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DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA GENITAL João Pedro Assunção Medicina O sexo cromossômico de um embrião é definido pelo material genético (X ou Y) presente no espermatozoide que fecunda o oócito. As características morfológicas sexuais masculinas e femininas não começam seu desenvolvimento até a 7ª semana de gestação. Antes da sétima semana, os sistemas genitais precoces são bastante similares. Sendo assim, o período inicial do desenvolvimento embrionário é um estágio indiferenciado do desenvolvimento sexual. DESENVOLVIMENTO DAS GÔNADAS As gônadas (testículos e ovários) são os órgãos sexuais responsáveis pela produção de espermatozoides e oócitos, respectivamente. Essas gônadas são derivadas de 3 fontes: • Mesotélio (epitélio mesodérmico): revestindo a parede abdominal posterior; • Mesênquima Subjacente: tecido conjuntivo embrionário; • Células germinativas primordiais: primeiras células sexuais indiferenciadas. GÔNADAS INDIFERENCIADAS O inicio do desenvolvimento gonadal ocorre por volta da 5ª semana, quando uma área espessada de mesotélio se desenvolve no lado medial do rim primitivo, o mesonefro. A proliferação desse epitélio e mesênquima subjacente produzem as cristas gonadais, uma saliência no lado medial dos mesonefros. Os cordões gonadais, cordões epiteliais digitiformes, logo crescem para dentro do mesênquima subjacente. Agora, as gônadas indiferenciadas consistem de um córtex externo e de uma medula interna. Em embriões com complexo cromossômico XY, a medula se diferencia em um testículo, e o córtex regride. Em embriões com complexo cromossômico XX, o córtex da gônada indiferenciada se diferencia em ovário, e a medula regride. CÉLULAS GERMINATIVAS PRIMORDIAIS São células sexuais grandes e esféricas que são reconhecíveis pela primeira vez em 24 dias após a fecundação, entre as células endodérmicas da vesícula umbilical, perto de onde surge o alantoide. Durante o dobramento do embrião, a parte dorsal da vesícula umbilical é incorporada no embrião. À medida que isso acontece, as células germinativas primordiais migram ao longo do mesentério dorsal do intestino posterior para as cristas gonadais. Durante a 6ª semana, as células germinativas primordiais penetram no mesênquima subjacente e são incorporadas aos cordões gonadais. DETERMINAÇÃO DO SEXO A determinação do sexo cromossômico e genético depende de um espermatozoide contendo um cromossomo X ou um Y fecundar um oócito que já contém um cromossomo X. Antes da 7ª semana, as gônadas dos dois sexos são idênticas em aparência e são chamadas de gônadas indiferenciadas. O desenvolvimento de um fenótipo masculino requer um cromossomo Y funcional. o gene SRY (região determinante do sexo no cromossomo Y) para o fator determinante do testículo (FDT) foi localizado na região do braço curto do cromossomo Y. É o fator determinante do testículo regulado pelo cromossomo Y que determina a diferenciação testicular. Sob ação desse fator organizador, os cordões gonadais se diferenciam em cordões seminíferos, primórdios dos túbulos seminíferos. Na ausência de cromossomo Y, forma-se um ovário. EMBRIOLOGIA João Pedro Assunção Medicina DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA GENITAL O desenvolvimento de um fenótipo feminino requer dois cromossomos X. vários genes e regiões do cromossomo X têm papéis especiais na determinação do sexo. Sendo assim, em suma, o tipo de complexo cromossômico estabelecido pela fecundação determina o tipo de gônada que irá se diferenciar da gônada indiferenciada. Após isso, o tipo de gônada irá determinar o tipo de diferenciação sexual que ocorrerá nos ductos genitais e na genitália externa. A testosterona fetal, diidrosterona, e o hormônio antimülleriano (HAM), determinam a diferenciação sexual masculina normal, a qual começa na 7ª semana. Já a diferenciação sexual primária feminina começa por volta da 12ª semana, não depende de hormônios e ocorre mesmo se os ovários estiverem ausentes DESENVOLVIMENTO DOS TESTÍCULOS O fator determinante dos testículos induz os cordões seminíferos a se condensarem e se estenderem para dentro da medula da gônada indiferenciada, onde eles se ramificam e se anastomosam para formarem a rede testicular. A conexão dos cordões seminíferos com o epitélio da superfície é perdida quando uma capsula fibrosa, a túnica albugínea, se desenvolve. O desenvolvimento da densa túnica albugínea é o aspecto