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APG – S8P1 OBJETIVOS 1. Compreender a anatomia e histologia da hipófise e hipotálamo. 2. Entender as funções dos hormônios produzidos na hipófise e no hipotálamo. 3. Descrever a influência genética no crescimento do indivíduo. 4. Entender o crescimento das extremidades na fase adulta. Anatomia O hipotálamo está localizado na base do cérebro, abaixo do terceiro ventrículo e logo acima do quiasmo óptico e da glândula pituitária. Este local pode ser pensado como a intersecção do córtex, do cerebelo e do tronco cerebral. A maioria dos corpos celulares dos pequenos neurônios contendo hormônios hipotalâmicos estão localizados na área tuberal na parte anterior do hipotálamo. O hipotálamo é composto por substância cinzenta agrupada em núcleos e sistemas variados de fibras, como o fórnix, estrutura que o divide em área medial, rica em substância cinzenta e abriga os principais núcleos, e área lateral, que contém menos corpos de neurônios e predomina as fibras de direção longitudinal. A hipófise, também chamada pituitária, é uma glândula pequena — em torno de 1 centímetro de diâmetro e peso de 0,5 até 1 grama — situada na sela túrcica, cavidade óssea localizada na base do cérebro e que se liga ao hipotálamo pelo pedúnculo hipofisário. Fisiologicamente, a hipófise é divisível em duas porções distintas: a hipófise anterior, conhecida como adeno-hipófise, e a hipófise posterior, também conhecida como neuro-hipófise. Entre essas duas partes, há uma pequena zona, relativamente avascular, chamada parte intermediária, que é pouco desenvolvida em humanos, mas muito maior e mais funcional em alguns animais. Embriologicamente, as duas porções da hipófise são oriundas de fontes distintas — a hipófise anterior origina-se da bolsa de Rathke, uma invaginação embrionária do epitélio faríngeo, e a hipófise posterior deriva do crescimento de tecido neural do hipotálamo. A origem da hipófise anterior do epitélio faríngeo explica a natureza epitelioide de suas células, e a origem da porção posterior da hipófise do tecido neural explica a presença de grande número de células de tipo glial nessa glândula. Fisiologia Hipotálamo Principais funções do hipotálamo: • Controle do sistema nervoso autônomo • Regulação da temperatura corporal • Regulação do comportamento emocional • Regulação do equilíbrio hidrossalino e da pressão arterial • Regulação da ingestão de alimentos salgados (apresenta o centro da fome e o centro da saciedade) • Regulação do sistema endócrino - relação com a hipófise • Geração e regulação dos ciclos circadianos • Regulação do sono e vigília • Integração do comportamento sexual Adeno-hipófise A adeno-hipófise é uma glândula endócrina muito importante que secreta não um, mas seis hormônios fisiologicamente importantes: prolactina (PRL), tireotrofina (TSH), adrenocorticotrofina (ACTH), hormônio do crescimento (GH), hormônio folículo-estimulante (FSH) e hormônio luteinizante (LH). A secreção de todos os hormônios da adeno-hipófise é controlada por neuro- hormônios hipotalâmicos. As vias de regulação podem se tornar um tanto complexas, uma vez que alguns neuro-hormônios hipotalâmicos alteram a secreção de diversos hormônios da adeno-hipófise. Os neuro-hormônios hipotalâmicos que controlam a liberação dos hormônios da adeno- hipófise são geralmente identificados como hormônios liberadores (p. ex., hormônio liberador de tireotrofina) ou hormônios inibidores (p. ex., hormônio inibidor do hormônio de crescimento). Observe que, os seis hormônios da adeno- hipófise, somente a prolactina atua sobre um alvo não-endócrino (a mama). Os cinco hormônios remanescentes possuem outra glândula ou célula endócrina como um de seus alvos. Os hormônios que controlam a secreção de outros hormônios são denominados hormônios tróficos. Sistema Porta A maioria dos hormônios do corpo são secretados no sangue e se tornam rapidamente diluídos quando distribuídos pelo volume sanguíneo de 5L. Para evitar a diluição, os neuro- hormônios hipotalâmicos destinados à adeno- hipófise entram em uma modificação especial do sistema circulatório, chamada de sistema porta. O sistema porta consiste em dois grupos de capilares conectados em série (um em seguida do outro) por um grupo de pequenas veias. Os neuro-hormônios hipotalâmicos entram no sangue no