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Fechamento – Problema 4 Módulo Febre, Infamação e Infecção Hyana M. 1 UNIME 2021 Sindrome da Imunodeficiencia Adquirida (AIDS), é uma doença do sistema imunologico humano causada pelo virus da imunodeficiencia humama (HIV). Transmissão: As três prinicpais categorias de transmissão são: ① Sexual (a + comum) ② Vertical (da mae para o RN) ③ Parenteral (usuarios de drogas endovenosas e acidentes com material biologico) A transmissão do HIV se dá através do contato de fluidos corporais, por exemplo: 1. Sexo sem proteção, seja oral anal, ou vaginal, 2. Compartilhamento de seringas e agulhas, 3. Transfusão de sangue contaminado, via vertical ou instrumentos perfurocortantes não esterilizados. TRANSMISSÃO VERTICAL: são 3 momentos chaves: ① Pré natal: transmissão intrauterina transplacentaria (o risco é ↓). ② Intraparto: exposição a materiais biológicos da mãe sangue, excreções... Momento + crítico. Precisa escolher uma via de parto mais adequada. ③ Pós arto: atraves do aleitamento materno no Brasil é contra indicado o aleitamento materno. Tanto o HIV-1 como o HIV-2 causam AIDS; entretanto, HIV-1 é encontrado em escala mundial, enquanto HIV-2 é encontrado principalmente na África Ocidental. Prevenção: ❶ Tratamento como prevenção: Apartir do diagnostico Carga viral indetectável não trasminte HIV. Pessoas vivendo com HIV indetectaveis NÃO transmitem HIV para seus parceiros sexuais , mesmo em relação sem uso de preservativos. ❸ PEP: profilaxia pós-exposição: A PEP é uma medida de preveção de urgencia oara infecção pelo HIV, que vai ser uso de meciamentos para reduzir o risdo de adquirir essa infecção. Deve ser utilizda após qualquer situação que exista risco de contagio, ex: violencia sexual, relação sexual desprotegida, sem uso de camisinha ou com o rompimento da camisinha e tambem quando ocorrer um acidente ocupacional, como com instrumentos perfurocortantes ou o contato direto com material biologico. COMO FUNCIONA: Depois da exposição com o virus, voce vai oferecer um antirretroviral. Funciona se voce der o antirretroviral ate 72 horas após a exposição. A duração do uso de antirretrovirais deve ser de 28 dias e a pessoa deve ser acompanhada pela equipe de saúde. Algumas semanas depois da infecção pelo HIV, podem ocorrer sintomas semelhantes aos da gripe, ex: febre, dor de garganta e fadiga. A doença costuma ser assintomática ate evoluir para AIDS, e a aids é caracterizada por um conjunto de sintomas desenvolvidos pelo paciente que tem o vírus após ele adquirir doenças oportunistas. TRATAMENTO COM ANTIRRETROVIRAIS oferece Se essas pesoas fizerem uso adequado/regular do antirretroviral, elas: DIMINUEM A CARGA VIRAL NO SANGUE E NOS FLUIDOS BIOLOGICOS Ou seja, vai ter menos virus nas secreçoes genitais – se a carga viral for indetectável e ai consegue REDUZIR A TRANSMISSÃO Fechamento – Problema 4 Módulo Febre, Infamação e Infecção Hyana M. 2 UNIME 2021 Ela é altamente EFICAZ e é uma EMERGÊNCIA MÉDICA. No brasil, o esquema preferencial para PEP é a formulação = tenofovir/lamivudina (TDF/3TC) em um único comprimido associada com atazanavir (ATV) 300mg e retonavir 100mg. ❸ PrEP: profilaxia pré-exposição É antes da exposição A PrEP é a tomada diaria de um comprimido que impede que o virus causador da AIDS infecte o organismo, e é antes da pessoa ter o contato com o vírus. Voce não vai oferece PrEP para tood mundo é indicada para aquelas pessoas que tem chance de entrar em contato com o HIV. Ex dessas pessoas são gays e homens que fazem sexo com homens (HSH), pessoas trans e trabalhadores do sexo. COMO FUNCIONA: Vai da o antirretroviral – a formulação tenofovir + entricitabina (TDF/FTC) em um único comprimido diario. Se a pessoa tomar todo dia, fazer tudo certinho, o risco dela pegar HIV é praticamente 0. A PrEP tem sucesso de adesão, e tem poucos efeitos