Farmacologia do Sistema Nervoso Simpático

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Farmacologia do SNA 
Transmissão noradrenérgica
A norepinefrina faz parte do grupo das 
catecolaminas junto com a epinefrina, 
dopamina e isoprenalina. 
Receptores adrenérgicos 
Existem dois subtipos de receptores α (α1 e 
α2), cada um compreendendo três 
subclasses (α1A, α1B, α1D e α2A, α2B, 
α2C) e três subtipos de receptor β (β1, β2 e 
β3) – ao todo, nove subtipos distintos –, 
todos os quais são típicos receptores 
acoplados à proteína G, cada qual com um 
sistema específico de segundos 
mensageiros. 
 
 α1: acoplados a proteína Gq que ativa a 
fosfodiesterase C, produzindo IP3 e 
DAG, e consequentemente seus efeitos 
majoritariamente são mediados pela 
liberação de Ca2+ intracelular. 
 α2: acoplam-se através de Gi/Go para 
inibir a adenilil ciclase e, desse modo, 
reduzem a formação de cAMP, bem 
como inibem os canais de Ca2+ e 
ativam os canais de K+. 
 β: ligam-se através de Gs para estimular 
a adenilil ciclase. Os agonistas β-
adrenérgicos podem atuar não apenas 
por meio da formação de cAMP, mas 
também por outras vias de transdução 
de sinal (p. ex., a via da proteinoquinase 
ativada por mitógeno [MAP], que pode 
ser importante nas ações tróficas). 
 
 
Farmacologia 
Por: ANA CLARA MELO 
A distinção entre receptores β1 e β2 
adrenérgicos é importante, pois os 
receptores β1 são encontrados 
principalmente no coração, no qual são 
responsáveis pelos efeitos inotrópicos e 
cronotrópicos das catecolaminas, enquanto 
os receptores β2 são responsáveis pelo 
relaxamento da musculatura lisa em vários 
órgãos, mais importante nos pulmões, onde 
relaxam os bronquíolos e aliviam a 
broncoconstrição nos asmáticos. Os efeitos 
cardíacos podem ser prejudiciais, 
predispondo a arritmias cardíacas e 
aumentando a demanda de oxigênio pelo 
miocárdio. 
Os principais efeitos da ativação dos 
receptores são os seguintes: 
 Receptores α1: vasoconstrição, 
relaxamento da musculatura lisa 
gastrintestinal, secreção salivar e 
glicogenólise hepática; 
 Receptores α2: inibição da liberação de 
transmissores (incluindo a liberação de 
norepinefrina e acetilcolina pelos 
nervos autônomos), causada pela 
abertura dos canais de K+ e inibição dos 
canais de Ca 2+, agregação plaquetária, 
contração do músculo liso vascular, 
inibição da liberação de insulina; 
 Receptores β1: aumento da frequência e 
da força de contração cardíacas, 
hipertrofia cardíaca tardia; 
 Receptores β2: broncodilatação, 
vasodilatação, relaxamento da 
musculatura lisa visceral, glicogenólise 
hepática e tremores musculares; 
 Receptores β3: lipólise e termogênese; 
relaxamento do músculo detrusor da 
bexiga. 
 
 
Fisiologia da transmissão 
noradrenérgica 
Na periferia, são neurônios pós-
ganglionares simpáticos, cujos corpos 
celulares encontram-se nos gânglios 
simpáticos. As varicosidades dos ramos 
terminais contêm numerosas vesículas 
sinápticas, que são os locais de síntese e 
liberação de norepinefrina e mediadores 
coliberados, tais como ATP e neuropeptídio 
Y, que são armazenados em vesículas e 
liberados por exocitose. 
À exceção da medula da suprarrenal, as 
terminações nervosas simpáticas são 
responsáveis por todo o conteúdo de 
norepinefrina dos tecidos periféricos. 
 
1. O precursor da norepinefrina é a L-
tirosina que ao sofrer hidroxilação pela 
enzima tirosina hidroxilase, converte 
em di-hidroxifenilalanina (dopa). A 
tirosina hidroxilase é inibida pelo 
produto da via de biossíntese, a 
norepinefrina, e isso proporciona o 
mecanismo para a regulação contínua e 
constante da velocidade de síntese. 
Sofre inibição por um análogo da 
tirosina, a α-metiltirosina, usado 
experimentalmente para bloquear a 
síntese de norepinefrina. 