característico do desenvolvimento testicular. Gradualmente, o testículo aumentado se separa do mesonefro em degeneração e é suspenso pelo seu próprio mesentério, o mesórquio. Os cordões seminíferos se desenvolvem nos túbulos seminíferos, túbulos retos e rede testicular, que dará origem às células intersticiais (células de Leydig). Pela 8ª semana, essas células começam a secretar hormônios androgênicos, testosterona e androstenediona. Esses hormônios irão induzir a diferenciação masculina dos ductos mesonéfricos e da genitália externa. A produção de testosterona é estimulada pela gonadotrofina coriônica humana (HCG), que atinge seu pico entre a 8ª e a 12ª semana. Além da testosterona, os testículos produzem uma glicoproteína chamada hormônio mülleriana (HAM), ou substância inibidora mülleriana (SIM). O HAM é produzido pelas células de sustentação (células de Sertoli). Essa produção é contínua até a puberdade, período no qual os níveis desse hormônio diminuem. O HAM suprime o desenvolvimento dos ductos paramesonéfricos, os quais darão origem ao útero e tubas uterinas. Os túbulos seminíferos não tem lúmen até a puberdade. As paredes dos túbulos seminíferos são compostas basicamente de dois tipos de células: • Células de Leydig: sustentam a espermatogênese, são derivadas do epitélio da superfície do testículo. • Células de Sertoli: células espermáticas primordiais, são derivadas das células germinativas primordiais. As células de Sertoli constituem a maior parte do epitélio seminífero no testículo fetal. João Pedro Assunção Medicina DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA GENITAL Durante o desenvolvimento fetal tardio, o epitélio de superfície do testículo se achata para formar o mesotélio sobre a superfície externa dos testículos. A rede testicular torna-se contínua com 15 a 20 túbulos mesonéfricos que se tornam os dúctulos eferentes. Esses dúctulos são conectados com o ducto mesonéfrico, que se torna o ducto do epidídimo. DESENVOLVIMENTO DOS OVÁRIOS O desenvolvimento das gônadas femininas ocorre de maneira mais lenta. O cromossomo X tem genes que corroboram para o desenvolvimento ovariano. Além dele, um gene autossômico também parece desempenhar papel importante na organogênese ovariana. O ovário não é identificado histologicamente até a 10ª semana. Os cordões gonadais não são proeminentes nos ovários em desenvolvimento, mas eles se estendem adentro da medula e formam um rete ovarii rudimentar. Essas redes de canais e os cordões gonadais normalmente se degeneram e desaparecem. Os cordões corticais estendem-se do epitélio de superfície do ovário em desenvolvimento para dentro do mesênquima subjacente durante o inicio do período fetal. A medida em que aumentam, as células germinativas primordiais são incorporadas neles. Aproximadamente com 16 semanas, esses cordões começam a se romper em grupos de células isoladas, ou folículos primordiais, cada um do qual contém umaoogônia (célula germinativa primordial). Os folículos são rodeados por uma camada única de células foliculares achatadas derivadas dos epitélios de superfície. A mitose ativa da oogônia ocorre durante a vida fetal, produzindo os folículos primordiais. Não há formação de oogônias após o nascimento. Embora muitas oogônias se degeneram na vida intrauterina, cerca de 2 milhões de oogônias se desenvolvem e tornam oócitos primários. Após o nascimento, o epitélio de superfície do ovário se achata para formar uma camada única de células com o mesotélio do peritônio no hilo do ovário, no qual os vasos e nervos entram e saem. O epitélio de superfície se torna separado dos folículos no córtex por uma capsula fibrosa fina, a túnica albugínea. À medida que o ovário se separa do mesonefro em regressão, ele fica suspenso por um mesentério, o mesovário. DESENVOLVIMENTO DOS DUCTOS GENITAIS Durante a quinta e sexta semana, os sistemas genitais são indiferenciados e há a presença de dois ductos genitais, os ductos mesonéfricos (ductos de Wolf) e os paramesonéfricos (ductos de Müller). Os ductos de Wolf desempenham papel importante no desenvolvimento do sistema reprodutor masculino. Já os ductos de Müller desempenham papel condutor no desenvolvimento do sistema reprodutor feminino. Os ductos paramesonéfricos desenvolvem- se laterais às gônadas e aos ductos mesonéfricos em cada lado a partir de invaginações longitudinais do mesotélio nos aspectos laterais dos mesonefros (rins primordiais). As bordas desses sulcos se aproximam umas