪ Linfocitose – Pode ser evidenciada em TB, toxoplasmose, CMV, EBV; 
OBS: é um aumento do número de linfócitos no sangue geralmente detectado na análise de 
hemograma. Quando ocorre o contrário, ou seja, quando os linfócitos diminuem de número, 
dá-se o nome de linfocitopenia. Linfócitos normalmente representam 20 a 40% dos leucócitos 
circulantes do sangue. 
 
▪ Linfopenia - Sugere doenças como HIV, LES e sarcoidose. 
OBS: A Linfopenia é definida como uma contagem de linfócitos totais inferior a 1.000 
células/mm3 
 
▪ Linfócitos atípicos – Reações a drogas, CMV, toxoplasmose e EBV; 
OBS: Linfócitos atípicos são linfócitos que apresentam forma variada e que surgem 
normalmente quando há infecções, principalmente infecções virais, como a mononucleose, 
herpes, AIDS, rubéola e varicela. 
 
▪ Trombocitose - Observada em carcinomas, hipernefroma, linfomas, TB e angeíte temporal. 
OBS: Trombocitose ou Hiperplaquetose é o termo médico referente a um número excessivo 
de plaquetas no sangue. 
 
▪ Trombocitopenia – Comum em leucoses, linfomas, LES, vasculites e HIV; 
OBS: ocorre quando a medula óssea produz quantidades insuficientes de plaquetas ou 
quando plaquetas demais são destruídas ou se acumulam dentro do baço aumentado. 
 
▪ Anemia hipo/micro – Pode estar relacionada a sangramento oculto do TGI. 
 
 Hemocultura (se a causa da FOI for uma causa infecciosa, 3 pares de hemocultura podem 
ser muito importantes para determinar a causa isolando algum agente infeccioso, caso a 
etiologia da FOI seja uma infecção (sítios diferentes, horas separadas). Pelo menos três 
sets para bactérias aeróbias e anaeróbias, além de culturas para fungos e micobactérias. 
 
 Rx de tórax. 
 
 Sorologias (hepatites, HIV, CMV, outras). 
 
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 Urocultura e EAS (exame de urina tipo 1), se houver alguma suspeita de algo relacionado 
ao trato urinário. 
 
 Uréia e Creatinina - Em caso de insuficiência renal, pensar em endocardite infecciosa, TB 
renal, leptospirose, poliarterite nodosa, LES e sarcoidose. 
 
 VHS e PCR (são fundamentais, porque se eles tiverem alterados vão sugerir hipóteses 
diagnósticas). 
O VHS muito aumentado em colagenoses, neoplasias, TB, EI subaguda, osteomielite, abscessos 
e doenças mielodisplásicas. Além de infecções virais ou bacterianas. 
 
 Provas reumatológicas (doenças reumatológicas podem dar febre) 
 
 PPD (importante na investigação de tuberculose como causa de FOI - O PPD é o exame de 
triagem padrão para identificar a presença de infecção pela Mycobacterium tuberculosis e, 
assim, auxiliar o diagnóstico da tuberculose). 
 
 TC de tórax (se achar que há alguma alteração nessas regiões). 
Pode também ter a avaliação de um hepatograma (OBS: O hepatograma consiste no 
doseamento das seguintes substâncias: AST (aspartato aminotransferase) e ALT (alanina 
aminotransferase), antigamente chamada de TGO (transaminase glutâmica oxalacética) e TGP 
(transaminase glutâmica pirúvica), respectivamente. O hepatograma pode ajudar a descobrir 
se tem alguma relação com hepatite). 
 PSA. Em homens acima de 50 anos. 
OBS: Se os exames iniciais apontam alguma direção, prosseguir a investigação específica, 
incluindo outros exames laboratoriais mais específicos, exames de imagem e biópsias das 
regiões triadas. Todos os materiais obtidos devem ser enviados para estudos histopatológico e 
microbiológico, com culturas para bactérias, fungos e micobactérias. 
SEGUIMENTO DE PACIENTES SEM DIAGNÓSTICO 
Se tiver em bom estado geral, mas que permanece com febre: segue em investigação 
ambulatorial. Se caso estiver com bom estado geral com resolução espontânea da febre: 
acompanhamento ambulatorial por pelo menos seis meses. E em caso de instabilidade clínica 
e/ou sinais de gravidade: avaliar provas terapêuticas e/ou tratamentos empíricos. 
PROVA TERAPÊUTICA: 
O uso indiscriminado de antibióticos retarda o esclarecimento das FOI. Assim como o uso 
precipitado de corticosteróides altera o comportamento da febre e modifica a evolução clínica 
de muitas doenças. 
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Porém, os tratamentos empíricos e provas terapêuticas são muitas vezes utilizados após longa 
investigação das FOI sem êxito, principalmente quando o estado clínico do paciente se agrava. 
Há consenso na literatura também para os seguintes casos: tratamento empírico na suspeita 
de Doença de Still com Salicilatos, Fenilbutazona ou corticóide (menor resposta); aspirina em 
dose antiinflamatória na suspeita de febre reumática de apresentação atípica e corticóide para 
arterite temporal. O uso de AAS e imunoglobulina com boa resposta é critério diagnóstico para 
Doença de Kawasaki; assim como Colchicina é para Febre do Mediterrâneo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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REFERÊNCIAS 
 
CUNHA, Lortholary., et al. Fever of Unknown Origin: A Clinical Approach. The American Journal 
of Medicine, Vol 128, No 10, October 2015. 
 
LAMBERTUCCI, José Roberto., et al. Febre de origem indeterminada em adultos. Revista da 
Sociedade Brasileira de Medicina Tropical 38(6):507-513, nov-dez, 2005