2. A dopa é convertida em dopamina pela 
ação da dopa descarboxilase, realizando 
descarboxilação. 
3. A dopamina-β-hidroxilase (DBH) 
realiza a conversão da dopamina em 
norepinefrina por uma hidroxilação. Ela 
está localizada em vesículas sinápticas, 
principalmente em forma ligada à 
membrana. Uma pequena quantidade da 
enzima é liberada das terminações 
nervosas adrenérgicas juntamente com 
a norepinefrina. Em contraste com a 
norepinefrina, a DBH liberada não está 
sujeita a degradação rápida ou captação, 
de modo que sua concentração no 
plasma e nos fluidos corporais pode ser 
usada como índice da atividade nervosa 
simpática global. 
4. A feniletanolamina N-metiltransferase 
(FNMT) catalisa a N-metilação da 
norepinefrina para formar epinefrina. A 
principal localização dessa enzima é na 
medula da suprarrenal e em certas áreas 
do cérebro. 
Está armazenada em vesículas nas 
terminações nervosas e na medula da 
suprarrenal e, em condições normais, 
apenas uma pequena quantidade encontra-
se na forma livre no citoplasma. A 
concentração nas vesículas é mantida pelo 
transportador vesicular de monoaminas 
(VMAT), que compartilha algumas 
características do transportador de aminas 
responsável pela captura de norepinefrina 
nas terminações nervosas, mas utiliza o 
gradiente transvesicular de prótons como 
força impulsora. Certos fármacos, como a 
reserpina bloqueiam esse transporte e 
causam depleção dos estoques vesiculares 
de norepinefrina nas terminações nervosas. 
Dentro das vesículas também possui ATP e 
uma proteína chamada cromogranina A, 
servindo tanto para reduzir a osmolaridade 
do conteúdo das vesículas quanto para 
reduzir a tendência da norepinefrina de 
extravasar das vesículas para o interior da 
terminação nervosa. O próprio ATP tem 
uma função de transmissor nas sinapses do 
nervo simpático, sendo responsável pelo 
potencial sináptico excitatório rápido e pela 
rápida fase de contração produzida pela 
atividade nervosa simpática em muitos 
tecidos musculares lisos. 
 
A liberação do armazenamento do 
transmissor vesicular a partir de 
terminações nervosas noradrenérgicas 
assemelha-se ao processo dependente de 
cálcio descrito previamente no caso de 
terminais colinérgicos. 
→ Regulação 
Atuando em receptores pré-sinápticos α2, a 
norepinefrina pode regular a sua própria 
liberação, e a do ATP coliberado. Acredita-
se que isso ocorra fisiologicamente, de tal 
modo que a norepinefrina liberada exerce 
um efeito inibitório local sobre as 
terminações das quais ela se origina – o 
chamado mecanismo de retroalimentação 
autoinibitória. 
Simpatomiméticos de ação indireta e 
mistos, como tiramina, anfetaminas e 
efedrina, são capazes de liberar transmissor 
armazenado das terminações nervosas 
noradrenérgicas por um processo 
independente de cálcio. Esses fármacos são 
agonistas pobres (alguns inativos) nos 
adrenoceptores, mas excelentes substratos 
para transportadores de monoaminas. Em 
consequência, são captados avidamente 
para dentro das terminações nervosas 
noradrenérgicas por NET. Na terminação 
nervosa, são transportados por VMAT para 
dentro das vesículas, deslocando a 
norepinefrina, que é expelida em seguida 
para dentro do espaço sináptico pela via de 
transporte inversa, NET. 
O término da transmissão noradrenérgica 
resulta de dois processos: difusão simples 
para fora do sítio receptor e recaptação para 
dentro do terminal nervoso por NET, ou 
para dentro da glia perissináptica ou outras 
células. 
A captura neuronal é realizada pelo 
transportador de norepinefrina presente na 
membrana plasmática, NET, carrega 
norepinefrina e moléculas semelhantes de 
volta para o citoplasma celular a partir da 
fenda sináptica. Atua como cotransportador 
de Na+, Cl− e a amina em questão, 
utilizando o gradiente eletroquímico para o 
Na+ como força motriz. O empacotamento 
dentro de vesículas ocorre por intermédio 
do VMAT, impulsionado pelo gradiente de 
prótons entre o citosol e o conteúdo 
vesicular. 
O NET pode ser inibido por cocaína e certos 
fármacos antidepressivos, resultando em 
um aumento da atividade de 
neurotransmissores na fendasináptica. 
