SP2 - _UMA QUESTÃO DE ESCOLHA_

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SP2 - "UMA QUESTÃO DE ESCOLHA"
Referências: http://genoma.ib.usp.br/sites/default/files/projeto-genoma-humano.pdf
https://diretrizes.amb.org.br/_BibliotecaAntiga/genetica-medica-teste-laboratorial-para-diagnostico-dedoen%C3%A7as-sintomaticas.pdf
https://www.centogene.com/fileadmin/pdf/Genetic_testing/Benefits_of_genetic_testing/Flyer_Os_beneficios_de_fazer_testes_geneticos.pdf
http://www.educacaopublica.rj.gov.br/oficinas/ed_ciencias/genetica/verde/Mecanismos_de_Reparo_de_DNA.pdf
http://bvsms.saude.gov.br/dicas-em-saude/2675-fibrose-cistica
PERGUNTAS
1. Sobre mutações:
a)Conceitue mutação: (vantagens e desvantagens)
 A replicação do DNA é um processo de extraordinária precisão, mas não é perfeito. Há uma frequência baixa, mas mensurável, de erros de incorporação dos nucleotídeos às cadeias de DNA em crescimento. Essas alterações têm o potencial de alterar ou interromper as informações codificadas nos genes. Às vezes, as moléculas de DNA são danificadas por radiação eletromagnética ou por substâncias químicas. 
 Embora a lesão induzida por esses agentes possa ser reparada, os processos de reparo geralmente deixam cicatrizes. Trechos de nucleotídeos podem ser excluídos, duplicados ou rearranjados na estrutura geral da molécula de DNA. Esses tipos de alterações são chamados de mutações. Os genes alterados pela ocorrência de mutações são genes mutantes
· Vantagem: O processo de mutação tem outro aspecto – introduz variabilidade no material genético dos organismos. Com o tempo, os genes mutantes podem se disseminar em uma população. Verifica-se que pessoas que têm um alelo mutante e outro não mutante desse gene (β-globina) são menos suscetíveis à infecção pelo parasito causador da malária, presente no sangue. 
 Portanto, essas pessoas têm maior chance de sobrevivência nos ambientes em que há ameaça de malária. Em vista dessa maior sobrevivência, têm mais filhos que outras pessoas, e o alelo mutante consegue se disseminar. Esse exemplo indica como a constituição genética de uma população – nesse caso, a população humana – pode evoluir com o tempo.
· Desvantagem: Por exemplo, um dos genes do genoma humano codifica o polipeptídio conhecido como β-globina. Esse polipeptídio, que tem 146 aminoácidos de comprimento, é um constituinte da hemoglobina, a proteína que transporta oxigênio no sangue. Os 146 aminoácidos da β-globina correspondem a 146 códons no gene da β-globina. O sexto desses códons específica a incorporação de ácido glutâmico ao polipeptídio.
Há incontáveis gerações, na linhagem germinativa de algum indivíduo desconhecido, o par de nucleotídios no meio desse códon foi alterado de A:T para T:A, e a mutação resultante foi transmitida aos seus descendentes. Essa mutação, agora disseminada em algumas populações humanas, alterou o sexto códon, de modo que ele especifica a incorporação de valina ao polipeptídio β-globina. Essa alteração aparentemente insignificante tem efeito prejudicial sobre a estrutura das células que produzem e armazenam hemoglobina – as hemácias. Pessoas que têm duas cópias da versão mutante do gene da β-globina têm hemácias falciformes, enquanto as pessoas que têm duas cópias da versão não mutante desse gene têm hemácias discoides.
b)Tipos de mutação? (deleção/ adição/ substituição…)
→ Existem as mutações por Inserção e Deleção (INDELS) e por Substituição de base (TRANSIÇÕES e TRANSVERSÕES)
· TIPOS
· Inserções e deleções (INDELS) → são mais frequentes 
É a adição ou remoção de um ou mais pares de nucleotídios
Podem levar a mutações no quadro de leitura: Em geral alteram todos os aminoácidos codificados pelos nucleotídios após a mutação e, então, elas têm efeitos drásticos no fenótipo. 
Algumas mutações de troca de quadro também introduzem códons de parada prematuros, interrompendo prematuramente a síntese de proteína e resultando em proteína encurtada (truncada). Nem todas as inserções e deleções levam a mutações de troca de quadro, entretanto; as inserções e deleções compostas por múltiplos de três nucleotídios deixam o quadro de leitura intacto, embora a adição ou remoção de um ou mais aminoácidos ainda possa afetar o fenótipo. 
