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INTRODUÇÃO ⎯ Já estudamos como funcionam as alterações vasculares e eventos celulares da inflamação aguda, além do padrão morfológico que elas podem se manifestar em nosso organismo. ⎯ Por fim, resta entendermos quais sãos os principais mediadores químicos, moléculas responsáveis por esses processos inflamatórios. DEFINIÇÃO: Os mediadores são produzidos tanto no local da inflamação pelas células defensoras ou por proteínas plasmáticas lançadas na corrente sanguínea (Ou seja: ficam circulando). Esses mediadores circulantes geralmente são inativos → e são ativados no local da inflamação. Uma vez ativados → essas substâncias atuam por um curto espaço de tempo, diante a sua pequena meia-vida → podendo ativar a estimulação de outro mediador. EM SUMA: os mediadores inflamatórios atuam a fim de induzir efeitos inflamatórios por meio de suas ligações a receptores específicos. PRINCIPAIS MEDIADORES QUÍMICOS Dentre os tipos de mediadores químicos, temos 2 GRUPOS: ✓ DERIVADOS DE CÉLULAS: Subdividindo em → ▪ Mediadores Pré-formados em grânulos secretores (como histamina e serotonina). ▪ Mediadores recém-sintetizados, ou seja, são sintetizados imediatamente após uma necessidade (como as prostaglandinas patológicas, leucotrienos, fator ativador de plaqueta, espécies reativas do oxigênio, óxido nítrico, citocinas e neuropeptídeos). ✓ DERIVADOS DE PROTEÍNAS PLASMÁTICAS, são os que circulam de forma inativa na corrente sanguínea e quando há necessidade eles são ativados por reações químicas. São eles: ▪ Sistema complemento; ▪ Sistema da coagulação; ▪ Sistema das cininas (ambos ativados pelo fator XII da coagulação); AÇÃO DOS MEDIADORES o A maioria dos mediadores induz seus efeitos através da ligação a receptores específicos nas células-alvo. Ex: A Histamina, é vasodilatadora nos vasos, enquanto nos brônquios ela faz bronquiconstrição → visto que existem receptores diferentes reagindo de forma distinta a um mesmo mensageiro. o A ação da maioria dos mediadores é estreitamente regulada e de curta duração. Ex: os anti-inflamatórios usado na clínica médica são inibitórios dos mediadores inflamatórios. o Ex1: por que ao tomar um dorflex, demora cerca de 1 hora p/ fazer efeito? Pois o mediador inflamatório já foi liberado → gerando a dor, e o fármaco só vai inibir a liberação de novos mensageiros. o Ex2: A Dipirona, passa mais rápido a dor, por quê? Pois ela não atua só inibindo os mediadores inflamatórios → ela também deprime o nociceptor. Logo: mesmo com a presença do mediador já produzido → a dipirona consegue atuar na ação de inibição da nocicepção da dor. APROFUNDANDO: MEDIADORES DERIVADOS DE CÉLULAS As aminas vasoativas, que são derivadas de células → são armazenadas como moléculas pré- formadas nas células em forma de grânulos. SÃO EM NÚMERO DE DUAS PRINCIPAIS: HISTAMINA: Patologia • É liberada a partir da degranulação de mastócitos em resposta a uma variedade de estímulos, como lesão física {trauma ou calor}. DENISE GUERRA • Ela causa vasodilatação (objetivo: para chegar mais sangue e consequentemente mais células de defesa, a fim de conseguir combater o agente agressor), além disso, aumenta a permeabilidade vascular (objetivo: favorecer a diapedese). • A Histamina está muito relacionado a resposta inflamatória e mais ainda a situações alérgicas, ou seja: respostas de hipersensibilidade. • Nessa situação alérgica, há o envolvimento da imunoglobulina IgE → que é a principal das hipersensibilidades. • Além disso, outros