ARTRITE REUMATÓIDE

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Bruna Altvater Saturnino XLII – 201.1 -1 
 
08.07.21 
Bases terapêuticas da artrite reumatóide 
• Poliartrite periférica, simétrica, com erosão da cartilagem e 
osso 
• Doença de grande importância social 
• Atinge uma em cada cem pessoas na comunidade 
• Clínica: dor, sofrimento, deformidade, incapacitação e alta 
taxa de mortalidade, sem falar nos custos diretos, individual 
e estatal, e indiretos pelo impedimento ao trabalho 
• Afeta articulações, rim, olhos, pele … 
• Doença auto-imune, imunomediada por linfócitos T 
 
 
ASPECTOS GERAIS 
• Etiologia desconhecida 
• Fatores genéticos: HLA-DR4, HLA-DRB1 (MCH) - mais 
propensas a ter AR 
• Afeta mais mulheres que homens 3:1 - influência hormonal 
• Fatores ambientais prévios: artrites virais. 
• Aumenta risco com a idade 
 
EPIDEMIOLOGIA 
A prevalência mundial da é estimada em 0,5 a 1% da população 
Parece ser menor nos países em desenvolvimento, o que pode estar 
relacionado ao menor número de estudos nesses países, às diferenças 
na distribuição etária entre as populações estudadas, ou à agência de 
diagnóstico pela dificuldade de acesso às unidades de saúde 
 
IMUNOPATOGENIA 
Degradação cartilaginosa e óssea 
 
 
A maioria dos fármacos são moléculas pequenas, porque precisam 
permear a articulação, deixando-a através dos capilares. 
Migração de leucócitos (incluindo principalmente os macrófagos). A 
continua ativação desses macrófagos em uma configuração pró-
inflamatória colabora para a destruição da articulação. 
Na região articular os monócitos são ativados pelo TNF. Esses 
macrófagos produzem quimiocinas. 
Além dessas células (linfócitos e macrófagos), também temos outras 
células como células do tecido conjuntivo, sinuviócitos, que também 
liberam citocinas MMP (metaloproteinases) que colaboram para a 
destruição da cartilagem do osso. Podem ser ativadas pelas próprias 
citocinas TNF. 
Rigidez matinal é um sinal clássico, acontece por conta do ataque 
inflamatório da região articular que está destruindo a articulação. 
O endotélio expressa moléculas de adesão para o rolamento das 
células. 
 
 
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Pannus articular: exsudato inflamatório produzido pela membrana 
sinovial no interior de uma cápsula articular, que ocorre normalmente 
na segunda fase da artrite reumatoide. Ocorre participação de 
osteoclasto, fibroblasto, macrófago, célula dendrítica, linfócito T, célula 
B plasma, linfócito B, angiogênese (garantem com que chegam mais 
células), mastócito, hiperplasia sinovial (sinoviócitos entram em 
hiplerplasia, células que produzem metaloproteinases). 
 
 
IL-1beta liberando osteoclasto que degrada a matriz óssea. Macrófago 
libera IL-23 que é importante para a resposta Th17. Linfócito T e B 
participam do processo. TNF, IL-6, IL-1... 
 
 
 
SINTOMAS 
• Edema de articulações 
• Dor matinal das articulações (duração > 1 h) 
• Espessamento da pele 
• Rash cutâneo 
• Perda de peso 
 
CARACTERÍSITCAS ASSOCIADAS A MAIOR PROGRESSÃO 
RADIOGRÁFICA E PIOR PROGNOSTICO DE PACIENTES COM ARTRITE 
REUMATOIDE 
• Sexo feminino 
• Tabagismo 
• Baixo nível socioeconômico 
• Inicio da doença e/ou anti-AAPC em títulos elevados 
• Provas inflamatórias (velocidade de hemossedimentação e/ou 
proteína C-reativa) persistentemente elevadas 
• Grande número de articulações edemaciadas 
• Manifestações extra-articulares 
• Atividade de doença elevada aferida por índices objetivos, 
como DAS28 e suas variações, CDAI e SDAI 
• Presença de erosões precoces na evolução da doença 
• Epítopo compartilhado 
DAS28: índice de atividade da doença (28 articulações) 
SDAI: índice simplificado de atividade da doença 
CDAI: índice clínico de atividade da doença 
 