· Substituições de base → é o tipo mais simples 
É alteração de um nucleotídio do DNA.
· Transição (é a mais frequente) : pirimidina é trocada por outra pirimidina / purina é trocada por outra purina 
· Transversão pirimidina é trocada por uma purina / purina é trocada por uma pirimidina 
· Repetições extendidas de nucleotídeos
É o aumento no número de cópias de mutações de um conjunto de nucleotídeos 
· Mutações reparadoras
→ A mutação de um gene de tipo selvagem em uma forma que produz um fenótipo mutante é denominada mutação direta. 
→ Quando uma segunda mutação restaura o fenótipo original perdido em razão de uma mutação anterior, o processo é denominado reversão ou mutação reversa. 
A reversão pode ocorrer de duas maneiras diferentes: 
(1) por retromutação, uma segunda mutação, ocorrida no mesmo local gênico que a primeira, restaura a sequência de nucleotídios do tipo selvagem.
(2) por mutação supressora, uma segunda mutação em local diferente do genoma, que anula os efeitos da primeira mutação. As mutações supressoras podem ocorrer em locais diferentes no mesmo gene da mutação original ou em genes diferentes e até mesmo em cromossomos diferentes. 
→ Algumas mutações são revertidas por retromutação, ao passo que outras são revertidas por mutações supressoras. Portanto, em estudos genéticos, os pesquisadores precisam distinguir essas duas possibilidades por retrocruzamento do revertente fenotípico com o organismo de tipo selvagem original. Se o fenótipo selvagem for restaurado por uma mutação supressora, a mutação original estará presente e poderá ser separada da mutação supressora por recombinação. Se o fenótipo selvagem for restaurado por retromutação, toda a prole do retrocruzamento será do tipo selvagem.
→ Consequências na síntese de proteínas
↳ EFEITOS FENOTÍPICOS DE MUTAÇÕES 
· Mutação direta
· Mutação reversa
· Mutação missense
É uma substituição de base que resulta na produção de um diferente aminoácido na proteína.
· Mutação nonsense 
· Mutação silenciosa 
Muda um códon para um códon sinônimo que especifica o mesmo aminoácido
· Mutação neutra
· Mutações de perda de função
Modifica a estrutura da proteína de modo que ela não funciona mais corretamente.
Provocam perda completa ou parcial da função normal.
· Mutação de ganho de função
· Mutações condicionais
· Mutações letais
↳ MUTAÇÕES SUPRESSORAS
É uma mudança genética que esconde ou suprime outra mutação 
Uma mutação supressora ocorre em um sítio diferente do sítio da mutação original; assim, um indivíduo com mutação supressora é um duplo mutante, tendo a mutação original e a mutação supressora, mas exibindo o fenótipo de um tipo selvagem não mutante.
Os geneticistas diferenciam entre duas classes de mutações supressoras: intragênicas e intergênicas. 
· Mutação supressora intragênica
Ocorre no mesmo gene que tem a mutação a ser suprimida e pode funcionar de várias maneiras. O supressor pode mudar um segundo nucleotídio no mesmo códon alterado pela mutação original, produzindo um códon que especifica o mesmo aminoácido que o especificado pelo códon original, não mutante. Os supressores intragênicos também podem suprimir uma mutação no quadro de leitura. Se a mutação original for a deleção de uma base, então a adição de uma única base em um local do gene restaura o quadro de leitura original.
· Mutação supressora intergênica 
Ocorre em um gene diferente daquele que carreia a mutação original.
c)Quais são os fatores que desencadeiam as mutações? (internos e externos)
Mutações espontâneas são aquelas que acontecem sem uma causa conhecida. Podem ser verdadeiramente espontâneas, resultantes de erros raros durante a replicação do DNA ou causadas por agentes desconhecidos existentes no ambiente.
· Desaminação (provoca a alteração das propriedades de pareamento, levando à formação de um par incorreto)
· Depurinação (é a perda da purina, levando à ocorrência de sítios apurínicos,que não especificam uma base complementar)
· Erros na replicação
· Erro da DNA polimerase
· Ação por radicais livres (EROS - espécies reativas de oxigênio / removem elétrons)
 
Mutações induzidas são aquelas que resultam de exposição a agentes físicos e químicos que provoquem alterações no DNA. Esses agentes, chamados mutágenos, incluem irradiações ionizantes, luz UV e uma ampla gama de substâncias químicas.
d) Como ocorre o mecanismo de reparo?