primeiro grupo de capilares e vão diretamente através das veias porta até o segundo grupo de capilares na adeno-hipófise, onde se difundem para alcançarem as células- alvo. Dessa forma, uma pequena quantidade de hormônios permanece concentrada em um pequeno volume sanguíneo portal, enquanto se dirigem diretamente para seus alvos. Esse arranjo permite que um pequeno número de neurônios secretores do hipotálamo controlem a adeno- hipófise. O sistema porta hipotálamo-adeno-hipófise é formalmente conhecido como sistema porta- hipotalâmico-hipofisário. Existem dois outros sistemas porta no corpo: um nos rins e o outro no trato digestório. Hormônios da adeno-hipófise Os hormônios da adeno-hipófise controlam o metabolismo, o crescimento e a reprodução, todos processos muito complexos. Um hormônio da adeno-hipófise, a prolactina (PRL), controla a produção de leite (lactação) nas mamas femininas. O hormônio do crescimento (GH, growth hormone; também chamado de somatotrofina) afeta o metabolismo de diversos tecidos, além de estimular a produção hormonal pelo fígado. A prolactina e o hormônio de crescimento são os únicos dois hormônios da adeno-hipófise que possuem hormônios hipotalâmicos inibidores. Os outros quatro hormônios da adeno- hipófise possuem outra glândula endócrina como seu alvo primário. O hormônio folículo- estimulante (FSH) e o hormônio luteinizante (LH), conhecidos coletivamente como gonadotrofinas, foram originalmente assim denominados em razão de seus efeitos sobre os ovários, mas ambos atuam também sobre os testículos. O hormônio estimulante da tireoide (TSH) (ou tireotrofina) controla a síntese e a secreção hormonal da glândula tireoide. O hormônio adrenocorticotrófico (ACTH) (ou adrenocorticotrofina) atua em certas células do córtex da glândula suprarrenal para controlar a síntese e a liberação do hormônio esteroide cortisol. Alças de retroalimentação As vias nas quais os hormônios da adeno-hipófise atuam como hormônios tróficos estão entre os reflexos endócrinos mais complexos, uma vez que envolvem três centros integradores: o hipotálamo, a adeno-hipófise e o alvo endócrino do hormônio hipofisário. A retroalimentação nessas vias segue um padrão diferente. Em vez de a resposta agir como um sinal de retroalimentação negativa, os próprios hormônios são o sinal de retroalimentação. Nos eixos hipotálamo-adeno-hipófise, a forma dominante de retroalimentação é a retroalimentação negativa de alça longa, em que o hormônio secretado pela glândula endócrina periférica “retroalimenta” a própria via inibindo a secreção dos seus hormônios hipotalâmicos e adeno-hipofisários. Em vias com dois ou três hormônios em sequência, o hormônio seguinte na sequência normalmente retroalimenta para suprimir o(s) hormônio(os) que controla(m) a sua secreção. A grande exceção à via de retroalimentação negativa de alça longa são os hormônios ovarianos, estrogênio e progesterona, em que a retroalimentação é alternada entre positiva e negativa. Alguns hormônios da hipófise também exibem retroalimentação negativa de alça curta e ultracurta. Em uma retroalimentação negativa de alça curta, o hormônio da hipófise retroalimenta a via, diminuindo a secreção hormonal pelo hipotálamo. A prolactina, o GH e o ACTH apresentam retroalimentação negativa de alça curta. Também pode haver retroalimentação de alça ultracurta na hipófise e no hipotálamo, onde um hormônio atua como um sinal autócrino ou parácrino para influenciar a célula queo secreta. As vias de retroalimentação de alça curta são normalmente secundárias às vias de alças longas que são mais significantes. Os hormônios do eixo hipotálamo- hipófise-suprarrenal (HPA) fornecem um bom exemplo de alças de retroalimentação. O cortisol é secretado pelo córtex da glândula suprarrenal e retroalimenta inibindo a secreção do hormônio hipotalâmico liberador de corticotrofina (CRH) e da adrenocorticotrofina (ACTH) pela adeno- hipófise. O ACTH também exerce retroalimentação negativa de alça curta sobre a secreção de CRH. Uma razão pela qual os hormônios devem ser o sinal de retroalimentação nestes reflexos endócrinos complexos é que, na maioria das vias hormonais da adeno-hipófise, não existe uma resposta única que o corpo consiga monitorar facilmente. Os hormônios atuam sobre múltiplos tecidos e possuem efeitos diferentes, às vezes