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Sinalização Celular

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As informações podem chegar de várias formas até as 
células, que necessitam converter esses sinais de 
informação extracelular em intracelular. Esse processo 
de conversão é denominado transdução de sinal. 
A comunicação entre as células de organismos 
multicelulares é mediada por moléculas de sinalização 
celular: 
 Célula Sinalizadora: Emite a mensagem por 
meio das moléculas sinalizadoras; 
 Célula Alvo: Recebe a mensagem através de 
uma proteína receptora. 
Os mecanismos de sinalização celular dependem de 
quatro elementos básicos: 
 Moléculas de Sinalização Extracelular; 
 Proteínas Receptoras: Estão inseridas na 
membrana plasmática das células alvo e 
reconhecem as moléculas de sinalização 
extracelular; 
 Proteínas de Sinalização Intracelular: Permitem 
a transferência intracelular de informações; 
 Proteínas Efetoras: Irão receber as informações 
e modificar o comportamento celular. 
 
 Dependente de Contato: Requer que as células 
estejam em contato direto membrana-
membrana; 
 Sináptica: É realizada por neurônios que 
transmitem sinais elétricos ao longo de seus 
axônios e liberam neurotransmissores nas 
sinapses, que frequentemente estão localizadas 
longe do corpo celular neuronal; 
 Endócrina: Depende das células endócrinas que 
secretam hormônios para a corrente sanguínea, 
de onde são distribuídos para todo o corpo; 
 Parácrina: Depende de mediadores locais que 
são liberados no espaço extracelular e agem 
sobre as células vizinhas. 
 
Na sinalização parácrina, as células sinalizadoras e as 
células-alvo são de tipos celulares diferentes, mas 
também podem produzir sinais aos quais elas mesmas 
respondem: a isso se denomina sinalização autócrina. 
As células cancerosas, por exemplo, frequentemente 
produzem sinais extracelulares que estimulam sua 
própria sobrevivência e proliferação. 
 
Cada célula deve responder muito seletivamente aos 
conjuntos de sinais em que ela é exposta, ignorando 
alguns e reagindo a outros, de acordo com sua função 
especializada. A resposta de uma célula a uma 
molécula-sinal depende, antes de tudo, do fato de a 
célula possuir um receptor para essa molécula. Cada 
receptor costuma ser ativado por apenas um tipo de 
sinal. Sem o receptor apropriado, a célula será insensível 
ao sinal e não poderá reagir (apoptose). Ao produzir 
somente um pequeno conjunto de receptores entre os 
milhares possíveis, a célula restringe a gama de sinais 
que podem afetá-la. Naturalmente, mesmo um conjunto 
restrito de moléculas de sinalização extracelular poderia 
alterar o comportamento da célula-alvo de muitas 
maneiras diferentes. Elas poderiam alterar a forma da 
célula, o movimento, o metabolismo, a expressão gênica 
ou combinações desses exemplos. 
Citologia e Histologia 
Sinalização Celular 
Beatriz Fernandes 
 
Na maioria dos casos, os receptores são proteínas 
transmembrana expostas na superfície da célula-alvo 
(receptores de superfície celular). Ao se ligarem a uma 
molécula de sinalização extracelular, esses receptores 
são ativados e geram uma cascata de sinais 
intracelulares, que alteram o comportamento da célula. 
Em outros casos, os receptores proteicos são 
intracelulares (receptores intracelulares), e a molécula 
de sinalização tem que penetrar na célula-alvo para se 
ligar a eles: isso requer que ela seja suficientemente 
pequena e hidrofóbica para que possa se difundir 
através da membrana plasmática. Os receptores 
intracelulares, em geral, são proteínas reguladoras de 
genes que se ligarão a uma sequência reguladora do 
DNA dentro do núcleo. 
 