Sistema de reparo do DNA 
Mecanismos gerais:
· Reparo do pareamento errado
· Reparo direto
Ele coloca os nucleotídeos em suas posições originais (as certas)
· Reparo por excisão (retirada) de base 
· Reparo por excisão (retirada) de nucleotídeo 
· Reparo de quebras de fita dupla:
· Recombinação homóloga
· Junção de extremidades não homólogas
· REPARO POR EXCISÃO: O reparo por excisão do DNA lesado ocorre em pelo menos três etapas. 
→ Na 1a etapa, uma endonuclease de reparo do DNA ou um complexo enzimático que contém endonuclease reconhece a(s) base(s) lesada(s) no DNA, liga-se a ela(s) e faz sua excisão. 
→ Na 2a etapa, uma DNA polimerase preenche o espaço usando como molde o filamento complementar de DNA não lesado. 
→ Na 3a etapa, a enzima DNA ligase solda a quebra deixada pela DNA polimerase e completa o processo de reparo. 
Existem dois tipos fundamentais de excisões: os sistemas de reparo por excisão de base removem bases anormais ou quimicamente modificadas do DNA, enquanto as vias de reparo por excisão de nucleotídios removem defeitos maiores como dímeros de timina. As duas vias de excisão atuam no escuro, e ambas ocorrem por mecanismos muito semelhantes em E. coli e seres humanos. O reparo por excisão de nucleotídios remove do DNA lesões maiores como dímeros de timina e bases com grupos laterais volumosos. No reparo por excisão de nucleotídio, uma nuclease de excisão específica faz cortes nos dois lados do(s) nucleotídio(s) danificado(s) e excisa um oligonucleotídio contendo a(s) base(s) danificada(s). Essa nuclease é denominada excinuclease para distingui-la das endonucleases e exonucleases que têm outros papéis no metabolismo do DNA
· REPARO PELA EXONUCLEASE, que revisa a fita quando duplicada. para revisar filamentos de DNA durante sua síntese, removendo nucleotídeos com pareamento errado nas terminações 3′ dos filamentos em crescimento após a replicação, o REPARO DE ERROS DE PAREAMENTO, reforça essa revisão durante a replicação corrigindo erros de pareamento de nucleotídeos que persistem no DNA depois da replicação
· REPARO DE ERROS DE PAREAMENTO após a replicação, o, reforça essa revisão durante a replicação corrigindo erros de pareamento de nucleotídios que persistem no DNA depois da replicação.
· REPARO SOS com enzimas ocorre em regiões em que a replicação pela DNA polimerase III é bloqueada. A DNA polimerase V possibilita o prosseguimento da replicação através dos segmentos lesados dos filamentos-molde, embora não seja possível replicar com precisão as sequências nucleotídicas na região lesada. 
· REPARO POR RECOMBINAÇÃO HOMÓLOGA: Esse tipo de reparo lida com quebras da dupla-hélice do DNA em eucariotos, em consequência de exposição a radiações ionizantes, por exemplo. Esses danos podem levar a rearranjos cromossômicos, doenças sindrômicas e morte celular.
O primeiro passo desse processo envolve uma enzima que reconhece a quebra da fita dupla e digere as extremidades 5’ da hélice de DNA rompida, deixando pendentes as extremidades 3’. Uma dessas extremidades procura uma região de complementaridade na cromátide-irmã e então, invade a região homóloga da cromátide-irmã, alinhando as sequências complementares. 
Assim, a síntese de DNA continua a partir da extremidade 3’ pendente, na região danificada, usando a fita íntegra de DNA como molde. A seguir, a molécula heterodúplice é resolvida, e as cromátides-irmãs se separam. Esse processo de reparo ocorre geralmente após a replicação do DNA, no fim da fase S ou na fase G2 do ciclo celular
· REPARO POR RECOMBINAÇÃO NÃO-HOMÓLOGO: É também um tipo de reparo de quebra da dupla-hélice do DNA, em que o sistema pode unir extremidades de DNA não homólogas. Esse sistema é ativado na fase G1 do ciclo celular, portanto antes da replicação do DNA; como algumas sequências nucleotídicas são perdidas no momento da junção, diz-se que esse sistema de reparo é sujeito a erros.
e) Explique as consequências na síntese proteica.