sutis, em diferentes tecidos. Não existe um único parâmetro, como a concentração de glicose no sangue, que possa ser utilizado como o sinal de retroalimentação negativa. Com um sistema de retroalimentação negativa baseado em hormônios, os hormônios de uma via normalmente permanecem dentro de uma faixa necessária e apropriada para gerar a resposta. Os padrões de retroalimentação são importantes no diagnóstico de doenças endócrinas. Neuro-hipófise A neuro-hipófise é o local de armazenamento e liberação de dois neuro hormônios: ocitocina e vasopressina. Os neurônios que produzem a ocitocina e a vasopressina estão agrupados em áreas do hipotálamo, conhecidas como: núcleo paraventricular e núcleo supraópticos. Cada neuro-hormônio é produzido em tipos celulares separados, e a síntese e o processamento seguem o padrão dos hormônios peptídicos. Uma vez que os neuro-hormônios são empacotados em vesículas secretoras, eles são transportados para a neuro-hipófise por longas projeções de neurônios, chamadas de axônios. Após a chegada das vesículas nos terminais axonais, os neuro-hormônios são estocados ali e esperam um sinal para serem liberados. Quando um estímulo chega ao hipotálamo, um sinal elétrico passa do corpo celular do neurônio no hipotálamo para a extremidade distal da célula na neuro-hipófise. A despolarização do terminal axonal abre canais de Ca2 dependentes de voltagem, e o Ca2 entra na célula. A entrada de cálcio inicia a exocitose, e os conteúdos das e os conteúdos das vesículas são liberados na circulação. Uma vez no sangue, os neuro-hormônios viajam até os seus alvos. Os dois neuro- hormônios da neuro-hipófise são compostos de nove aminoácidos cada. A vasopressina, também chamada de hormônio antidiurético (do inglês, antidiuretic hormone) ou ADH, atua sobre os rins para regular o balanço hídrico do corpo. Nas mulheres, a ocitocina liberada pela neuro-hipófise controla a ejeção de leite durante a amamentação e as contrações do útero durante o trabalho de parto e a expulsão do feto. Alguns neurônios liberam ocitocina como um neurotransmissor ou neuromodulador em neurônios de outras partes do encéfalo. Inúmeros experimentos realizados em animais e em seres humanos indicam que a ocitocina possui um importante papel no comportamento social, sexual e maternal. Um estudo recente sugere que o autismo, um distúrbio do desenvolvimento no qual os pacientes são incapazes de formar relações sociais normais, pode estar relacionado com defeitos nas vias moduladas pela ocitocina no encéfalo. Histologia Hipotálamo Além dos elementos neurais comuns, encontramos, no hipotálamo, neurônios específicos capazes de sintetizar hormônios peptídicos – neurônios peptidérgicos. Eles possuem as mesmas propriedades elétricas dos neurônios comuns e seus produtos agem de forma diferentes, não realizam sinapse. • Neurônios parvocelulares: caracterizados por axônios curtos, produzem peptídeos inibidores/estimuladores da adeno-hipófise • Neurônios magnocelulares: caracterizados por axônios longos, produzem o ADH, no núcleo supraóptico, e ocitocina, no núcleo paraventricular, os quais são armazenados na neuro-hipófise. Adeno-hipófise É subdividida em três porções, a pars distalis ou lobo anterior, a pars tuberalis e a pars intermédia, uma região rudimentar da espécie humana. A pars distalis representa 75% da massa da hipófise e é formada por cordões e ilhas de células epiteliais cuboides ou poligonais produtoras de hormônios que são armazenados em grânulos de secreção. Na pars distalis são encontradas as seguintes células: 1. Somatotropos — hormônio do crescimento humano (hGH). 2. Corticotropos — hormônio adrenocorticotrópico (ACTH). 3. Tireotropos — hormônio tireoestimulante (TSH). 4. Gonadotropos — hormônios gonadotrópicos, que compreendem o hormônio luteinizante (LH) e o hormônio foliculoestimulante (FSH). 