das outras e se fundem formando os ductos paramesonéfricos. As extremidades craniais desses ductos se abrem para dentro da cavidade peritoneal. Caudalmente, os ductos paramesonéfricos correm paralelos aos ductos mesonéfricos até eles atingirem a futura região pélvica do embrião. Aqui eles se cruzam ventralmente aos ductos mesonéfricos, aproximam um do outro no plano mediano e se fundem para formar o primórdio uterovaginal em forma de Y. Essa estrutura tubular se projeta para a parede dorsal do seio urogenital e produz uma elevação, o tubérculo do seio. João Pedro Assunção Medicina DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA GENITAL DESENVOLVIMENTO DOS DUCTOS E GLÂNDULAS GENITAIS MASCULINAS Os testículos fetais produzem hormônios masculinizantes e substância inibidora mülleriana (SIM). As células de Sertoli produzem SIM com 6 a 7 semanas. As células intersticiais começam a produzir testosterona por volta da 8ª semana. A testosterona estimula os ductos mesonéfricos a formarem os ductos genitais masculinos, enquanto o hormônio antimülleriano (HAM) faz com os ductos paramesonéfricos regridam. Sob influência da testosterona produzida pelos testículos fetais na 8ª semana, a parte proximal de cada ducto mesonéfrico se torna altamente convoluta para formar o epidídimo. À medida que o mesonefro se degenera, alguns túbulos mesonéfricos persistem e são transformados em dúctulos eferentes. Esses dúctulos se abrem no ducto do epidídimo. Distal ao epidídimo, o ducto mesonéfrico adquire um revestimento espesso de musculo liso e se torna o ducto deferente. GLÂNDULAS SEMINAIS São evaginações laterais da extremidade caudal de cada ducto mesonéfrico, as quais produzem uma secreção que constitui a maior parte do líquido ejaculado e nutre os espermatozoides. A parte do ducto mesonéfrico entre o ducto dessa glândula e da uretra se torna o ducto ejaculatório. PRÓSTATA Múltiplas evaginações do endoderma surgem da parte prostática da uretra e crescem adentro do mesênquima circundante. O epitélio glandular da próstata se diferencia a partir dessas células endodérmicas, e o mesênquima associado diferencia-se no estroma e no músculo liso da próstata. As secreções da próstata contribuem para o sêmen. GLÂNDULAS BULBOURETRAIS Essas glândulas do tamanho de uma ervilha desenvolvem-se a partir de evaginações pareadas derivadas da parte esponjosa da uretra. As fibras musculares lisas e o estroma se diferenciam no mesênquima adjacente. As secreções dessas glândulas também contribuem para o sêmen. DESENVOLVIMENTO DOS DUCTOS E GLÂNDULAS GENITAIS FEMININAS Os ductos mesonéfricos dos embriões femininos regridem devido a ausência de testosterona, permanecendo apenas alguns remanescentes não funcionais. Os ductos paramesonéfricos desenvolvem-se devido a ausência de substância inibidora mülleriana (SIM). O desenvolvimento genital feminino não depende da presença de hormônios ou do ovário. João Pedro Assunção Medicina DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA GENITAL Mais tarde, estrogênios produzidos pelo ovário maternos e pela placenta estimulam o desenvolvimento das tubas uterinas, do útero e da parte superior da vagina. Os ductos paramesonéfricos formam a maior parte do trato genital feminino. As tubas uterinas se desenvolvem a partir das partes craniais não fundidas desses ductos. As partes caudais fusionadas dos ductos paramesonéfricos formam o primórdio uterovaginal, o qual da origem ao útero e a parte superior da vagina. O estroma endometrial e o miométrio são derivados do mesênquima esplâncnico. A fusão dos ductos paramesonéfricos também formam uma prega peritoneal que se torna o ligamento largo e formam dois compartimentos peritoneais, a bolsa retouterina e a bolsa vesicouterina. Ao longo dos lados do útero, entre as camadas do ligamento largo, o mesênquima prolifera e se diferencia em tecido celular, ou paramétrio, que é composto de tecido conjuntivo frouxo e de músculo liso. GLÂNDULAS GENITAIS AUXILIARES FEMININAS Evaginações da uretra para dentro do mesênquima formam as glândulas bilaterais uretrais e parauretrais secretoras de muco. Evaginações do seio urogenital formam as glândulas vestibulares maiores no terço inferior dos grandes lábios. Essas glândulas tubuloalveolares também secretam muco e são homologas às glândulas bulbouretrais dos homens. DESENVOLVIMENTO DA VAGINA Se desenvolve a partir do mesênquima circundante. O contato do primórdio uterovaginal com o seio urogenital