2. Em relação a herança descreva:
a) Tipos (recessivo x dominante / sexual x autossômica)
· Monogênicas 
HAD – HERANÇA AUTOSSÔMICA DOMINANTE
· Um fenótipo é expresso da mesma maneira em homozigotos e heterozigotos.
· Toda pessoa afetada em um heredograma possui um genitor afetado, que por sua vez possui um genitor afetado, e assim por diante (passa de geração a geração).
· Independe da sexualidade.
· Um indivíduo não afetado não transmite a característica.
HAR – HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA
· Expressam-se apenas em homozigotos, que, portanto, devem ter herdado um alelo mutante de cada genitor. 
· O risco de seus filhos receberem o alelo recessivo de cada genitor, e serem afetados, é de 1/4.
· Podem ser transmitidos nas famílias por numerosas gerações sem jamais aparecer na forma homozigótica (pula gerações). A chance de isto acontecer é aumentada se os pais forem aparentados – consanguíneos.
· Independe da sexualidade.
HERANÇA LIGADA AO SEXO
· O gene transmissor da característica encontra-se acoplado ao cromossomo X.
· É uma exceção mendeliana.
· Pode afetar tanto homens, quanto em mulheres, tendo forte expressão nos machos.
· POLIGÊNICAS ou QUANTITATIVAS
Ocorre quando vários pares de genes interagem para determinar uma característica, cada um com efeito aditivo sobre o outro. Graças a esse tipo de interação existe uma variedade muito grande de fenótipos e genótipos para algumas características. A interação desses fenótipos com o meio ambiente aumenta ainda mais essa variação, como é o caso da cor da pele e altura das pessoas, etc.
· MULTIFATORIAL
Herança onde estão envolvidos vários genes e influenciada por diversos fatores ambientais
Critérios para o reconhecimento de herança multifatorial
1.Distribuição populacional da característica em forma de uma curva normal;
2.Efeito de muitos genes situados em diferentes locos e de diversos fatores ambientais;
3.Semelhança entre parentes pode ser expressa em termos de correlação ou de concordância entre gêmeos;
b) Como ocorrem as heranças?
3. Conceitue gene alelo e mutado.
GENES ALELOS → (são as diferentes formas de expressão de um mesmo gene, para uma determinada coisa) é a variação específica desse gene , e é ele que determina como essa característica se manifestará no determinado indivíduo.
*Os genes que nós herdamos são os mesmos para todos os seres humanos, já os alelos são herdados da mãe e do pai, ocorrendo sempre em pares. Esses alelos podem ser iguais (homozigotos) ou diferentes (heterozigotos), e no caso de heterozigotos, o alelo dominante é o que será expresso como característica.
4. Quais são os testes diagnósticos de doenças hereditárias? (mapeamento genético, cariótipo… )
· CARIÓTIPO:
 Os cromossomos são analisados através do processo de cariotipagem. Vários tipos de células humanas podem ser cultivados em laboratório e, quando uma célula atinge o estágio de metáfase da divisão celular, ela é fotografada microscopicamente. Estas fotografias são então aumentadas e é montada uma placa de metáfase. Estas placas podem ser usadas para preparar um cariótipo pelo recorte dos cromossomos aumentados e pela alocação deles em uma ordem particular. Ao formar o cariótipo, os cromossomos são pareados e classificados em grupos de acordo com seu comprimento e com a localização dos centrômeros, que são as regiões dos cromossomos nas quais as duas cromátides irmãs ficam unidas durante a replicação
· MAPEAMENTO GENÉTICO:
Mapeamento é o processo de determinação da posição e espaçamento dos genes nos cromossomos. Seqüenciamento é o processo de determinação da ordem das basesem uma molécula de DNA. 
· TESTES GENÉTICOS:
 Os testes genéticos são um tipo de exame médico que identifica variações genéticas herdadas dos nossos progenitores e que tipicamente são transmitidas aos nossos filhos. Os “erros” que podem ocorrer nos nossos genes (chamados de mutações) podem-se manifestar na forma de doença. Deste modo os testes genéticos podem ser usados para confirmar o diagnóstico de uma doença. Um teste genético consiste na análise do nosso ADN, o material genético das nossas células, que contém a informação que nos confere características específicas e permite que o nosso corpo desempenhe as mais variadas funções. 
 Existem diferentes métodos para a realização de exames rápidos e precisos do nosso ADN. Os métodos mais comuns são o sequenciamento (a leitura da ordem dos blocos construtores do DNA, que se chamam nucleotídeos) e a análise de deleções/duplicações (a detecção de deleções ou inserções grandes na molécula de DNA/genes). Como teste de diagnóstico, os testes genéticos são classificados de um modo geral como sendo testes preditivos.