mediadores podem induzir a liberação de histamina, como: ✓ Os fragmentos do sistema complemento {C3a e C5a – que são substâncias anafilotoxinas}. ✓ A histamina pode ser liberada também mediante proteínas derivas dos leucócitos, ou seja: a presença do leucócito no tecido faz com que ocorra síntese de algumas proteínas que vão sinalizar a necessidade da chegada de mais histamina → p/ fazer o efeito de vasodilatação e aumento da permeabilidade. ✓ Outra substância indutora de histamina é o neuropeptídeo P → importante principalmente na modulação da dor. ✓ E por fim, certas citocinas {como, IL-1 e IL-8}, que também induz sua liberação. E QUAIS SEUS EFEITOS NO CORPO? Como já foi mencionado → o mediador pode ter efeitos diferentes de acordo com o local que ele está se ligando. Por ex: na mucosa gástrica, a histamina faz aumento da secreção gástrica, ou seja o suco gástrico é estimulado. No vaso sanguíneo → a histamina faz vasodilatação, No brônquio ela faz bronquiconstrição. E na pele gera urticária (coceira). OBS: Medicamento antialérgicos são inibidores da histamina. SITUAÇÃO CLÍNICA: Paciente chega na emergência da UPA com reação alérgica grave, com sintomas de hipotensão, edema corporal generalizado, dificuldade respiratória e quase evoluindo para um choque anafilático. Um anti-alérgico irá surtir efeito nesse caso? Não. Deve-se utilizar um que faça efeito contrário, no caso um vasoconstritor, como Adrenalina. Obs: o anti-histamínico também é usado para inibir a produção de novas partículas → mas ele não é suficiente sozinho para salvar o paciente, visto que a histamina já foi liberada, e o anti-histamínico só vai atuar em novas histaminas que forem liberadas, por isso nessa situação de urgência usa-se adrenalina. OBS: O edema e vermelhidão do processo inflamatório é causado pela histamina. SEROTONINA: ▪ Também um mediador derivados de células, ou seja: isso significa que já está pré-formado e presente nos grânulos de plaquetas e células neuroendócrinas. ▪ Ela é liberada a partir da agregação plaquetária que é o componente-chave da coagulação → gerando vasoconstrição, a qual é importante principalmente numa situação de lesão vascular. ▪ Ex: Alfinetei meu dedo com uma agulha → gera sangramento, caso não tenha de imediato algum ativo que faça vasoconstrição, eu vou sangrar sem conseguir fazer hemostasia (que é o processo de coagulação sanguínea). COMPONENTES DO ÁCIDO ARAQUIDÔNICO • São as Prostaglandinas, Leucotrienos e Lipoxinas. LEGENDA: Representação esquemática da cascata do ácido araquidônico desencadeada por estímulo fisiológico ou inflamatório pela ação da COX 1 e COX 2 e originando a formação de prostaglandinas, prostaciclinas e tromboxanos. DENISE GUERRA - MEDICINA ENTENDA A IMAGEM: o Os fosfolipídios da membrana quando estão integro, por ex, não permitem a ação da enzima Fosfolipase A2 → Já na ruptura da célula, rapidamente ocorre resposta inflamatória, O que acontece? Os fosfolipídios são degradados pela Fosfolipase A2 e são liberados. Essa enzima converte o fosfolipídio da membrana em ácido araquidônico. A partir desse ácido, pode- se ter 2 vias metabólicas diferentes → podendo o ác. araquidônico sofrer decomposição pela Cicloxigenase e 5- Lipoxigenase. o Na via da Cicloxigenase, tem-se a produção das Prostaglandinas I2 (que causa vasodilatação e inibe a agregação plaquetária) e Tromboxanos (que tem efeito inicial de vasoconstrição → promovendo a agregação plaquetária, o qual é extremamente importante no dano vascular, visto que dar condição ao vaso de se