 
 
Tipos celulares diferentes podem responder de forma 
diferente ao mesmo ligante. O neurotransmissor 
acetilcolina, por exemplo, diminui a velocidade do 
potencial de ação das células cardíacas e estimula a 
produção de saliva pelas glândulas salivares. Apesar 
dos receptores em ambas as células serem os mesmos, 
eles são expressos de maneiras diferentes. Assim, o 
próprio sinal extracelular tem pouco conteúdo de 
informação; ele simplesmente induz a célula a 
responder de acordo com seu estado predeterminado, 
que depende da história do desenvolvimento da célula e 
dos genes específicos que ela expressa. 
 
 
 
O tempo que uma célula leva para responder a um sinal 
extracelular varia muito, dependendo do que deve 
acontecer após a mensagem ter sido recebida. Alguns 
sinais extracelulares agem rapidamente: a acetilcolina 
estimula a contração do músculo esquelético no 
intervalo de milissegundos e a secreção das glândulas 
salivares dentro de mais ou menos um minuto. Tais 
respostas rápidas são possíveis porque, em cada caso, 
o sinal afeta a atividade de proteínas que já estão 
presentes no interior da célula-alvo, aguardando por 
sinais estimuladores. Outras respostas levam mais 
tempo (respostas lentas). O crescimento e a divisão 
celular, quando desencadeados pelas moléculas sinal 
adequadas, podem levar muitas horas para ocorrer. 
Isso acontece porque a resposta a esses sinais 
extracelulares requer mudanças na expressão gênica e 
a produção de novas proteína. 
 
 
 
1. Receptores Intracelulares: 
 
Os receptores intracelulares são proteínas que possuem 
domínios de ligação ao DNA. Nas células não 
estimuladas, os receptores intracelulares se encontram 
na forma inativa, pois proteínas inibitórias bloqueiam os 
seus domínios de ligação ao DNA. Quando ocorre a 
ligação aos receptores pelas moléculas sinalizadoras, os 
receptores expulsam o complexo inibitório e expõem os 
seus domínios de ligação ao DNA, tornando-os capazes 
de promover ou inibir a transcrição de genes-alvo 
específicos. 
 
O cortisol é um dos hormônios produzidos pelas 
glândulas suprarrenais em resposta ao estresse. Ele 
atravessa a membrana plasmática e se liga à sua 
proteína receptora que está no citosol. O complexo 
hormônio-receptor entra no núcleo pelos poros 
nucleares. A ligação do cortisol ativa o receptor, o que o 
torna capaz de se ligar a sequências reguladoras 
específicas no DNA e ativar (ou reprimir) a transcrição 
de genes-alvo específicos. 
 
2. Receptores de Superfície: 
Todas as proteínas receptoras de superfície celular se 
ligam a uma molécula-sinal extracelular que não 
consegue se difundir pela membrana plasmática e 
transduzem sua mensagem para uma ou mais 
moléculas de sinalização intracelular que alteram o 
comportamento da célula. A maioria desses receptores 
pertence a três grandes classes, que diferem no 
mecanismo de transdução utilizado. Os receptores 
acoplados a canais iônicos modificam a permeabilidade 
da membrana plasmática a íons específicos, alterando, 
dessa forma, o potencial de membrana e, se as 
condições forem corretas, produzindo uma corrente 
elétrica. Os receptores acoplados à proteína G ativam 
as proteínas triméricas de ligação ao GTP (proteínas G) 
ligadas à membrana, as quais ativam (ou inibem) uma 
enzima ou um canal iônico na membrana plasmática, 
iniciando uma cascata de sinalização intracelular. Os 
receptores acoplados a enzimas agem como enzimas 
ou se associam a enzimas no interior da célula; quando 
estimulados, as enzimas podem ativar uma ampla 
variedade de vias de sinalização intracelular. 
 
 
a) Receptores Acoplados a Canais Iônicos: 
 