forma o tubérculo do seio, que induz a formação de um par de projeções do endoderma, os bulbos sinovaginais. Eles se estendem a partir do seio urogenital ate a extremidade do primórdio uterovaginal. Os bulbos sinovaginais se fundem para formar a placa vaginal. Mais tarde, as células centrais dessa placa se decompõem formando o lúmen da vagina. O epitélio da vagina é derivado das células periféricas da placa vaginal. Até o final da vida fetal, o lúmen da vagina é separado da cavidade do seio urogenital por uma membrana, o hímen. A membrana é formada pela invaginação da parede posterior do seio urogenital, resultando de uma expansão da extremidade caudal da vagina. O hímen geralmente se rompe deixando uma pequena abertura durante o período perinatal, e permanece como uma fina prega de membrana mucosa no interior do orifício vaginal. REMANESCENTES VESTIGIAIS DOS DUCTOS GENITAIS EMBRIONÁRIOS Durante a conversão dos ductos para estruturas adultas, algumas partes permanecem como estruturas vestigiais. Esses vestígios raramente são vistos a não ser que alterações patológicas se desenvolvam neles. DESENVOLVIMENTO DA GENITÁLIA EXTERNA São semelhantes em ambos os sexos até a sétima semana. As características distintas começam a aparecer durante a nona semana, mas as genitálias externas não estão completamente diferenciadas até a 12ª semana. No início da 4ª semana, o mesênquima em proliferação produz um tubérculo genital (primórdiodo pênis ou do clitóris) em ambos os sexos na extremidade cranial da membrana cloacal. As saliências labioescrotais e as pregas urogenitais logo se desenvolvem de cada lado da membrana cloacal. O tubérculo genital se alonga formando um falo primordial (pênis ou clitóris). A membrana urogenital reside no assoalho de uma fenda mediana, o sulco uretral, que é limitado pelas pregas uretrais. Em fetos femininos, a uretra e a vagina se abrem para uma cavidade em comum, o vestíbulo da vagina. DESENVOLVIMENTO DA GENITÁLIA EXTERNA MASCULINA É induzida pela testosterona produzida pelas células de Leydig (células intersticiais). João Pedro Assunção Medicina DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA GENITAL À medida que o falo primordial aumenta e se alonga para formar o pênis, as pregas uretrais formam as paredes laterais do sulco uretral na superfície ventral do pênis. Esse sulco é revestido por uma proliferação de células endodérmicas, a placa uretral, a qual se estende a partir da parte fálica do seio urogenital. As pregas urogenitais se fundem ao longo da superfície ventral do pênis para formar a uretra esponjosa. O ectoderma superficial se funde no plano mediano do pênis, formando a rafe do pênis, e confina a uretra esponjosa dentro do pênis. Na extremidade da glande peniana, uma invaginação ectodérmica forma um cordão ectodérmico, que cresce na direção da raiz do pênis para encontrar a uretra esponjosa. À medida que esse cordão se recanaliza, seu lúmen se une à uretra esponjosa previamente formada. Essa junção completa a parte terminal da uretra e move o orifício uretral externo para a extremidade da glande do pênis. Durante a 12ª semana, uma invaginação circular de ectoderma ocorre na periferia da glande peniana. Quando essa invaginação se decompõe, ela forma o prepúcio, uma prega de pele que recobre a glande. O corpo cavernoso do pênis e o corpo esponjoso do pênis se desenvolvem a partir do mesênquima do falo. As duas saliências labioescrotais crescem uma em direção a outra e se fundem para formar o escroto. A linha de fusão dessas pregas é claramente visível e é chamada de rafe escrotal. DESENVOLVIMENTO DA GENITÁLIA EXTERNA FEMININA O falo primordial no feto feminino gradualmente se torna o clitóris. O clitóris é ainda relativamente grande com 18 semanas. As pregas uretrais não se fusionam, exceto posteriormente, quando elas se juntam para formar o frênulo dos pequenos lábios. As partes não fusionadas das pregas urogenitais formam os pequenos lábios. As pregas labioescrotais se fundem posteriormente para formar a comissura labial posterior e anteriormente para formar a comissura labial anterior e o monte do púbis. A maior parte das pregas labioescrotais permanecem não fusionadas, mas se desenvolvem em duas grandes pregas de pele, os grandes lábios. DESENVOLVIMENTO DOS CANAIS INGUINAIS Essas estruturas formam o caminho para a descida do testículo descerem da parede abdominal dorsal através da parede abdominal anterior para dentro do escroto. Essas