5. Lactotropos — prolactina (PRL). Cerca de 30% a 40% das células da hipófise são somatotrópicos, que secretam hormônio do crescimento, e aproximadamente 20% são corticotrópicos, que secretam ACTH. Cada um dos outros tipos celulares corresponde a apenas 3% a 5% do total; no entanto, eles secretam hormônios potentes para o controle da função tireoidiana, das funções sexuais e da secreção de leite pelas glândulas mamárias. As células somatotrópicas coram-se intensamente com corantes ácidos e são, portanto, chamadas acidofílicas. Por isso, os tumores hipofisários que secretam grande quantidade de hormônio do crescimento humano são chamados tumores acidofílicos. Neuro-hipófise Consiste na pars nervosa e no infundíbulo. A pars nervosa, diferentemente da adeno- hipófise, não contém células secretoras. Apresenta um tipo especifico de célula glial muito ramificada, chamada de pituícito. O componente mais importante da pars nervosa é formado por cerca de 100 mil axônios não mielinizados de neurônios secretores (cujos corpos celulares estão situados nos núcleos supraópticos e paraventriculares). A neurossecreção é transportada ao longo dos axônios e se acumula nas suas extremidades, situadas na pars nervosa. Essa neurossecreção armazenada na pars nervosa consiste em dois hormônios: a ocitocina e a vasopressina-arginina também chamada de hormônio antidiurético (ADH). Hormônio do Crescimento O crescimento em seres humanos é um processo contínuo que inicia antes do nascimento. Entretanto, a taxa de crescimento em crianças não é estável. Os dois primeiros anos de vida e a adolescência são marcados por picos de crescimento e desenvolvimento rápidos. O crescimento normal é um processo complexo que depende de inúmeros fatores: 1. Hormônio do crescimento e outros hormônios. Sem quantidades adequadas de hormônio do crescimento, as crianças simplesmente deixam de crescer. Os hormônios da tireoide, a insulina e os hormônios sexuais na puberdade também desempenham papéis diretos e permissivos. Uma deficiência em qualquer desses hormônios leva ao crescimento e ao desenvolvimento anormais. 2. Uma dieta adequada que inclua proteínas, energia (ingestão calórica) suficiente, vitaminas e minerais. Muitos aminoácidos podem ser produzidos no corpo a partir de outros precursores, porém os aminoácidos essenciais devem vir de fontes alimentares. Entre os minerais, o cálcio, em particular, é necessário para a formação adequada dos ossos. 3. Ausência de estresse crônico. O cortisol proveniente do córtex da glândula suprarrenal é liberado nos períodos de estresse e tem significativos efeitos catabólicos que inibem o crescimento. As crianças que estão sujeitas a ambientes estressantes podem apresentar uma condição conhecida como falha no crescimento (nanismo psicossocial), que é marcada pelo crescimento anormalmente lento. 4. Genética. O tamanho adulto potencial de cada pessoa é determinado geneticamente na concepção. O hormônio do crescimento é anabólico O hormônio do crescimento (GH, do inglês, growth hormone, ou somatotrofinaé liberado por toda a vida, embora o seu maior papel seja na infância. O pico de secreção do GH ocorre durante a adolescência. O estímulo para a liberação do hormônio do crescimento é complexo e não está completamente esclarecido, mas inclui nutrientes circulantes, estresse e outros hormônios que interagem com o seu ritmo diário de secreção. Os estímulos para a secreção de GH são integrados no hipotálamo, o qual secreta dois neuropeptídeos no sistema porta hipotalâmico- hipofisário: hormônio liberador do hormônio do crescimento (GHRH, do inglês, growth hormone- releasing hormone) e hormônio inibidor do hormônio do crescimento, mais conhecido como somatostatina (SS). Os pulsos do GHRH proveniente do hipotálamo estimulam a liberação de GH. Em adultos, o maior pulso de liberação do Especula-se que o GHRH tenha propriedades indutoras do sono, porém o papel do GH nos ciclos do sono não está claro. O GH é secretado por células da adeno- hipófise. Ele é um hormônio peptídico típico na maioria dos aspectos, exceto que aproximadamente metade do GH no sangue está ligado à proteína ligadora do hormônio do crescimento plasmática. A ligação com as proteínas protege o GH plasmático de ser filtrado para a urina e estende a sua meia-vida por mais 12 minutos. Os pesquisadores têm sugerido que a concentração das proteínas ligadoras é determinada geneticamente e exerce um papel na determinação da estatura do adulto. Os tecidos-alvo para o GH incluem tanto células endócrinas como não endócrinas. O GH atua como um hormônio trófico para estimular a secreção de fatores de crescimento semelhantes à insulina (IGFs, do inglês, insulin-like growth factors) (primeiramente chamados de somatomedinas) pelo fígado e por outros tecidos. Os IGFs têm um efeito de