 
A captura extraneuronal é realizada pelo 
transportador extraneuronal de 
monoaminas (EMT), um transportador de 
cátions orgânicos. 
 
As catecolaminas endógenas e exógenas 
são metabolizadas principalmente por duas 
enzimas intracelulares: monoamina oxidase 
(MAO) e catecol-O-metil transferase 
(COMT). Elas estão localizadas 
intracelularmente; por isso, a captação pelas 
células precede necessariamente a 
degradação metabólica. 
A MAO (MAO-A e MAO-B) está ligada à 
membrana externa das mitocôndrias. Ela é 
abundante nas terminações nervosas 
noradrenérgicas, mas também é encontrada 
no fígado, no epitélio intestinal e em outros 
tecidos. Ela converte catecolaminas em seus 
aldeídos correspondentes que, na periferia, 
são rapidamente metabolizados pela aldeído 
desidrogenase ao ácido carboxílico 
correspondente. A MAO pode também 
oxidar outras monoaminas, dentre as quais, 
dopamina e 5-HT. Ela é inibida por vários 
fármacos, que são usados principalmente 
por seus efeitos antidepressivos no SNC. 
A COMT realiza a metilação de um dos 
grupos hidroxila do catecol. A COMT está 
ausente nos neurônios noradrenérgicos, mas 
é encontrada na medula da suprarrenal e em 
muitos outros tecidos. O produto formado 
pela ação sequencial de MAO e COMT é o 
3-metoxi-4-hidroxifenilglicol (MHPG), 
principal produto de eliminação da 
norepinefrina liberada no cérebro. 
Classificação dos fármacos 
simpaticomiméticos 
Podem ser: 
1. Ação direta: atuam diretamente sobre 
um ou mais dos receptores 
adrenérgicos. Esses fármacos podem 
exibir considerável seletividade para 
um subtipo específico de receptor ou 
podem ter pouca ou nenhuma 
seletividade, atuando sobre vários tipos 
de receptores. 
2. Ação indireta: aumentam a 
disponibilidade da norepinefrina (NE) 
ou da epinefrina para estimular os 
receptores adrenérgicos. Essa ação pode 
ser exercida de diversas maneiras: 
 liberando ou deslocando NE das 
varicosidades nervosas simpáticas 
 bloqueando o transporte da NE nos 
neurônios simpáticos (p. ex., 
cocaína) 
 bloqueando as enzimas envolvidas 
no metabolismo, a MAO (p. ex., 
pargilina) ou a COMT (p. ex., 
entacapona) 
3. Ação mista: fármacos que liberam NE 
indiretamente e ativam diretamente os 
receptores. 
Fármacos que agem em 
receptores adrenérgicos 
De modo geral, os agonistas de receptores 
β2 -adrenérgicos são úteis como relaxantes 
da musculatura lisa (especialmente nas vias 
respiratórias), enquanto os antagonistas β1 - 
adrenérgicos (geralmente denominados β-
bloqueadores) são usados principalmente 
em função de seus efeitos 
cardiodepressores. Os antagonistas de 
receptores α1-adrenérgicos são usados 
principalmente em indicações 
cardiovasculares, em virtude de seus efeitos 
vasodilatadores, e para o tratamento de 
hiperplasia prostática. Os agonistas dos 
receptores α1-adrenérgicos são amplamente 
usados por via intranasal como 
descongestionantes A epinefrina, com o seu 
conjunto de ações na estimulação cardíaca, 
vasodilatadora e vasoconstritora. 
São os fármacos de ação direta. 
→ Efeitos: 
Musculatura lisa: Todos os tipos de 
músculo liso, exceto do trato gastrintestinal, 
contraem-se em resposta à estimulação dos 
receptores α1 -adrenérgicos, mediante 
ativação do mecanismo de transdução de 
sinal, conduzindo à liberação intracelular de 
Ca2+. Embora o músculo liso vascular 
tenha tanto receptores α1 quanto α2, parece 
que os receptores α1 se encontram perto dos 
locais de liberação de norepinefrina (e são 
os principais responsáveis pela 
vasoconstrição neuralmente mediada), 
enquanto os receptores α2 estão em outra 
parte da superfície da fibra muscular. A 
ação mais importante é no músculo liso 
vascular, particularmente nas pequenas 
artérias e arteríolas nos leitos vasculares da 
pele e esplâncnicos, que são fortemente 
constringidos, aumentando a resistência 
vascular periférica total. As células 
musculares lisas das paredes das grandes 
artérias e veias também se contraem, 
resultando em diminuição da complacência 
arterial e aumento da pressão venosa 
central, o que contribui para o aumento da 
pressão arterial e venosa e aumento do 
trabalho cardíaco. Os reflexos 
barorreceptores são ativados pelo aumento 
na pressão arterial produzido por agonistas 
α-adrenérgicos, causando bradicardia 
reflexa e inibição da respiração. Os 
receptores α1-adrenérgicos têm efeitos 
tróficos de longa duração, estimulando a 
proliferação da musculatura lisa em vários 
tecidos, como, por exemplo, nos vasos 
sanguíneos e na próstata. 