colaterais e 0 transmição. Estrutura Viral: O agente etiológico da aids é o HIV, que pertence à família dos retrovírus humanos (Retroviridae) e à subfamília dos lentivírus, responsaveis por infecçoes “lentas” com longos periodos de incubação. O HIV é um vírus envelopado, apresentando em sua supercificie uma membrana lipídica e duas glicoproteínas (gp41 e gp120). Internamente a essa memebrana esta a matriz proteica formada pela proteina p17 e pelo capsídeo viral de forma cônica composto pela proteina p24. O material genético, o RNA transportador (tRNA) e as enzimas necessárias para os primeiros eventos da replicação viral encontram-se no capsídeo viral. O genona do HIV é constituído por tres genes principais: ❶ Gag ❷ Env ❸ Pol ❹ E seis genes regulatórios Os genes gag e env condificam proteinas estruturais; E o gene env é respossavel também pela codificação das glicoproteínas transmembrana e de superfície que são elas que tem função de mediar a entrada do HIV na celula hospedeira. O gene pol codifica as enzimas virais (protease, transcriptase reversa e integrase). E os outros genes são importantes na regulação do ciclo viral e na patogenese do vírus. ENZIMAS VIRAIS: A enzima transcriptase reversa (TR) é responsável pela transcrição do RNA genômico viral em uma fita Tem efeito após 7 dias de uso para relação anal e 20 dias de uso para relação vaginal. ATENÇÃO: a PrEP não protege contra outras infecções sexualmente transmissíveis, então ela deve ser combinada com uso de camisinha. Fechamento – Problema 4 Módulo Febre, Infamação e Infecção Hyana M. 3 UNIME 2021 dupla de DNA, cuja função é criar uma cópia de DNA fita dupla (cDNA) e degradar a fita-molde de RNA viral. Já a enzima integrase é responsável pela integração do cDNA no genoma da célula hospedeira. A capacidade do HIV infectar um individuo depende de alguns fatores que são relacionados com suas carcteristicas biologicas e comportamentais. Entre os fatores biologicos que influenciam na probabilidade da infecção estão: concentração no fluido biologico (inóculo viral); integridade e vulnerabilidade da mucosa envolvida (mucosa anal, vaginal ou oral); duração de exposição; tipo de amostra viral transmitida; Background genético. Os fatores comportamentais estão diretamente relacionados com os fatores biológicos, e podem ser: Individuos com multiplos parceiros sexuais; Compartilhamento de seringas ou objetos perfurocortantes contaminados. Não uso de preservativos Ciclo viral: Para se reproduzir, o HIV penetra no linfocito T auxiliar pro uma proteina chmada CD4 que se encontra ao redor da célula. Essa proteina vai abrir passagem para o HIV e assim permite que ele se replique, destruindo o linfocito e liberando os novos virus. Como muitas células são destruidas, o sistema imune fica desequilibrado e enfraquece, e consequentemente deixa o organismo sem forças para reconhecer os agentes invasores. Mesmo depois de 10-11 anos após a infecção e do aparecimento dos anticorpos neutralizantes, o HIV causa imunodeficiência, matando bilhões de células T. Por isso que o teste de anticorpos positivo é indicador de HIV. A infecção das celulas pelo HIV começa quando a glicoproteína do envelope gp120 do vírus se liga a duas proteínas da célula hospedeira, ao CD4 e um correceptor que é um membro da familia de receptores de quimiocinas. O receptor celular de maior afinidade para a gp120 é a molécula CD4, que se exprime com maior densidade na superficie dos linfócitosT4. Após a fusão celular do virus, os HIV entram na célula alvo. No citoplasma celular, vão liberar RNA que é copiado em DNA pela transcriptase reversa, sendo o RNA degradado por uma RNase. O DNA viral é então integrado do genoma da célula alvo por uma integrase. Segue-se um período de latência. Quando surge ativação dos genes virais, sucede-se a transcrição do DNA em RNA viral, tradução, enquadramento