recuperar p/ que posteriormente inicie uma resposta inflamatória). Mais importante ainda são as Prostaglandinas D2 e E2, as quais são extremamente presente na resposta inflamatória, causando vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, e sensibilidade da dor (mediante a prostaglandina E2). Portanto, a via da cicloxigenase é a via que forma substâncias mais relevantes para a resposta inflamatória. o O ácido araquidônico pode sofrer decomposição também pela via da 5- Lipoxigenase, onde tem a formação dos Leucotrienos (agentesimportantes na quimiotaxia e não são vasodilatadores → mas favorece o aumento da permeabilidade vascular. Além disso, os Leucotrienos estão intimamente relacionados ao broncoespasmo, Ex. Paciente com asma, possui alta taxa de leucotrienos) e Lipocinas (são responsáveis pela inibição da resposta inflamatória, mediante a inibição da quimiotaxia, da adesão celular, consequentemente atenuando/diminuindo a inflamação). AÇÃO DOS ANTI-INFLAMATÓRIOS ESTEROIDAIS, (CORTICOSTEROIDES) ⎯ Ex: Dexametasona, Prednisona, os quais atuam como inibidores da Fosfolipase A2 → interrompendo o início do ciclo do ácido araquidônico e consequentemente reduzindo o ácido araquidônico. SITUAÇÃO CLÍNICA DO USO DE CORTICOSTEROIDE: Paciente asmático, lipoaspiração, ou qualquer cirurgia que gere agressão. Entretanto, o uso de corticoide a longo prazo torna-se imunossupressor. AINES - INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS ⎯ Como Ibuprofeno, Dipirona, Paracetamol, Nimesulida → atuam inibindo a Cicloxigenase → consequentemente com essa inibição, aumenta-se a via da 5-Lipoxigenase, visto que sobra mais ácido não degradado pela COX, logo: como mencionado acima, sobra mais ácido para ser degradado pela 5-Lipoxigenase. METABÓLICOS DOS ÁCIDOS ARAQUIDONICO: VIA DA CICLOXIGENASE Os EICOSANOIDES: São moleculares criadas a partir da metabolização do ácido araquidônico, em que estímulos químicos ou físicos (lesão) fazem com que a enzima fosfolipase A2 transforme os fosfolipídios da membrana celular nesse ácido. Por sua vez, como já explicado anteriormente, esse ácido ainda é degradado por dois tipos enzimáticos: lipoxigenase e cicloxigenase (COX) → formando, respectivamente, LEUCOTRIENOS (que podem se tornar ou não lipoxinas) e PROSTAGLANDINAS (divididas em prostaciclina e tromboxano). Os produtos da via da Cicloxigenase , incluem as prostaglandinas, sendo classificada como prostaglandina: E2, D2, F2a e a Prostaciclina (I2) e o tromboxano A2. OBS: A prostaglandina D2 é o principal metabólito da via da cicloxigenase nos DENISE GUERRA - MEDICINA mastócito → sendo responsável pela vasodilatação e potencializa a formação de edema. A Prostaciclina: É produzida por mastócitos, macrófagos e células endoteliais e atua tanto na inibição da agregação plaquetária, quanto na vasodilatação, além de participar da indução de dor e febre. Tromboxano A2: É produzido por plaquetas. Essas moléculas estimulam a agregação plaquetária e na vasoconstrição, logo: ele atua imediatamente após uma lesão vascular ou agressão endotelial, visando parar de sangrar e posteriormente iniciar o processo inflamatório. OBS: O estudo dessa cascata inflamatório é de extrema importância para a descoberta dos anti-inflamatórios, que agem de forma a inibirem, retardarem ou bloquearem o processo inflamatório, a partir do bloqueio ou inativação da produção dos eicosanoides. VIA DA 5-LIPOXIGENASE 1) Leucotrienos: Consiste numa potente molécula quimiotática, que atua no aumento da permeabilidade