A estimulação dos receptores β causa 
relaxamento da maioria dos tipos de 
musculatura lisa, por aumento da formação 
de cAMP. Além disso, a ativação dos 
receptores β aumenta a extrusão de Ca2+ e 
a ligação intracelular do Ca2+, e ambos os 
efeitos atuam no sentido de reduzir a 
concentração intracelular de Ca2+. No 
sistema vascular, a vasodilatação mediada 
por receptores β2 é principalmente 
dependente de endotélio e mediada pela 
liberação de óxido nítrico. Ocorre em 
muitos leitos vasculares e é especialmente 
acentuada no músculo esquelético. 
O potente efeito inibitório do sistema 
simpático sobre a musculatura lisa 
gastrintestinal é produzido por ambos os 
receptores, α e β-adrenérgicos. Esse tecido 
é incomum, dado o fato de os receptores α 
causarem relaxamento na maioria das 
localizações. Parte do efeito é devido à 
estimulação de receptores α2 pré-sinápticos 
(ver adiante), que inibem a liberação de 
transmissores excitatórios (p. ex., 
acetilcolina) de neurônios intramurais, mas 
há também receptores α1 e α2 nas células 
musculares, cuja estimulação hiperpolariza 
a célula (pelo aumento da permeabilidade 
da membrana ao K +) e inibe o disparo de 
potenciais de ação. A ativação dos 
receptores α-adrenérgicos causa contração 
dos esfíncteres do trato gastrintestinal. 
A musculatura lisa brônquica é relaxada 
pela ativação dos receptores β2 -
adrenérgicos, e agonistas seletivos dos 
receptores β2 são importantes no tratamento 
da asma. O músculo liso uterino responde 
de modo semelhante, e esses fármacos 
também são usados para retardar o trabalho 
de parto prematuro. O relaxamento do 
músculo detrusor da bexiga é conseguido 
por meio da ativação dos adrenorreceptores 
β3; os agonistas seletivos β3 são utilizados 
no tratamento da bexiga hiperativa. 
Terminações nervosas: o efeito principal 
(mediado por α2) é inibitório, mas também 
tem sido descrita uma ação facilitadora mais 
fraca dos β-receptores nas terminações 
nervosas adrenérgicas. 
Coração: por meio de sua ação em 
receptores β1-adrenérgicos, as 
catecolaminas exercem um potente efeito 
estimulante sobre o coração. Tanto a 
frequência cardíaca (efeito cronotrópico) 
quanto a força de contração (efeito 
inotrópico) são aumentadas, resultando em 
expressivo aumento do débito cardíaco e do 
consumo de oxigênio pelo coração. A 
ativação dos receptores β1 e α1 causa 
hipertrofia cardíaca, provavelmente por um 
mecanismo similar ao da hipertrofia da 
musculatura lisa vascular e prostática. A 
eficiência cardíaca é reduzida. As 
catecolaminas podem também causar 
distúrbios no ritmo cardíaco, culminando 
em fibrilação ventricular. 
Metabolismo: favorecem a conversão dos 
estoques energéticos (glicogênio e gordura) 
em combustíveis facilmente disponíveis 
(glicose e ácidos graxos livres) e causam 
aumento na concentração plasmática destes 
últimos. Os efeitos sobre o metabolismo de 
carboidratos no fígado e músculo são 
mediados por receptores β1, e a estimulação 
de lipólise e termogênese é produzida por 
receptores β3. A ativação de receptores α2 
inibe a secreção de insulina, efeito este que 
contribui adicionalmente para a 
hiperglicemia. Além disso, a produção de 
leptina pelo tecido adiposo é também 
inibida. 