• Geralmente subcutâneos 
• Aparecem em 20% dos pacientes com AR; 
• Ocorrem em regiões de maior pressão (plantar, mãos, 
cotovelos) 
 
 
 
CRITÉRIOS CLASSIFICATÓRIOS 
 
>> 6: artrite reumatóide 
DIAGNÓSTICO 
AVALIAÇÃO LABORATORIAL INICIAL 
• Hemograma 
• Velocidade de hemossedimentação 
• Proteína C reativa 
• Função renal 
• Sedimento urinário 
• Enzimas hepáticas 
• Fator reumatóide 
• Anti-peptídio citrulinado 
• Líquido sinovial (excluir outras doenças) 
 
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➔ Raio X e ressonância magnética 
 
TRATAMENTO 
Depende do estádio, da atividade e gravidade da doença, variando de 
acordo com as características individuais e com a resposta aos regimes 
prévios de tratamento 
Ômega 3 piora 
 
TRATAMENTO NÃO-FARMACOLÓGICO 
• Perda de peso 
• Consumo de alguns alimentos 
• Prática de exercício (de baixo impacto → hidroginástica) 
 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO 
• Analgésico (inicial) 
• AINES (inicial) 
• Corticosteroides (inicial) 
• Drogas modificadoras da atividade reumatoide: demoram de 
semanas a meses para agir porque precisam primeiro 
impregnar na articulação. 
• Imunomoduladores (Agentes biológicos) 
Metotrexato (1ª linha de tratamento) não pode ser utilizado em 
gestantes 
1ª linha de tratamento: 
➔ AINES, corticoides, DMARD 
➔ Metotrexato é o padrão-ouro 
2ª linha de tratamento: 
➔ Imunoterapia 
➔ Alvo com agentes biológicos 
 
• Precocidade do diagnóstico 
• Início imediato de drogas modificadoras do curso da doença 
(DMARDs); 
• Controle rigoroso da atividade inflamatótia. 
 
Sem o tratamento adequado, após 2 anos do início dos sintomas, 75% 
dos pacientes culminam para erosões ósseas 
 
JANELA DE OPORTUNIDADE: uso imediato dos DMARDs, associado ou 
não aos glicorcoticoides, para controle precoce do processo inflamatório 
intra- articular; para prevenir a formação do pannus e para prevenir a 
destruição da articulação acometida. 
 
ANALGÉSICOS 
 
 
Toxicidade do paracetamol: 
 
Devido ao NAPQI → necrose dos hepatócitos 
 
AINES 
Podem ser utilizados em associação com os DMARDs para auxiliary na 
redução do processo inflamatório 
Deve-se sempre avaliar o risco/benefício. 
 
Princípio ativo 
• ASS 
• Ác. Mefenâmico 
• Piroxicam 
• Naproxeno 
• Etodolato 
• Diclofenaco 
• Ibuprofeno 
• Cetoprofeno 
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• Celecoxibe 
• Rofecoxibe 
• Dipirona 
• Paracetamol 
 
CORTICOIDES 
O efeito na inflamação articular costuma ser intenso e imediato, muito 
ao agrado do paciente; mas no médio prazo, os efeitos adversos podem 
ser devastadores; 
Os corticosteroides devem ser usados com muita cautela, sendo evitados 
sempre que possível ou empregados em doses mínimas, pelo menor 
tempo cabível, em forma decrescente e quando realmente necessários; 
Alguns pacientes com artrite reumatoide se beneficiam com uso 
contínuo de pequenas doses de prednisona (igual ou menor que 7.5 mg 
por dia), com tolerância satisfatório; 
Em doentes virgens de tratamento, um estudo demonstrou que doses 
medias de prednisona, associadas ao metotrexato e decrescidas 
rapidamente, trazem alívio sintomático e significativo e retardam a 
progressão da doença. 
 