estruturas se desenvolvem em ambos os sexos devido ao estágio morfologicamente indiferenciado do desenvolvimento sexual. À medida que o mesonefro se degenera, um ligamento, o gubernáculo, se desenvolve em cada lado do abdome a partir do polo caudal da gônada. O gubernáculo passa obliquamente através da parede abdominal anterior em desenvolvimento no local do futuro canal inguinal e se fixa caudalmente à superfície interna das saliências labioescrotais (futura metades do escroto ou dos grandes lábios). João Pedro Assunção Medicina DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA GENITAL O processo vaginal, uma evaginação de peritônio, desenvolve-se ventral ao gubernáculo e hernia-se através da parede abdominal ao longo do caminho formado por esse cordão. O processo vaginal carrega extensões das camadas da parede abdominal, as quais formam as paredes do canal inguinal. Essas camadas também formam as coberturas do cordão espermático e dos testículos. A abertura da fáscia transversal produzida pelo processo vaginal se torna o anel inguinal profundo, e a abertura criada na aponeurose oblíqua externa forma o canal inguinal superficial. DESLOCAMENTO DOS TESTÍCULOS E DOS OVÁRIOS A DESCIDA DO TESTÍCULO Está ligada à: • O aumento dos testículos e atrofia do mesonefro, permitindo o movimento dos testículos caudalmente ao longo da parede abdominal posterior. • Atrofia dos ductos paramesonéfricos induzida pela SIM, possibilitando movimentos transabdominal dos testículos para os canais inguinais profundos. • O aumento do processo vaginal que guia o testículo através do canal inguinal para dentro do escroto. Com 26 semanas, os testículos já desceram retroperitonealmente da região lombar superior da parede abdominal posterior para os anéis inguinais profundos. Essa mudança de posição ocorre à medida que a pelve fetal se aumenta e o corpo do tronco se alonga O movimento transabdominal dos testículos é em grande parte um movimento relativo que resulta do crescimento da parte cranial do abdome afastando-se da futura região pélvica. A descida dos testículos através dos canais inguinais é controlada por androgênios produzidos pelos testículos fetais. O gubernáculo forma um caminho através da parede abdominal anterior para o processo vaginal seguir durante a formação do canal inguinal. o gubernáculo ancora o testículo ao escroto e dirige sua descida para dentro do escroto. A passagem do testículo através do canal inguinal também pode ser auxiliada pelo aumento da pressão intra-abdominal que resulta do crescimento das vísceras abdominais. A descida do testículo começa por volta da 26ª semana e leva cerca de 2 a 3 dias. Em torno de 32 semanas, ambos os testículos estão presentes no escroto, na maioria dos casos. Os testículos passam externos ao peritônio e ao processo vaginal. A maioria dos recém nascidos tem os dois testículos dentro do escroto. Os que não desceram, descem até os 3 meses do feto. O modo de descida dos testículos explica porque o ducto deferente cruza anterior ao ureter; também explica o trajeto dos vasos testiculares. Esses vasos se formam quando os testículos estão localizados no alto da parede abdominal posterior. À medida que os testículos descem, eles levam consigo o ducto deferente e os vasos e são embainhados pelas extensões das fáscias da parede abdominal. Dentro do escroto, o testículo se projeta dentro da extremidade distal do processo vaginal. Durante o período perinatal, o pedículo de conexão do processo normalmente se oblitera, formando uma membrana serosa, a túnica vaginal, que cobre a frente e os lados do testículo. DESCIDA DOS OVÁRIOS Não passam a pelve e nem entram nos canais inguinais. O gubernáculo é fixado ao útero perto da inserção da tuba uterina. A parte cranial do gubernáculo é fixado ao útero perto da inserção da tuba uterina. A parte cranial do gubernáculo torna-se o ligamento ovariano e a parte caudal, o ligamento redondo do útero. João Pedro Assunção Medicina DESENVOLVIMENTO DO SISTEMA GENITAL Os ligamentos redondos passam através dos canais inguinais e terminam nos grandes lábios. O processo vaginal relativamente pequeno nas mulheres usualmente se oblitera e desaparece antes do nascimento. Um processo persistente do feto é chamado de processo vaginal do peritônio (canal deNuck). FONTES MOORE, K.L.; PERSAUD, T.V.N. Embriologia Clínica. 10.ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2016.
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