Outros: a força de contração das fibras de 
contração rápida (músculobranco) é 
aumentada pela epinefrina, particularmente 
se o músculo estiver fatigado, enquanto a do 
músculo lento (vermelho) é reduzida. A 
epinefrina e outros agonistas β2 causam um 
tremor intenso, cujos exemplos incluem o 
tremor que acompanha o medo, a excitação, 
a suspensão do álcool ou o uso excessivo de 
agonistas β2 (p. ex., salbutamol) no 
tratamento da asma. O aumento da 
suscetibilidade ao desenvolvimento de 
arritmias cardíacas associadas aos agonistas 
β2 seja decorrente, em parte, da 
hipopotassemia causada por aumento da 
captação de K+ pela musculatura 
esquelética. Os agonistas β2 também 
causam alterações de longa duração na 
expressão de proteínas do retículo 
sarcoplasmático que controlam a cinética da 
contração, e assim aumentam a velocidade 
e a força de contração do músculo 
esquelético. A proliferação de linfócitos, a 
destruição celular mediada por linfócitos e 
a produção de muitas citocinas são inibidas 
por agonistas β-adrenérgicos. 
 
 
 
Os principais grupos de antagonistas de 
receptores α-adrenérgicos são: 
 Não seletivos entre os subtipos (p. ex., 
fenoxibenzamina, fentolamina) 
 α1 seletivos (p. ex., prazosina, 
doxazosina, terazosina) 
 α2 seletivos (p. ex., ioimbina, 
idazoxano). 
 
→ Antagonistas α-adrenérgicos não 
seletivos 
A fenoxibenzamina não é específica para os 
receptores α, pois também antagoniza as 
ações da acetilcolina, histamina e 5-HT. Ela 
é de longa duração de ação porque se liga 
covalentemente ao receptor. A fentolamina 
é mais seletiva, mas sua ligação ao receptor 
é reversível e seus efeitos são de curta 
duração. Em humanos, esses fármacos 
causam queda na pressão arterial (por causa 
do bloqueio da vasoconstrição mediada 
pelos receptores α) e hipotensão postural. O 
débito cardíaco e a frequência cardíaca são 
aumentados. Essa é uma resposta reflexa à 
queda da pressão arterial, mediada pelos 
receptores β. O bloqueio concomitante dos 
receptores α2 tende a aumentar a liberação 
de norepinefrina, fato este que potencializa 
a taquicardia reflexa por efeito de qualquer 
agente redutor da pressão sanguínea. O 
labetalol e o carvedilol são fármacos mistos 
que bloqueiam receptores α1 e β 
adrenérgicos, mas em doses usadas 
clinicamente, agem predominantemente nos 
receptores β. O carvedilol é usado 
principalmente no tratamento da 
hipertensão e da insuficiência cardíaca; o 
labetalol é usado no tratamento da 
hipertensão durante a gravidez. 
→ Antagonistas α1 seletivos 
Eles são altamente seletivos para receptores 
α1 -adrenérgicos e causam vasodilatação e 
queda da pressão arterial, mas com menos 
taquicardia do que os antagonistas α não 
seletivos, presumivelmente, porque não 
aumentam a liberação de norepinefrina 
pelas terminações nervosas simpáticas. A 
hipotensão postural leve é comum, mas é 
menos problemática do que com a 
utilização da prazosina, um fármaco de 
curta duração. Os antagonistas de 
receptores α1 causam relaxamento da 
musculatura lisa do colo da bexiga e da 
cápsula prostática e inibem a hipertrofia 
desses tecidos; por isso, são úteis no 
tratamento da retenção urinária associada à 
hipertrofia prostática benigna. 
→ Antagonistas α2 seletivos 
São usados experimentalmente para análise 
de subtipos de receptores α, e a ioimbina, 
provavelmente em virtude de seu efeito 
vasodilatador, ganhou notoriedade como 
afrodisíaca, mas nenhum deles é usado 
terapeuticamente. 
→ Usos clínicos e efeitos adversos 
No tratamento da hipertensão, os fármacos 
bloqueadores não seletivos de receptores α-
adrenérgicos são insatisfatórios, por causa 
de sua tendência para produzir taquicardia, 
hipotensão postural e sintomas 
gastrintestinais. Contudo, os antagonistas 
α1 seletivos (especialmente os compostos 
com duração de ação mais prolongada, 
como a doxazosina e a terazosina) são úteis. 
Eles não afetam diretamente a função 
cardíaca de modo apreciável, e a hipotensão 
postural é menos problemática do que com 
prazosina ou antagonistas α não seletivos. 