ribosómico, clivagem poli proteíca, reunião dos componentes, reconstituição da partícula viral e saída da célula por gemulação e ruptura da membrana celular. Os receptores de quimiocinas mais importantes que agem como correceptores para o HIV são o CXCR4 e o CCR5. O DNA do HIV integrado é chamado de provírus. Os provírus podem permanecer transcricionalmente inativos durante meses ou anos, com pouca ou nenhuma produção de novas proteínas virais ou vírions, e deste modo a infecção pelo HIV de uma célula individual pode permanecer latente. O vírus está presente em diferentes tecidos linfoides por todo o organismo, além de sangue, sêmen, secreções vaginais e/ou cervicais, e leite materno de indivíduos infectados. lembrar das formas de transmissão Fechamento – Problema 4 Módulo Febre, Infamação e Infecção Hyana M. 4 UNIME 2021 Quadro Clínico: A infecção pelo HIV pode ser dividida em quatro fases clinicas: ❶ Infecção aguda; ❷ Fase assintomática (também conhecida como latência clínica); ❸ Fase sintomática inicial ❹ Aids 1. A infecção aguda pelo HIV corre nas primeiras semanas da infecção pelo HIV, quando o virus esta sendo replicado intensivamente nos tecidos linfoides. Durante essa fase, a carga viral do HIV é elevada e os niveis de linfocitos decrescem em especial os Linfócitos TCD4+, porque eles são recurtados para a reprodução viral. Durante o pico de viremia, ocorre diminuição rápida dos linfócitos T CD4 +, que posteriormente aumentam, mas geralmente não retornam aos níveis prévios à infecção. Notas: 1. A infecção aguda ocorre nas primeiras semanas apos o contagio pelo HIV. A viremia plasmática alcança níveis elevados e o individuo é altamente infectante (linha cinza). Inicialmente, ocorre queda importante da contagem de LTCD4+, com elevação em algumas semanas (apos certo controle imunológico do individuo sobre o vírus), mas não há retorno aos níveis iniciais (linha preta). 2. Na fase de latência clinica, o exame físico costuma ser normal, enquanto a contagem de LT-CD4+ permanece acima de 350 cels/mm3, com infecções semelhantes as da população imunocompetente. O aparecimento de IO (infecções oportunistas) e neoplasias é definidor de aids. Se a TARV (terapia antirretroviral) não for instituída, inevitavelmente o individuo evolui para a morte. Como em outras infecções virais agudas, a infecção pelo HIV é acompanhada por um conjunto de manifestações clinicas denominado Síndrome Retroviral Aguda (SRA). Pode existir tambem sintomas digestivos, como nauseas, vomitos, diarreia, perda de peso (anorexia) e ulceras orais. Já as manifestaçoes neurologicas mais comuns são cefaleia e dor ocular, mas pode ocorrer raramente quadro de meningite asséptica, neurite periférica sensitiva ou motora, paralisia do nervo facial ou síndrome de Guillan-Barre. O comprometimento do fígado e do pâncreas e raro na SRA. A SRA e autolimitada e a maior parte dos sinais e sintomas desaparece em 3-4 semanas. Linfadenopatia, letargia e astenia podem persistir por vários meses. O indiviou nesse periodo torna-se altamente infectante. Síndrome Retroviral Aguda (SRA) Os principais achados clínicos da SRA são: febre, cefaleia, astenia (redução da força), adenopatia/linfonodomegalia (aumento do volume dos gânglios linfáticos decorrente da proliferação de linfócitos), faringite (dor de garganta), exantema e mialgia, letargia/mal-estar, sudorese. E também pode ocorrer esplenomegalia, letargia, anorexia e depressão. Linfonodomegalia = comprometendo principalmente as cadeias cervicais anterior e posterior, submandibular, occipital e axilar. Os sinais e sintomas que caracterizam a Síndrome Retroviral Aguda são muito semelhantes aos de outras infecções virais e acabam no dia a dia sendo atribuídos a outra etiologia e a infecção pelo HIV deixa de ser diagnosticada nessa fase inicial/aguda. Então é importante que o médico, diante desse quadro