De todos os tipos de receptores de superfície celular, os 
receptores acoplados a canais iônicos (também 
conhecidos como canais iônicos controlados por 
transmissores) são os que funcionam da maneira mais 
simples e direta. Esses receptores são responsáveis pela 
transmissão rápida de sinais pelas sinapses no sistema 
nervoso. Eles transformam o sinal químico, na forma de 
um pulso de moléculas neurotransmissoras secretadas, 
liberado no exterior da célula-alvo, em um sinal elétrico, 
na forma de uma alteração na voltagem ao longo da 
membrana plasmática dessa mesma célula. Esse tipo de 
receptor modifica sua conformação após a ligação do 
neurotransmissor,o que leva a abertura ou fechamento 
de um canal iônico para o fluxo de íons específicos – 
como Na+, K+ ou Ca2+ – na membrana plasmática. 
Conduzidos por seus gradientes eletroquímicos, os íons 
se deslocam para dentro ou para fora da célula, criando 
uma mudança no potencial de membrana. Essa 
mudança no potencial pode desencadear um impulso 
nervoso, ou tornar mais fácil (ou mais difícil) que outros 
neurotransmissores o façam. 
 
b) Receptores Acoplados à Proteínas G: 
 
Os receptores intracelulares podem ser ativados – ou, 
em alguns casos, inibidos – pela adição ou remoção de 
um grupo fosfato. Na sinalização por fosforilação, o 
fosfato é adicionado de forma covalente por uma 
proteína cinase, que transfere o grupo fosfato terminal 
do ATP para a proteína sinalizadora; o fosfato é 
removido por uma proteína-fosfatase. Já na sinalização 
por ligação a GTP, uma proteína de ligação ao GTP é 
ativada quando troca seu GDP ligado por GTP (o que, de 
certo modo, adiciona um fosfato à proteína); esta então 
é inativada pela hidrólise do GTP ligado em GDP. 
 
 
 
Os receptores acoplados à proteína G (GPCRs) formam 
a família mais numerosa dos receptores de superfície 
celular. Esses receptores medeiam respostas a uma 
enorme diversidade de moléculas de sinalização 
extracelular, incluindo hormônios, mediadores locais e 
neurotransmissores. Essas moléculas são tão variadas 
em estrutura como o são em função: elas podem ser 
proteínas, pequenos peptídeos ou derivados de 
aminoácidos ou de ácidos graxos, e para cada uma 
delas existe um receptor ou um conjunto de receptores 
diferentes. Apesar da diversidade das moléculas 
sinalizadoras que se ligam a eles, todos os GPCRs 
analisados possuem estrutura semelhante: cada um é 
formado por uma cadeia polipeptídica única que 
atravessa a bicamada lipídica sete vezes. 
As proteínas G são formadas por três subunidades – α, 
β e γ –, duas das quais estão ligadas à membrana 
plasmática por caudas lipídicas curtas. No estado não 
estimulado, o receptor e a proteína G estão inativos. A 
ligação de uma molécula de sinalização extracelular ao 
receptor muda sua conformação, o que, por sua vez, 
altera a configuração da proteína G que está ligada a 
ele. A alteração da subunidade α da proteína G permite 
que esta troque seu GDP por GTP. Essa troca 
desencadeia uma mudança adicional de conformação 
que ativa tanto a subunidade α quanto o complexo βγ, 
que se dissociam para interagir com suas proteínas-alvo 
específicas na membrana plasmática. O receptor 
permanece ativo enquanto a molécula-sinal externa 
estiver ligada a ele, e pode, portanto, catalisar a 
ativação de várias moléculas de proteína G. 
 
 
 
O AMP cíclico (cAMP) atua como um segundo 
mensageiro em algumas vias de sinalização. Muitos 
sinais extracelulares que atuam por meio de receptores 
associados à proteína G afetam a atividade da 
adenilato-ciclase e alteram, portanto, a concentração 
intracelular da molécula do pequeno mensageiro AMP 
cíclico. A subunidade α da proteína G estimulada ativa 
a adenililciclase, causando um aumento súbito e 
drástico na síntese do AMP cíclico a partir de ATP (que 
está sempre presente na célula). O AMP cíclico é 
hidrossolúvel, podendo propagar o sinal por toda a 
célula, se difundindo a partir do sítio na membrana onde 
é sintetizado para interagir com proteínas localizadas 
no citosol, no núcleo ou em outras organelas. O AMP 
cíclico exerce esses vários efeitos sobretudo pela 
ativação da enzima proteína-cinase dependente de 
AMP cíclico (PKA). Essa enzima é normalmente mantida 
inativa, formando um complexo com uma proteína 
reguladora. A ligação do AMP cíclico à proteína 
reguladora força uma mudança de conformação que 
interrompe a inibição e libera a cinase ativa. A PKA 
ativada se desloca para o núcleo e fosforila reguladores 
de transcrição específicos. Esse tipo de via de 
sinalização controla diversos processos celulares, desde 
a síntese de hormônios pelas células endócrinas até a 
síntese de proteínas envolvidas com a memória de longa 
duração no cérebro. A PKA ativada também pode 
fosforilar e, dessa forma, promover a regulação de 
outras proteínas e enzimas no citosol. 
 