Eles são também usados no controle dos 
sintomas obstrutivos em pacientes com 
hipertrofia prostática benigna. 
→ Antagonistas de receptores β 
adrenérgicos 
Não seletivos entre receptores β1 e β2-
adrenérgicos: propranolol, alprenolol, 
oxprenolol 
Seletivos para β1: atenolol, nebivolol 
O alprenolol e o oxprenolol têm atividade 
agonista parcial 
→ Efeitos 
O propranolol provoca ligeiras mudanças 
no batimento e débito cardíacos e na pressão 
arterial, mas o β-bloqueio reduz de forma 
acentuada o efeito do exercício ou da 
excitação nessas mesmas variáveis. Os 
fármacos com atividade agonista parcial, 
como o oxprenolol, aumentam a frequência 
de repouso, mas a reduzem durante o 
exercício. A tolerância máxima ao exercício 
é consideravelmente reduzida em 
indivíduos normais, em parte por causa da 
limitação da resposta cardíaca e em parte 
porque a vasodilatação mediada pelos 
receptores β no músculo esquelético é 
reduzida. O fluxo coronariano é reduzido, 
mas relativamente menos do que o consumo 
de oxigênio do miocárdio, de tal modo que 
a oxigenação do miocárdio é melhorada; 
este efeito é importante no tratamento da 
angina pectoris. 
Os pacientes com hipertensão mostram 
queda gradual da pressão arterial, que leva 
alguns dias para se desenvolver plenamente. 
O mecanismo é complexo e consiste em: 
Redução do débito cardíaco + Redução da 
liberação de renina pelas células 
justaglomerulares do rim + Ação central, 
reduzindo a atividade simpática. A 
vasodilatação pode contribuir para a ação 
anti-hipertensiva dos fármacos com tais 
propriedades. O bloqueio do efeito 
facilitador dos receptores β pré-sinápticos 
sobre a liberação de norepinefrina também 
pode contribuir para o efeito anti-
hipertensivo. Em razão de a vasoconstrição 
reflexa estar preservada, a hipotensão 
induzida por exercício e a postural são 
menos problemáticas do que com muitos 
outros fármacos anti-hipertensivos. 
Muitos antagonistas β apresentam um efeito 
antiarrítmico importante. 
→ Uso clínico 
 Cardiovasculares: 
o Angina pectoris 
o Infarto agudo do miocárdio e 
infartos subsequentes 
o Prevenção de arritmias recorrentes 
(principalmente se induzidas por 
ativação simpática) 
o Insuficiência cardíaca (em pacientes 
bem compensados) 
o Hipertensão 
 Outros usos: 
o Hemangioma infantil 
grave/complicado 
o Glaucoma (p. ex., timolol em 
colírio) 
o Tireotoxicose, como adjuvante do 
tratamento definitivo 
o Ansiedade, no controle dos 
sintomas somáticos (p. ex., 
palpitações, tremor) 
o Profilaxia da enxaqueca 
o Tremor essencial benigno 
→ Efeitos adversos 
 Broncoconstrição 
 Depressão cardíaca 
 Bradicardia 
 Hipoglicemia (reduzem os sintomas 
da hipoglicemia) 
 Fadiga 
 Extremidades frias 
Fármacos que afetam os 
neurônios noradrenérgicos 
α-metiltirosina: inibe a tirosina hidroxilase, 
tem sido utilizada de modo experimental, 
mas já não é usada na clínica. 
Carbidopa: derivado da hidrazina da dopa; 
inibe a dopa descarboxilase, e é usada no 
tratamento do parkinsonismo. 
Metildopa: usada no tratamento da 
hipertensão durante a gravidez, é captada 
por neurônios noradrenérgicos, sendo então 
convertida no falso transmissor α-
metilnorepinefrina. Essa substância não é 
desaminada dentro do neurônio pela MAO, 
de modo que ela se acumula e desloca a 
norepinefrina das vesículas sinápticas. A α-
metilnorepinefrina é liberada do mesmo 
modo que a norepinefrina, mas é menos 
ativa que esta última nos receptores α1 -
adrenérgicos e, portanto, é menos eficaz na 
produção de vasoconstrição. Entretanto, é 
mais ativa nos receptores pré-sinápticos 
(α2), de tal modo que o mecanismo de 
retroalimentação autoinibitório passa a 
operar mais efetivamente que o normal, 
reduzindo assim a liberação do transmissor. 