➔ Prednisona (uso em pctes com atividade hepática integra) 
➔ Prednisonola 
➔ Dexametasona 
 
DMARD - Drogas modificadoras do curso da 
doença (1ª linha de tratamento) 
Fármacos que atuam sobre células do sistema e substâncias por elas 
produzidas. Agem mais na causa que na consequência da doença 
inflamatória e têm a capacidade de induzir remissão de doença em médio 
e longo prazo. 
➔ Matotrexato. Padrão-ouro. 
➔ Azulfin (sulfasalazina - doenças inflamatórias intestinais). 
Mais para manter a remissão da doença. 
➔ Arava (leflunomida) 
➔ Reuquinol (hidroxicloroquina) 
 
• Presume-se que atuem em etapas precoces e causais da 
inflamação, imunomoduladores - e não em etapas tardias 
como AINES e esteroides. Hidroxicloroquina não causa 
imunodepressão. 
• São fármacos de depósito, impregnam tecidos corporais por 
longo tempo (meses), demoram para iniciar a ação 
farmacológica (até atingirníveis de impregnação) e na perda 
de ação (até atingir depuração completa) 
• Outras hipóteses é que modulem o microbiana, bactérias e 
vírus que provocam o corpo humano em mucosas e pele. 
Curiosamente, todos os DMARDS têm ação antibiótica ou 
antimetabólica 
 
• Padrão ouro 
• Foi usado inicialmente apenas como antineoplásico 
• Administrado por via oral ou subcutânea 
• Dose de manutenção pode ser semanal (de 7,5. 25 mg) ou 
quinzenal 
Exige monitorização de transminases e hemograma Pequena 
suplementação de ácido fólico (5mg por semana), minimiza efeitos, mas 
doses maiores antagonizam a ação do fármaco 
 
Inibe a síntese de ADN das células do sistema imunitário 
Síntese de substâncias anti-inflamatórias (adenosina) 
Outros efeitos diversos, ainda mal-compreendidos 
 
Efeito imunossupressor e anti-inflamatório 
 
 
 
 
 
Adenosina se liga nos receptores A2A, acoplados a proteína G, atribuindo 
atividade anti-inflamatória - diminuindo TNF, interferon-gama, IL-12, IL-
6, apoptose… 
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MTX inibe AICAR, a AICAR transformilase pega o substrato AICAR e 
transforma ele em formil-AICAR que vai dar purinas e depois DNA 
(proliferação). Se inibe AICAR transformilase, vai aumentar AICAR 
porque não vai ser transformado, ele aumentado inibe a degradação da 
adenosina, a adenosina aumentada vai ser liberada para o meio 
extracelular, podendo se ligar a receptores de adenosina (A2A). quando 
a adenosina se liga nesse receptor, diminui a inflamação. 
Cafeína e teofilina são antagonistas não seletivos dos receptores de 
adenosina - inibem a ligação da adenosina com os receptores. 
Inibidor do JAK/SAT. Quando as JAK estão ativadas (fosforiladas), ativam 
as SAT (fatores de transcrição que ativam genes). 
 
 
 
• Possui eficácia demonstrável 
• Age por mecanismo antimetabólico, interferindo com a 
síntese de pirimidinas 
• Fármaco de depósito com depuração lenta 
• Pode causar: Mielotoxicidade, hepatotoxidade e 
teratogenicidade; 
• A dose padrão para adultos é de 20 mg por dia 
 
Inibe a di-hidrooratoredutase. Para a proliferação de linfócitos → cessa 
a inflamação. 
 