viral agudo, considere a infecção aguda pelo HIV entre os diagnósticos possíveis do paciente e investigue as fontes de exposição ao vírus. Fechamento – Problema 4 Módulo Febre, Infamação e Infecção Hyana M. 5 UNIME 2021 2. Na fase de latencia clinica, o exame fisico costuma ser normal, exceto pela linfadenopatia (aumento palpável de ≥ 1 nos linfonodos), que pode persistir após a infecção aguda. Podem ocorrer alteraçoes nos exames laboratorias, ex: plaquetopenia (número reduzido de plaquetas no sangue). A contagem de linfocitos TCD4+ permanece acima de 350 céls/mm³. Alguns pacientes permanecem totalmente assintomáticos, mas suas contagens de celulas TCD4+ apresentam declinio continuo e progressivo ate chegar a niveis extremamente baixos nesses casos pode ter o desenvolvimento de doença oportunistas. A contagem normal de TCD4+ fica entre 500 e 1.600 celulas/mm³ A medida que a infecção progride, fica mais frequente: sintomas constitucionais – febre baixa, perda ponderal, sudorese nortuna e fagida, diarreia cronica, cefaleia, alteraçoes neurologicas, infecçoes bacterianas (pneumonia, sinusite, bronquite) e lesões orais, como leucoplasia oral pilosa, e também herpes-zoster. Nesse período já é possivel encontrar diminuição na contagem de Linfócitos TCD4+, com valores entre 200-300 céls/mm³. e já podemos ficar atentos a AIDS e ver se aparece IO ou neoplasias. Quando a contagem de células T CD4+ diminui a menos de 200/μL, o sistema imune já esta muito fraco e coloca o paciente sob risco alto de infecções oportunistas e neoplasias, e ai desenvolver uma doença clinicamente detectável. 3. O apareciemento de Infecçoes oportunistas e neoplasias é definidor da AIDS. Entre as infecçoes oportunistas, as prinicpais são: pneumocistose, neurotoxoplasmose, tuberculose pulmonar atípica ou disseminada, meningite criptocócica e retinite por citomegalovírus. As neoplasias mais comuns são: sarcoma de Kaposi, linfoma não Hodgkin e câncer de colo uterino em mulheres jovens. Nessas situaçoes, a contagem de LTCD4+ esta abaixo de 200 céls/mm³, na maioria das vezes. Perodicidade de consultas: A periodicidade das consultas médicas deve se adequar as condiçoes clinicas dos pessoas que vivem com hiv (PVHIV) e a fase do tratamento. Após a introdução ou alteração da terapia antirretroviral, recomenda-se retorno entre 7 e 15 dias para avaliar eventos edversos e dificuldades relacionadas à desão do tratamento. E também podem ser necessários retornos mensais até a adaptação ao tratamento. Pessoas com HIV e em terapia antirretroovirais com quadro clinico estável poderão retornar em intervalos ate 6 meses. Monitoriamento laboratorial de LTCD4 E CARGA VIRAL: Para saber qual teste usar, voce deve lembrar da seqência do aparecimento dos marcadores virais. Ou seja, nessa fase aguda tem que ser usado como diagnostico da infecção do HIV a detecção da Carga Viral do HIV, pois nessa fase apenas o maracdor RNA esta presente. Então se usar por ex o ELISA de 4ª geração, podemos obter um falso negativo e deixar de diagnosticarHIV. São preditores de evolução para aids: diarreia crônica e febre de origem indeterminada. A taxa de progressão/evolução da doença esta relacionada com os níveis de RNA –HIV. Pacientes com níveis plasmáticos ↑ de RNA-HIV evoluem para doença sintomática mais rápido que pacientes com ↓ níveis de RNA do HIV. Fechamento – Problema 4 Módulo Febre, Infamação e Infecção Hyana M. 6 UNIME 2021 A contagem de Linfócitos TCD4+ é um dos biomarcadores mais importantes para avaliar a urgencia de inicio de Terapia ARV e a indicação das imunizaçoes e das profilaxias para Infecções Oportunistas. A contagem de TCD4+ tem importancia na avaliação inicial, já a contagem da carga viral tem importancia no monitoriamento da eficacia da terapia ARV e com isso detectar problemas na adesão em pessoas com HIV. Diagnóstico: É importante saber a sequência