Ambos os efeitos (assim como um efeito 
central,provavelmente causado pelo 
mesmo mecanismo celular) contribuem 
para a ação hipotensora. O fármaco produz 
efeitos colaterais típicos de fármacos 
antiadrenérgicos de ação central (p. ex., 
sedação), além de estar associado a riscos 
“fora do alvo” de reações hemolíticas de 
fundo imunológico e hepatotoxicidade, de 
modo que, atualmente, é pouco utilizado, 
exceto para hipertensão na segunda metade 
da gravidez, em que existe uma experiência 
considerável e sem sinais de perigo para o 
feto. 
A droxidopa (di-hidroxifenilserina, L-
DOPS) está sob investigação para o 
tratamento da hipotensão. Ela penetra na 
barreira hematencefálica e é um profármaco 
convertido em norepinefrina pela dopa 
descarboxilase, contornando a etapa de 
hidroxilação catalisada por DBH. Aumenta 
a pressão arterial pelo aumento da liberação 
de norepinefrina. 
Fármacos que afetam o armazenamento da 
norepinefrina 
Reserpina: alcaloide do arbusto Rauwolfia. 
Bloqueia de forma potente o transporte de 
norepinefrina e outras aminas para as 
vesículas de armazenamento,bloqueando o 
VMAT. A norepinefrina passa a acumular-
se então no citoplasma, em que é degradada 
pela MAO. O conteúdo de norepinefrina 
dos tecidos cai e a transmissão simpática é 
bloqueada. A reserpina também causa 
depleção de 5-HT e dopamina de neurônios 
no cérebro. 
4 maneiras: 
1. Bloqueando diretamente a liberação 
(“fármacos bloqueadores de 
neurônios”): guanetidina inibe a 
liberação de norepinefrina das 
terminações nervosas simpáticas. Ela 
tem pouco efeito na medula da 
suprarrenal e nenhum nas terminações 
nervosas que liberam outros 
transmissores, diferentes da 
norepinefrina. Sendo um substrato para 
o NET, ela se acumula seletivamente 
nas terminações nervosas 
noradrenérgicas. Sua atividade inicial é 
decorrente do bloqueio da condução dos 
impulsos nas terminações nervosas que 
seletivamente acumulam o fármaco – 
atuando como anestésico local seletivo 
para nervos noradrenérgicos, sendo a 
seletividade reduzida até sua captação 
pelo NET nos terminais desses axônios. 
Como consequência, sua ação é 
impedida por fármacos que bloqueiam o 
NET, como os antidepressivos 
tricíclicos. A guanetidina concentra-se 
também em vesículas sinápticas por 
meio do transportador vesicular VMAT, 
possivelmente interferindo na sua 
capacidade exocitótica e deslocando a 
norepinefrina. Desse modo, ela causa 
depleção gradual e de longa duração da 
norepinefrina nas terminações nervosas 
simpáticas, similar ao efeito da 
reserpina. 
2. Promovendo liberação de norepinefrina 
na ausência de despolarização da 
terminação nervosa (fármacos 
simpatomiméticos de ação indireta): a 
tiramina, a anfetamina e a efedrina 
atuam principalmente de forma indireta, 
liberando a norepinefrina endógena a 
partir das terminações nervosas 
simpáticas, como também o 
metilfenidato e a atomoxetina. Esses 
fármacos têm ações apenas discretas 
sobre os receptores adrenérgicos, mas 
são suficientemente parecidos com 
epinefrina para serem transportados 
para o interior das terminações nervosas 
pelo NET. Uma vez no interior das 
terminações nervosas, eles são 
internalizados nas vesículas pelo 
VMAT em troca da norepinefrina, a 
qual escapa para o citosol. A 
norepinefrina citosólica sai através do 
NET, em troca pela monoamina 
exógena, para agir em receptores pós-
sinápticos. O processo de liberação não 
envolve exocitose e, portanto, suas 
ações não necessitam da presença de 
Ca2+. Eles não sãocompletamente 
específicos em suas ações e agem em 
parte por efeito direto em receptores 
adrenérgicos, em parte inibindo o NET 
(aumentando, assim, o efeito da 
norepinefrina liberada), e em parte, 
ainda, inibindo a MAO. Caracterizada 
pelo desenvolvimento de acentuada 
tolerância. Isso provavelmente é 
causado por depleção das reservas 
liberáveis de norepinefrina. Verifica-se 
também o desenvolvimento de 
tolerância aos efeitos centrais com a 
administração repetida. Seus efeitos 
periféricos incluem broncodilatação, 
aumento da pressão arterial, 
vasoconstrição periférica, aumento da 
frequência cardíaca e da força de 
contração do miocárdio, e inibição da 
motilidade intestinal. 