 
 
As etapas das cascatas de sinalização conectadas aos 
receptores acoplados à proteína G levam tempo para 
ser descritas, mas frequentemente demoram apenas 
alguns segundos para ser executadas. Tais cascatas 
permitem uma espetacular amplificação do sinal inicial 
e também possibilitam que as células se adaptem para 
serem capazes de detectar sinais de intensidade muito 
variada. O sinal é amplificado repetidamente, à medida 
que é transmitido ao longo da via de sinalização. Um 
único sinal é amplificado para gerar diferentes reações 
dentro da célula. 
 
O segundo mensageiro é uma pequena molécula de 
sinalização intracelular gerada ou liberada em resposta 
a um sinal extracelular. Muitos dos GPCRs exercem seus 
efeitos via ativação da enzima de membrana fosfolipase 
C- β. A fosfolipase atua sobre um fosfolipídeo de inositol 
chamado de fosfatidilinositol 4,5-bifosfato, que está 
presente em pequenas quantidades na camada interna 
da bicamada lipídica da membrana plasmática. 
fosfolipase ativada age sobre o fosfatidilinositol 4,5-
bifosfato, gerando dois produtos: inositol 1,4,5-trifosfato 
(IP3) e diacilglicerol. A IP3 é uma molécula hidrossolúvel 
que sai da membrana e se difunde rapidamente no 
citosol. O diacilglicerol também atua como um segundo 
mensageiro, mas permanece na membrana plasmática, 
onde tem vários papéis potenciais na sinalização. 
 
 
Dois segundos mensageiros são produzidos pela 
hidrólise do fosfatidilinositol 4,5-bifosfato: inositol 1,4,5-
trifosfato (IP3), que se difunde pelo citosol e se liga aos 
canais de Ca2+ controlados por IP3 na membrana do 
retículo endoplasmático, abrindo-os e liberando Ca2+, e 
o diacilglicerol, que permanece na membrana 
plasmática e, juntamente com a fosfatidilserina e o Ca2+, 
auxilia na ativação da proteína-cinase C, a qual é 
recrutada do citosol para a face citosólica da membrana 
plasmática. 
 
 
 
c) Receptores Associados a Enzimas: 
 
Tal como os receptores acoplados à proteína G, os 
receptores acoplados a enzimas são proteínas 
transmembranas com seus domínios de interação ao 
ligante expostos na superfície externa da membrana 
plasmática. No entanto, em vez de se associar a uma 
proteína G, o domínio citoplasmático do receptor atua 
como uma enzima – ou forma um complexo com outra 
proteína com atividade enzimática. A maior classe de 
receptores acoplados a enzimas consiste em receptores 
com um domínio citoplasmático que funciona como 
uma tirosina-cinase, que fosforila resíduos específicos 
de tirosina em proteínas de sinalização intracelular 
específicas. Tais receptores são denominados 
receptores de tirosina-cinase (RTKs). A ligação da 
proteína de sinalização ao domínio de interação com o 
ligante na face extracelular do receptor ativa o domínio 
tirosina-cinase na face citosólica. Para a maioria dos 
RTKs, a interação com o ligante provoca a dimerização 
dos receptores, unindo os dois domínios citoplasmáticos 
da cinase, promovendo, dessa forma, sua ativação. Isso 
leva à fosforilação das cadeias laterais da tirosina na 
parte citosólica do receptor, criando sítios de 
ancoragem para várias proteínas de sinalização 
intracelular que transmitem o sinal. 
 