Mecanismo de ação dos antimaláricos, embora não totalmente 
conhecido, envolve inibição da interação antígeno-anticorpo, a inibição 
da síntese de interleucina (IL-!) e da degradação da cartilagem induzida 
por esta citocina, além de inibir as funções lisossomais dos fagócitos 
Novo mecanismo de ação por meio da inibição de receptor toll-like. 
Baixar concentrações de cloroquina mostraram previnir de maneira 
acentuada a produção de interleucina-6 induzida por bactérias em 
células mononucleares humanas do sangue periférico, efeito resultante 
da inibição de receptor tolo-like (TLR-9) 
Contraindicado em pacientes com maculopatias pré-existentes 
(distúrbios visuais) 
Antes de iniciar.o tratamento prolongado, o médico deve realizar exame 
oftalmológico e este deverá ser repetido de 6 em 6 meses 
A toxicidade na retina é amplamente relacionado à dose 
 
 
 
Tem afinidade às vesículas lisossomais, e lá dentro por ser uma base 
fraca, altera o pH do lisossomo que é ácido. Assim, cloroquina se 
acumula no vacúolo digestivo e impede a digestão de proteínas 
necessárias para a malária e o parasito acaba morrendo. 
A hidroxicloroquina também se acumula em fagolisossomos de células 
de defesa. A APC ativa linfócito T, mas para isso processa o antígeno e 
depois apresenta via MHC. O paciente que utiliza o medicamento, não 
consegue fazer a apresentação de auto-antígenos melhorando artrite e 
o lúpus. Ela também quando no meio intracelular de macrófagos, 
neutrófilos, impede a produção de receptores de reconhecimento de 
alguns TOLL-like. 
Fundamento para covid: o toll-like 9 está presente em endossomas e eles 
reconhecem pumps virais. Assim, diminuiria o reconhecimento desses 
pumps virais diminuindo a resposta imune e todo processo inflamatório 
do COVID-19. 
 
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Não tolerar: náuseas, vômitos... 
 
2ª LINHA DE TRATAMENTO IMUNOBIOLÓGICOS 
A nomenclatura dos biológicos se baseia na utilização de sufixos que 
identificam a sua natureza: anticorpo monoclonal; ou proteína de fusão 
• Ximabe: anticorpo monoclonal quimérico 
• Zumabe: anticorpo monoclonal humanizado 
• Umabe: anticorpo monoclonal humano 
• Cepte: proteína de fusão 
 
 
Aprovados para uso no brasil: 
• Anti-TNF 
• Remicade (infliximab) 
• Humira (adalimumab) 
• Simponi (golimumab) 
• Cimzic (certolizumabe) 
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• Depletor de linfócitos B - MabThera (rituximab) 
• Bloqueador de receptor de interleucina-6 - Acetemra 
• Bloqueador da coestimulação do linfócito T - Orencia 
(abatacept) 
 
 
 
Exceto o rituximabe, são indicados para o tratamento de adultos com AR 
moderada a grave, com resposta anterior inadequada à terapia com 
DMARD, e devem ser usados preferencialmente de forma concomitante 
aos DMARD 
Abatacepte e tocilizumabe, indicados em caso de resposta inadequada 
aos inibidores de TNF-alfa (adalimumabe, certolizumabe pegou, 
etanercepte, golimumabe, infliximabe) 
Rituximabe, indicado somente em combinação com MTX para o 
tratamento de pacientes adultos com artrite reumatoide ativa que 
tiveram resposta inadequada ou intolerância a um ou mais inibidores de 
TNF-alfa 
 
A decisão de usar um agente biológico para o tratamento de um paciente 
com AR envolve fatores como: 
• Eficácia 
• Posologia 
• Tempo de resposta 
• Intolerancia a outros tratamento sistêmicos 
• Monitorização 
• Segurança 
• Efeitos adversos 
• Custo 
• Aderência 
• Gravidade do quadro 
• Comorbidades relacionadas 
Considera-se como fatores relevantes: a rapidez da resposta terapêutica 
e a melhoria na qualidade de vida 
 
Drogas imunossupressores 
Uso de imunossupressores está restrito para as formas mais severas da 
AR 
• Ciclosfosfamina 
• Imuran 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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