3. Interagindo com receptores pré-
sinápticos que indiretamente inibem ou 
aumentam a liberação induzida por 
despolarização; exemplos são agonistas 
α2, angiotensina II, dopamina e 
prostaglandinas 
4. Aumentando ou diminuindo os estoques 
disponíveis de norepinefrina (p. ex., 
reserpina; inibidores da MAO) 
Muitos fármacos inibem o NET, e assim 
aumentam os efeitos tanto da atividade 
nervosa simpática como da norepinefrina 
circulante. O NET não é responsável pela 
remoção da epinefrina circulante, de modo 
que esses fármacos não afetam as respostas 
a essa amina. A principal classe de fármacos 
cuja ação primária é a inibição do NET é 
constituída pelos antidepressivos tricíclicos, 
como, por exemplo, a imipramina. Esses 
fármacos exercem seu principal efeito no 
SNC, mas também causam taquicardia e 
arritmias cardíacas, refletindo seu efeito 
periférico sobre a transmissão simpática. 
 
Classificação Química 
A β-feniletilamina pode ser considerada 
como o composto original das aminas 
simpaticomiméticas. É constituída de um 
anel de benzeno e de uma cadeia lateral de 
etilamina. As substituições podem ser feitas 
(1) no anel benzeno, (2) no grupo amina 
terminal e (3) nos carbonos α ou β da cadeia 
etilamina. Os efeitos da modificação de 
feniletilamina são mudança da afinidade 
dos fármacos por receptores α e β, 
ampliando o limite de atividade quase 
puramente α (metoxamina) para quase 
puramente β (isoproterenol), assim como 
influência à capacidade intrínseca de 
ativação dos receptores 
A atividade máxima α e β é encontrada com 
as catecolaminas, isto é, fármacos que têm 
grupos OH nas posições 3 e 4 do anel 
benzeno. Ex.: NE, a epinefrina, a DA, o 
isoproterenol. Por outro lado, as 
catecolaminas estão sujeitas à inativação 
por catecol-O-metiltransferase (COMT); 
como essa enzima é encontrada no intestino 
e no fígado, as catecolaminas não são ativas 
por via oral. A ausência de um ou ambos os 
grupos OH do anel fenila aumenta a 
biodisponibilidade após administração oral 
e prolonga a duração da ação. Além disso, a 
ausência de grupos OH do anel tende a 
aumentar a distribuição da molécula ao 
sistema nervoso central (SNC). Por 
exemplo, efedrina e anfetamina são ativas 
por via oral, têm uma duração de ação 
prolongada e produzem efeitos no SNC que 
não costumam ser observados nas 
catecolaminas. 
O aumento do tamanho dos substitutos 
alquila no grupo amina tende a elevar a 
atividade de receptor β. Por exemplo, a 
substituição por metila na norepinefrina, 
gerando epinefrina, aumenta a atividade nos 
receptores β2. A atividade β é aumentada 
ainda pela substituição por isopropila no 
grupo amina (isoproterenol). Os agonistas 
β2-seletivos geralmente precisam de um 
grupo substituto amina grande. Quanto 
maior é o substituto no grupo amina, mais 
baixa é a atividade em receptores α – por 
exemplo, o isoproterenol é muito fraco em 
receptores α. 
α
As substituições no carbono α bloqueiam a 
oxidação pela MAO e prolongam a ação 
desses fármacos, particularmente os que 
não são catecolaminas. Ex.: efedrina e a 
anfetamina. Os compostos α-metílicos 
também são chamados de 
fenilisopropilaminas. Além de sua 
resistência à oxidação por MAO, algumas 
fenilisopropilaminas têm uma capacidade 
aumentada de deslocar catecolaminas de 
sítios de armazenamento em nervos 
noradrenérgicos. Portanto, uma parte de sua 
atividade depende da presença de estoques 
normais de norepinefrina no corpo; são 
simpatomiméticos de ação indireta. 
 β 
Os agonistas de ação direta têm um grupo 
β-hidroxila, embora a dopamina não o 
tenha. Além de facilitar a ativação de 
adrenoceptores, esse grupo hidroxila podeser importante para armazenamento de 
aminas simpatomiméticas em vesículas 
neurais.