retroalimentação negativa na secreção do hormônio do crescimento, atuando na adeno-hipófise e no hipotálamo. Os IGFs atuam em conjunto com o hormônio do crescimento para estimular o crescimento dos ossos e dos tecidos moles. Metabolicamente, o hormônio do crescimento e os IGFs são anabólicos para as proteínas e promovem a síntese proteica, uma parte essencial do crescimento dos tecidos. O hormônio do crescimento também atua com os IGFs para estimular o crescimento ósseo. Os IGFs são responsáveis pelo crescimento das cartilagens. O GH aumenta as concentrações plasmáticas de ácidos graxos e de glicose por promover a degradação dos lipídeos e a produção de glicose hepática. Distúrbios do GH Os distúrbios que refletem as ações do hormônio do crescimento são mais evidentes em crianças. Deficiências graves do hormônio do crescimento na infância levam ao nanismo, que pode resultar de um problema na síntese do hormônio do crescimento ou com receptores defeituosos de GH. No extremo oposto, a hipersecreção do hormônio de crescimento em crianças leva ao gigantismo. Uma vez que o crescimento ósseo cessa no final da adolescência, o hormônio do crescimento não pode aumentar mais a estatura. Contudo, o GH e os IGFs podem continuar atuando na cartilagem e nos tecidos moles. Os adultos com secreção excessiva de hormônio do crescimento desenvolvem uma condição chamada de acromegalia, caracterizada pelo alongamento da mandíbula, expressões faciais grosseiras e crescimento das mãos e dos pés. CRESCIMENTO DOS TECIDOS E DOS OSSOS O crescimento pode ser dividido em duas áreas gerais: o crescimento dos tecidos moles e o crescimento ósseo. Em crianças, o crescimento ósseo é geralmente avaliado pela determinação da estatura, e o crescimento dos tecidos, pelo peso. Múltiplos hormônios têm efeitos diretos ou permissivos sobre o crescimento. Além disso, estamos apenas começando a entender como os fatores de crescimento parácrinos interagem com os hormônios clássicos, influenciando o desenvolvimento e a diferenciação tecidual. Crescimento tecidual O crescimento dos tecidos moles exige quantidades adequadas de hormônio do crescimento, dos hormônios da tireoide e de insulina. O hormônio do crescimento e os IGFs são necessários para a síntese proteica e a divisão celular nos tecidos. Sob a influência desses hormônios, as células podem sofrer hipertrofia (tamanho celular aumentado) e hiperplasia (número celular aumentado). Os hormônios da tireoide têm um papel permissivo no crescimento e contribuem diretamente para o desenvolvimento do sistema nervoso. No tecido-alvo, os hormônios da tireoide interagem sinergicamente com o hormônio do crescimento para a síntese proteica e o desenvolvimento do sistema nervoso. Crianças com hipotireoidismo não tratado (cretinismo) não crescem até uma estatura normal, mesmo que secretem uma quantidade normal de hormônio do crescimento. A insulina sustenta o crescimento dos tecidos, estimulando a síntese proteica e fornecendo energia na forma de glicose. Como a insulina é permissiva para o hormônio do crescimento, as crianças que têm deficiência de insulina não terão crescimento normal, mesmo que tenham concentrações normais de hormônio do crescimento e dos hormônios da tireoide. Crescimento ósseo O crescimento ósseo, assim como o desenvolvimento dos tecidos moles, requer os hormônios apropriados e quantidades adequadas de proteínas e de cálcio. O osso contém uma matriz extracelular calcificada formada quando os cristais de fosfato de cálcio precipitam e se fixam a uma rede de suporte constituída de colágeno. A forma mais comum de fosfato de cálcio é a hidroxiapatita, Ca10(PO4)6(OH)2. Embora a grande quantidade de matriz inorgânica no osso faça algumas pessoas pensarem nele como algo não vivo, o osso é um tecido dinâmico, sendo constantemente formado e degradado, ou reabsorvido. Espaços na matriz cálcio-colágeno são ocupados por células vivas que são bem supridas de oxigênio e nutrientes pelos vasos sanguíneos que correm ao longo de canais adjacentes. REFERÊNCIAS • SILVERTHORN, Dee Unglaub. Fisiologia humana: uma abordagem integrada. 7. ed. Artmed editora, 2010 • HALL, John E. Guyton & Hall Fundamentos de Fisiologia. Elsevier Brasil, 2017. • WELT, Corrine K. Hypothalamic-pituitary axis. UPTODATE, 2019.
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