· PCR→ reação em cadeia da polimerase
A reação em cadeia da polimerase (PCR) é uma técnica rotineira de laboratório usada para fazer muitas cópias (milhões ou bilhões) de uma região específica do DNA. Essa região do DNA pode ser qualquer objeto de interesse do pesquisador. Por exemplo, pode haver um gene cuja função o pesquisador queira compreender ou um marcador genético usado pelos cientistas forenses para correlacionar o DNA da cena do crime com os suspeitos.
Tipicamente, o objetivo da PCR é fabricar quantidade suficiente da região de interesse do DNA, de modo que essa possa ser analisada e utilizada de alguma outra maneira. Por exemplo, DNA amplificado por PCR pode ser enviado para sequenciamento, visualizado por eletroforese em gel, ou clonado em plasmídeo para futuros experimentos.
5. Sobre a fibrose cística
a) O que é? (*herança hereditária autossômica recessiva crônica)
Fibrose Cística (FC), também conhecida como Doença do Beijo Salgado ou Mucoviscidose, é uma doença genética crônica que afeta principalmente os pulmões, pâncreas e o sistema digestivo. Atinge cerca de 70 mil pessoas em todo mundo, e é a doença genética grave mais comum da infância. Um gene defeituoso e a proteína produzida por ele fazem com que o corpo produza muco de 30 a 60 vezes mais espesso que o usual. O muco espesso leva ao acúmulo de bactéria e germes nas vias respiratórias, podendo causar inchaço, inflamações e infecções como pneumonia e bronquite, trazendo danos aos pulmões. Esse muco também pode bloquear o trato digestório e o pâncreas, o que impede que enzimas digestivas cheguem ao intestino. O corpo precisa dessas enzimas para digerir e aproveitar os nutrientes dos alimentos, essencial para o desenvolvimento e saúde do ser humano. Pessoas com fibrose cística frequentemente precisam repor essas enzimas através de medicamentos tomados junto às refeições, como forma de auxílio na digestão e nutrição apropriadas.
b) Fisiopatologia 
· Sintomas mais comuns:
pele/suor de sabor muito salgado; tosse persistente, muitas vezes com catarro; infecções pulmonares frequentes, como pneumonia e bronquite; chiados no peito ou falta de fôlego; baixo crescimento ou pouco ganho de peso, apesar de bom apetite; diarreia; surgimento de pólipos nasais; baquetamento digital (alongamento e arredondamento na ponta dos dedos).
· Diagnóstico:
A FC pode ser identificada no Teste do Pezinho e diagnosticada através de exames genéticos ou do Teste do Suor (PADRÃO OURO)
· Tratamento:
Todo o tratamento deverá ter acompanhamento médico e especializado e varia de acordo com a gravidade da doença e com a forma como ela se manifesta. Porém, a maioria dos tratamentos é projetada para tratar problemas digestivos e para limpeza dos pulmões. É composto por: ingestão de enzimas digestivas para a alimentação; suporte nutricional; medicamentos broncodilatadores, antibióticos, anti-inflamatórios; fisioterapia respiratória; atividade física; acompanhamento multidisciplinar frequente.
6. Entenda a respeito dos heredogramas (símbolos).
Os heredogramas são diagramas que mostram as relações entre os membros de uma família. É costume usar quadrados para representar o sexo masculino e círculos, para o sexo feminino. Uma linha horizontal que une um círculo e um quadrado representa o cruzamento. A prole é mostrada abaixo dos pais, começando com o primeiro a nascer à esquerda e seguindo para a direita conforme a ordem de nascimento. Os indivíduos que têm distúrbio genético são indicados por cor ou sombreado. As gerações geralmente são indicadas por algarismos romanos, e indivíduos específicos de uma geração são designados por algarismos arábicos após o algarismo romano.
7. Qual é a conduta/ código sobre os descartes de embriões?
Descarte e doação – Outro ponto alterado pela Resolução CFM nº 2.168/2017 é a redução de cinco para três anos no período mínimo para descarte de embriões. O novo critério vale tanto em casos de expressa vontade dos pacientes quanto em situação de abandono, caracterizada pelo descumprimento de contrato pré-estabelecido firmado pelos pacientes junto aos serviços de reprodução assistida que costumam relatar a não localização dos responsáveis pelo material genético criopreservado.
Lei 8.974/1995