 
 
O dímero de TGF β promove a formação de um 
complexo receptor tetramérico denominado complexo 
Smad. O complexo Smad fosforilado penetra no núcleo 
e colabora com outros reguladores de transcrição para 
controlar a transcrição de genes-alvo específicos. 
 
 
 
A fosforilação das tirosinas dá origem à proteína Ras que 
recruta a MAP-cinase-cinase-cinase, chamada de Raf, 
para a membrana plasmática e inicia o módulo de três 
componentes. A Raf, então, ativa a MAP-cinase-cinase 
Mek,que, por sua vez, ativa a MAP-cinase Erk. Esta 
fosforila várias proteínas, incluindo outras cinases, bem 
como reguladores nucleares de transcrição. As 
alterações resultantes nas atividades proteicas e na 
expressão gênica causam mudanças complexas no 
comportamento celular. 
 
 
 
Em muitos casos, como no do receptor da insulina, a 
dimerização simplesmente aproxima os domínios 
cinase em uma orientação que permite que fosforilem 
um ao outro em tirosinas específicas nos sítios ativos da 
cinase, promovendo, desse modo, mudanças 
conformacionais que ativam ambos os domínios cinase 
e permitem a ativação, também, da via de secreção 
regulada que expõe, por exemplo, o GLUT-4 na 
membrana plasmática para a captação de glicose pela 
célula. A via de secreção regulada também permite a 
sobrevivência e proliferação celular, e a síntese de 
lipídeos, proteínas e glicogênios. Além disso, a ativação 
dos domínios cinase dos receptores de insulina 
permitem a ativação, também, da via MAP-cinase que 
será responsável pela expressão gênica, crescimento e 
proliferação celular. 
Em outros casos, como no do receptor do fator de 
crescimento epidérmico (EGF), a cinase não é ativada 
por fosforilação, mas por mudanças conformacionais 
resultantes de interações entre os dois domínios cinase 
fora dos seus sítios ativos. 
 
 
Os RTKs e os GPCRs ativam algumas vias de sinalização 
intracelular comuns. Ambos, por exemplo, podem ativar 
a via do fosfolipídeo de inositol desencadeada pela 
fosfolipase C. Além disso, mesmo quando ativam 
diferentes vias, estas convergem nas mesmas 
proteínas-alvo. As interações entre essas vias permitem 
que moléculas de sinalização extracelular diferentes 
modulem e coordenem os efeitos de ambas. 
 
 
 
 
As moléculas sinalizadoras como o cálcio e os 
nucleotídeos cíclicos são pequenas moléculas 
hidrofílicas que geralmente atuam no interior das células 
nas quais são produzidas. Algumas moléculas 
sinalizadoras, contudo, são suficientemente pequenas e 
hidrofóbicas, ou ambas, para atravessar facilmente a 
membrana plasmática e levar sinais para as células 
mais próximas. Um importante e extraordinário 
exemplo é o gás óxido nítrico (NO), que funciona como 
molécula de sinalização em vários tecidos de animais e 
plantas. O gás óxido nítrico (NO) atravessa a 
membrana e ativa diretamente enzimas intracelulares. 
 
Nas vasos sanguíneos, por exemplo, o neurotransmissor 
acetilcolina estimula a sua dilatação pela ativação de 
um GPCR na superfície das suas células endoteliais. Esse 
receptor ativa uma proteína G, estimulando, assim, a 
síntese de IP3 e a liberação de Ca2+. O Ca2+ ativa a óxido 
nítrico sintase, induzindo a produção de NO pelas 
células endoteliais. O NO se difunde para fora das 
células endoteliais e para dentro das células musculares 
subjacentes, onde ativa a guanililciclase para produzir 
GMP cíclico. Este desencadeia uma resposta que causa 
o relaxamento das células musculares, aumentando o 
fluxo de sangue pelo vaso.

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