vascular, na produção de citocinas e estimulando agregação plaquetária; o O principal leucotrieno é o LTB4 → os quais são produzidos pelos neutrófilos e alguns macrófagos, e é um potente agente quimiotático para neutrófilos. OBS: é a partir da quimiotaxia que o macrófago que está no tecido, reconhece uma bactéria e sinaliza sua presença. o Outro leucotrieno é o LTC4 → o qual são produzidos principalmente nos mastócitos e causam vasoconstrição, broncoespasmo e aumento da permeabilidade vascular (para garantir que as células de defesa atravessem a barreira endotelial – Diapedese), logo: é muito presente em pacientes com asma. 2) Lipoxinas: São moléculas antagonistas da inflamação, formadas pela via da lipoxigenase; o Elas só começam a ser liberadas mediante a presença de leucócitos a longo prazo nos tecidos, Ou seja: 2-3 dias depois com a inflamação aguda presente, tem-se a necessidade de reduzir essa intensidade, com isso as Lipoxinas começam a ser liberadas, inibindo a quimiotaxia, a expressão de algumas interleucinas como IL-8 e TNF-alfa → visando reduzir a inflamação. ANTI-INFLAMATÓRIOS COMO JÁ MENCIONAMOS: Existe duas vias de atuação desses fármacos: ✓ Esteroidal: Inibe a transcrição gênica da Fosfolipase A2; ✓ Não esteroidal (AINE): Inibem a ação da COX. É importante salientar que a via da cicloxigenase acontece de 2 formas diferentes, sendo subdividida em: ✓ COX1: também denominada de fisiológica ou constitutiva; ✓ COX2: também denominada patológica ou indutiva. Os anti-inflamatórios AINES podem ser: ✓ Não seletivo – ou seja inibe COX1 e COX2. E por essa não seletividade, é comum ao tomarmos um AINES sentirmos dor gástrica, termos toxicidade nos rins, como por ex: o Diclofenaco e a Nimesulida, que possuem ação nefrotóxica. ✓ os Seletivos – inibe COX2 (patológica). FOSFOLIPÍDEOS ÁCIDO ARAQUIDÔNICO Fosfolipase A2 AINES LIPOOXIGENASE CICLOOXIGENASE LEUCOTRIENOS TROMBOXANO PROSTAGLANDINAS AINES “Prostaglandina fisiológica” (COX-1 CONSTITUTIVA) “Prostaglandina patológica” (COX-2 INDUTIVA) DENISE GUERRA - MEDICINA Vale relembrar que: ✓ COX1 é constitutiva e tem como funções: homeostasia vascular (produção plaquetária), manutenção do fluxo sanguíneo renal e gastrointestinal e produção da mucosa gástrica; ✓ já a COX2 é induzível e tem como funções provocar: febre, aumento da temperatura, dor, transdução de estímulos dolorosos e adaptação renal a estresses. QUAL ANTI-INFLAMATÓRIO VOCÊ PRESCREVIA PARA UM ASMÁTICO? ▪ Um Esteroidal. ▪ Pois ao usar um AINE, inibe-se a cicloxigenase → favorece a Lipoxigenase → consequentemente produz Leucotrienos → culminando na broncoconstrição → gerando crise asmática no paciente. FATOR DE ATIVAÇÃO PLAQUETÁRIA PAF o É gerado a partir dos fosfolipídios das membranas de neutrófilos, monócitos, basófilos, células endoteliais. o Atua na vasodilatação, broncoconstrição, aumento da adesão leucocitária, quimiotaxia e síntese de outros mediadores na inflamação. o É 100-1000 x mais potente que a histamina em induzir vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular. CITOCINAS o Temos como exemplo, o NO (óxido nítrico), o qual é produzido pelas células endoteliais e por macrófagos. Consiste num mediador que provoca relaxamento do músculo liso e vasodilatação → sendo um mecanismo endógeno no controle da resposta inflamatória. o As citocinas, produzidas por macrófagos, endotélios e mastócitos, atua tanto de forma local (ativando o tecido endotelial por aumentar a expressão gênica de moléculas de adesão) como de forma sistêmica (induzindo