de aparecimento dos marcadores: ① RNA-HIV ② P24 Esses marcadores são utilizados para fazer o diagnostico da infecção de HIV. Vai combinar um ou dois marcadores para construir ferramentas de diagnóstico. Imunoensaio (elisa): 1ª geração Eles são pouco especificos, pois detectam apenas IgG e acabam sendo menos sensíveis do que os outros ensaios de gerações posteriores. Atualmente eles deixaram de ser utilizados. Da pra perceber que como ele so identifica IgG, vamos ter problemas para diagnosticar HIV precoce. Sua janela imunologica é em média 35 a 45 dias. 2ª geração Em comparação com os ensaios de primeira geração, os de segunda geração são mais sensíveis e específicos, por conterem uma maior concentração de epítopos imunodominantes relevantes. a janela de soroconversão (imunológica) dos ensaios de segunda geração é de 25 a 35 dias. 3ª geração esse ensaio permite a detecção simultãnea de anticorpos anti-HIV IgG e IgM. Porém, foi comprovado que não é necessario esperar os valores de TCD4+ para iniciar o tratamento com antirretroviral em pacientes com HIV e que pacientes com TCD4+ >350 poderiam receber tbm. (ESTUDO START) Então o tratamento ARV se inica a partir de qual contagem de TCD4+? INICIO IMEDIATO, independente de contagem. No estudo quem demorou muito de tratar, deve doença oportunista. RNA – HIV: material genético TESTES MOLECULARES P24: ANTÍGENO (PROTEINA) hiv-1 e 2 TESTES SOROLOGICOS DE 4ª GERAÇÃO IgM: anticorpo anti-HIV 1 e 2 TESTES SOROLOGICOS DE 3ª E 4ª GERAÇÃO IgG: anticorpo anti-HIV 1 e 2 TESTES SOROLÓGICOS DE 2ª, 3ª e 4ª GERAÇÃO ③ IgM ④ IgG Ex: se você usa anticorpo como diagnostico da infecção ao HIV, esse anticorpo pode demorar semanas para aparecer, então se você usar esse marcador como ferramenta de diagnóstico, pode ter pacientes com infecção muito recente que ainda não produziu anticorpo e ai pode ter um resultado falso negativo. JANELA IMUNOLÓGICA: período entre infecção com HIV e o inicio da formação de anticorpos específicos contra ele. Ou seja, intervalo de tempo em que a pessoa infectada se torna reagente, deixa de ter status negativo e passa a ter status positivo. Ex: se a pessoa testou dias após de ter tido relações sem proteção, ela pode paresentar resultados negativos no teste, isso pq tem possibilidade do teste ter sido realizado durante a janela imunológica da pessoa. Fechamento – Problema 4 Módulo Febre, Infamação e Infecção Hyana M. 7 UNIME 2021 Por ter essa possibilidade de identificar anticorpos IgM, esse ensaio é mais sensível que o da 1ª e 2ª geração. Sua janela imunologica é em média 20 a 30dias. 4ª geração Disponivel no Brasil é o ELISA de 4ª geração. O ELISA de 4ª geração é p24 + anticorpo anti-HIV. Sua janela imunologica em é média de 15 dias, ou seja tem a menor janela imunologica de todas gerações. Com a combinação de p24 + anticorpo específico HIV, ele consegue diagnosticar mais precocimente pessoas com HIV. Sua sensibilidade e especificidade é muito ↑, próxima de 99%. Teste ELISA FALSO POSITIVO: Gestantes; Doenças autoimunes (ex; artirte reumatóide, LES – lúpus); Doença de Chagas, parasitoses; Imunização (se o paciente tomou vacina recentemente); Sífilis. Testes rápidos (TR): Os testes rápidos (TR) são imunoensaios (IE) simples, com resultados em até 30 minutos. E agora através do Teste Rápido, a testagem para infecção de HIV pode ser realizada em ambientes laboratoriais e ambientes não laboratoriais. isso permitiu que ampliasse o acesso ao diagnostico de HIV. Pode ser feito pela punção digital e pela saliva oral. A janela imunologica da saliva oral pode variar de 1 a 3 meses, dependendo do conjunto diagnosticos empregados. Testes complementares: Os testes complementares utulizam diferentes formatos e principios. São eles: 1. Western Blot (WB), 2. Imunoblot (IB), ou Imunoensaios em linha (LIA), 3. Imunoblot Rápido (IRB) 4. Imunoflorescência Indireta (IFI) 5. testes moleculares (TM). O IFI era muito utilizado como teste complementar, mas foi substituido por Western Blot e Imunoblot. WB e o IB: têm custo elevado e requerem interpretação subjetiva para estabelecer o diagnóstico com base em um padrão de reatividade definido pelo fabricante do conjunto diagnóstico. Em amostras que apresentam resultados indeterminados em testes como o western blot (WB), imunoblot (IB) ou imunoblot rápido (IBR), os testes moleculares (TM) são muito úteis para confirmar a presença da infecção pelo HIV. Dois testes rapidos positivos de fabricantes diferetentes FAZEM O DIAGNOSTICO DE HIV. FLUXOGRAMA DE DIAGNOSTICO COM TESTE RÁPIDO: TR1 POSITIVO TR2 POSITIVO Amostra reagente para HIV COMEÇAR O TRATAMENTO ANTIRRETROVIRAL Fechamento – Problema 4 Módulo Febre, Infamação e Infecção Hyana M. 8 UNIME 2021 Tratamento: A terapia antirretroviral (TARV) combinada, também conhecida como terapia antirretroviral altamente ativa (HAART), é a base do tratamento dos pacientes infectados pelo HIV. os fármacos disponíveis para o tratamento da infecção pelo HIV como parte de um regime com- binado são classificados em 4 grupos: ❶ inibidores da enzima viral transcriptase reversa; ❷ inibidores da enzima viral protease; ❸ inibidores da enzima viral integrasse; ❹ fármacos que interferem com o acesso do vírus; A terapia inicial deve sempre incluir combinações de três antirretroviral (ARV), sendo dois ITRN/ ITRNt associados a uma outra classe de antirretrovirais (ITRNN, IP/r ou INI). INIBIDORES TR INIBIDORES PRO INIBIDORES INT tenofovir darunavir/r raltegravir lamivudina atazanavir/r dolutegravir abacavir Efavirenz (EFV) Situação: Adultos em inicio de tratamento Terapia Antirretroviral: associação de dois ITRN/ITRNt – tenofovir (TDF) e Lamivudina (3TC); associado ao inibidor de integrase (INI) – dolutegravir (DTG). Se nãi puder o dolutegravir, usar o raltegravir, prinicpalmente se tiver tuberculose. Associações especiais: Tuberculose: iniciar tramento com raltegravir ou efavirence. Após o tratamento da tuberculose, podera ser feita a troca do efavirence ou do raltegravir para o dolutegravir. Gestação: evitar doluteggravir prinicpalmente no 1 trimestre. Problemas renais: cuidado para da Tenofovir. por causa de problemas renais. TOXICIDADE: Efeitos Adversos Das Drogas: Tenofovir: cuidado com osso e com a parte renal. Pode da perda de massa ossea. Efavirenz: alteração do sono – pesadelo e insonia, geralmente no começo dotratamento. Abacavir: pode levar a rash. Inibidores de Protease: pode da deslipidemia, alteração do colesterol e triglicéridis, pode da um pouco de diarreia. – pode ser controlado com uso de outros farmacos. É ficar com carga INDETECTÁVEL; Fazer o paciente ter uma boa adesão ao tratamento; Faze a contagem de linfócitos TCD4+ e carga viral 6 meses após o inicio do tratamento regular. A adesão tem que ser acima de 95% para ter carga viral INDETECTÁVEL. CARGA VIRAL INDETECTÁVEL NÃO TRANSMITE HIV. SUSPEITA DE INFECÇÃO AGUDA: O paciente diz que teve relação desprotegida há +/- 4 semanas, esta com febre, garganta doendo, apareceu rash, carocinhos no pescoço, ou seja, teve exposição sexual de risco e você estão suspeita que a infecção pode ser aguda de HIV. Então você lembra dos marcadores, e que o ELISA de 4ªgeração pode da negativo, porque dependendo da fase do paciente, o p24 ainda é negativo. Então sua melhor escolha sera o padrão ouro para infecção AGUDA – HIV, que é a carga viral do HIV, e pq a carga viral é o primeiro marcador que aparece – “RNA”. - NA DUVIDA, repetir o exame em 4 semanas, que ai deu tempo de aparecer outro marcador. ATENÇÃO: se fez diagnostico de infecção aguda de HIV, tem indicação de tratamento imediato de antirretroviral. Fechamento – Problema 4 Módulo Febre, Infamação e Infecção Hyana M. 9 UNIME 2021
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