febre, anormalidades metabólicas e hipotensão). o Suas formas principais na inflamação agudam são TNF, IL-1 e IL-6 (Os quais são produzidos por macrófagos ativados, mastócitos, células endoteliais; É estimulada por produtos microbianos, como endotoxinas bacterianas, imunocomplexos e produtos dos linfócitos T; E aumentam a expressão de moléculas de adesão e sinais sistêmicos, para facilitar a Diapese). CORRELAÇÃO CLÍNICA Citrato de Sildenafila - Viagra, é um potencializador do Óxido Nítrico. O que acontece? Quando o NO (óxido nítrico) se liga a receptores do pênis, ele libera GMPc, o qual é responsável pela vasodilatação mais potente do pênis na ereção. A Sildenafila é um inibidor seletivo da fosfodiesterase tipo 5, que é uma enzima que decompõe o GMPc, logo: quando se faz o uso do Viagra inibe-se a decomposição do GMPc, deixando-o em níveis aumentados, consequentemente vai tornar a vasodilatação mais intensa, culminando numa ereção mais potente. OBS:É crucial que haja um estímulo inicial (parassimpático) para ocorrer a ereção, do contrário o fármaco não faz efeito. Porque o estímulo parassimpático é que leva liberação do NO e leva liberação do GMPc. RADICAIS LIVRES As ERRO são sintetizadas através da via NADPH-oxidase; Quando secretadas em níveis baixos, aumentam a expressão das moléculas de adesão, citocinas e quimiocinas; Em níveis mais altos, esses mediadores são responsáveis pela lesão tecidual; DENISE GUERRA - MEDICINA QUIMIOCINAS o Produzidas por leucócitos e macrófagos ativados. o Atuam na quimiotaxia e na ativação leucocitária já abordada. o Já como mediadores inflamatórios produzidos no fígado, estando presentes no plasma sanguíneo, temos: PROTEASES: o São subdivididas em: ✓ Proteases ácidas – que geralmente são ativas apenas em pH baixo, no interior dos fagolisossomas. ✓ Proteases Neutras – incluindo elastase, colagenase e catepsina, são ativas na Matriz extracelular e causam lesão tecidual por degradarem a elastina, o colágeno e a membrana basal, além de outras proteínas da matriz. o NO GERAL, as proteases são ativadas durante a coagulação, esses mediadores atuam ativando o endotélio e recrutando os leucócitos adjacentes. SISTEMA COMPLEMENTO: o É uma cascata de proteína que vão se encaixando e complementando a ação do outro. Eles possuem 3 tipos de ações diferentes: - Atuando como mensageiro da inflamação, no caso o C5a e o C3a (que são as anafilatoxinas), as quais ativam a quimiotaxia, induz liberação de vasodilatadores, como a histamina. - Além disso, tem função de opsonização, o que isso significa? o sistema complemento se liga ao invasor, como bactéria, e sinaliza ela, faz com que a cél de defesa reconheca ela mais facilmente e a destrua. - Formação de Complexo de ataque a membrana (MAC), que forma um canal da parede da bactéria, fazendo ela sofrer uma lise. RESUMINDO: SISTEMA COMPLEMENTO X INFLAMAÇÃO: Efeitos vasculares: C3a e C5a aumentam a permeabilidade vascular e causam vasodilatação, induzindo os mastócitos a liberar histamina; Ativação, Adesão e Quimiotaxia: C5a e, em menor grau, C3a e C4a, ativa os leucócitos, aumentando sua adesão ao endotélio. Fagocitose: C3b quando fixado à superfície bacteriana, atua como opsonina. CININAS: o Aumentam a permeabilidade vascular, realizam a contração do músculo liso, vasodilatação e provocam dor; Nas Cininas, tem-se o FATOR DE HAGEMAN, O Qual: Induz liberação de algumas cininas, como Bradicinina, que tem importância na regulação da dor. Além disso, ativa sistema de coagulação, induzindo a ativação de trombina, fibrinopeptídeos e fator X, todos com propriedades inflamatórias. Induz também a liberação de plasmina e inativa a trombina. - E vai também induzir liberação de alguns componentes do sistema complemento, como a C3A e C5a. QUAL A RELAÇÃO ENTRE OBESIDADE E INFLAMAÇÃO? Na obesidade, há presença de vários marcadores que levam o paciente a desenvolve diabetes, por exemplo, porque o marcador começa a gerar dano tecidual leve, e consequentemente levar a ruptura de receptores de insulina, ocasionando resistência à insulina. RESUMO DOS MEDIADORES DENISE GUERRA - MEDICINA MAC: Feito de múltiplas cópias do componente final, C9, destrói algumas bactérias. QUESTÕES NORTEADORA 1) Marque o item que apresenta características da resposta inflamatória mais afetada por anti- histamínicos. (A) Vasodilatação e agregação plaquetária. (B) Quimiotaxia e lesão tecidual. (C) Aumento na permeabilidade vascular e vasodilatação. (D) Prurido, febre e aumento na permeabilidade vascular 2) Quando os leucócitos deixam a vasculatura e migram para o sítio de inoculação das bactérias estão sendo estimulados por qual mediador inflamatório: (A) Bradicinina. (B) Histamina. (C) Prostaglandina. (D) Quimiocinas. 3) Uma criança de 10 anos de idade desenvolveu dor de garganta e febre em 24 horas. O exame físico mostrou eritema e inchaço da faringe. Os achados laboratoriais implicavam leucocitose. A criança foi tratada com ácido acetilsalicílico (aspirina). Qual das seguintes características da resposta inflamatória foi a mais afetada por essa droga? (A) Vasodilatação (B) Quimiotaxia (C) Fagocitose (D) Emigração de leucócitos 4) Uma mulher alérgica a gatos foi à casa de sua vizinha que tem vários deles. Durante a visita, inalou caspas de gato e, em poucos minutos, desenvolveu congestão nasal com secreção nasal abundante. Qual das seguintes substâncias provavelmente foi a que produziu tais achados? (A) Bradicinina (B) Molécula C5a do complemento (C) Histamina (D) Interleucina-1 (E) Fator ativador de plaquetas (F) Fator de necrose tumoral 5) Nos últimos 2 dias, um homem de 41 anos de idade tem apresentado forte dor de cabeça e sua temperatura atual é de 39,2oC. Realizou-se uma punção lombar, e o líquido cefalorraquidiano obtido apresentou uma contagem de leucócitos igual a 910 células/mm3, com constituição de 94% de neutrófilos e 6% de linfócitos. Qual das seguintes substâncias é o mediador mais provável da febre observada nesse paciente? (A) Bradicinina (B) Leucotrieno B4 (C) Histamina (D) Mieloperoxidase (E) Óxido nítrico (F) Fator de necrose tumoral 6) Uma mulher de 78 anos de idade sofreu ausência de consciência repentina, com perda dos movimentos no lado direito do corpo. A angiografia cerebral mostrou uma oclusão da artéria cerebral média esquerda. Para evitar o aparecimento de novas lesões isquêmicas no córtex cerebral, qual dos seguintes mediadores produziria efeitos mais benéficos? (A) Tromboxano A2 (B) Bradicinina (C) Óxido nítrico (D) Fator ativador de plaquetas 7) Uma mulher de 35 anos de idade faz uso de ácido acetilsalicílico (aspirina) para artrite. Embora sua dor articular seja reduzida com essa terapia, o processo inflamatório continua. A terapia com aspirina alivia sua dor principalmente pela redução da síntese de qual dos seguintes mediadores? (A) Molécula C1q do complemento (B) Prostaglandinas (C) Leucotrieno E4 (D) Histamina (E) Óxido nítrico Gabarito: 1. C / 2. D / 3. A / 4. C / 5. E / 6. C / 7. B DENISE GUERRA - MEDICINA
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