AULA 03 Propriedades Físico-químicas de fármacos

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Universidade Estadual da Paraíba
Centro de Ciências Biológicas e da Saúde
Departamento de Farmácia
Química Farmacêutica 
Aula: 03
Data: 12/08/19
Propriedades Físico-químicas e ação dos fármacos 
Objetiva avaliar as estruturas químicas dos fármacos, é importante voltar os olhos para a estrutura e observar o que ela está mostrando e que vai influenciar de uma forma direta ou indiretamente no seu efeito farmacológico. Será mostrado dois parâmetros frequentemente, sendo um a relação com a Farmacocinética: vai existir um parâmetro físico-químico que está diretamente relacionado com a farmacocinética, sendo de fundamental importância, pois sabe-se que o fármaco precisa chegar numa concentração adequada na biofase e precisa ter condições para que o fármaco possa chegar ao local em que vai exercer o efeito farmacológico, para que ele tenha tal condição, é necessário que ele passe por todas as barreiras farmacocinéticas que são impostas para o fármaco, desde do principio farmacêutico até a via de eliminação do fármaco, todos esses parâmetros, utilizam as propriedades físico-químicas da molécula para tentar burlar ou melhorar isso. Já do ponto de vista Farmacodinâmico: Entra-se no parâmetro que é a interação dele com o alvo biológico, isso é, quando um fármaco apresenta na sua estrutura, grupamentos ou átomos que sejam importantes para que ele possa reconhecer o seu alvo, chamado de farmacóforo, ou seja, é necessário que a molécula possua um farmacóforo que possa reconhecer o seu alvo e essa região irá fazer alguma interações ou ligações químicas, mas preferencialmente ligações químicas para que ele possa reconhecer e fazer essa interação com o alvo, lembrando que esse é um processo de entalpia e entropia, e que a afinidade que a molécula tem com o alvo vai está relacionada ou é proporcional a resposta farmacológica que ele tem, lembrando que existe a potência e a afinidade, ou seja, o fármaco pode até ter uma afinidade pelo alvo mas não ser tão potente porque ele não dispara esse gatilho com tanta eficácia como um outro fármaco, que pode não ter tanta afinidade, mas que possui uma potência muito alta porque ele vai no ponto específico para desencadear a resposta. Tudo isso está relacionado com as características, que são físico-químicas do fármaco, tais características vão desde o princípio da hidrossolubilidade que está relacionada aos parâmetros eletrônicos, ou seja, a importância da eletronegatividade no processo de polarização, porque uma molécula para que ela seja hidrossolúvel ela precisa apresentar características polares, pois quando se fala no princípio de solubilidade, existem moléculas que são hidrossolúveis e moléculas lipossolúveis, mas esses parâmetros que são físico-químicos depende do parâmetro eletrônico que está relacionado a eletronegatividade ou a diferença de cargas que possa existir entre os átomos com a capacidade de formar uma polarização, a partir do momento que ocorre a probabilidade de polarizar têm-se uma molécula mais propícia a ser hidrofílica, quando a molécula não formam pólos, é uma molécula mais propícia a ser lipofílica.
1º Princípio a se avaliar: Capacidade de solubilidade, porém para que um fármaco chegue ao local de ação, ele precisa primeiro, de acordo com sua estrutura, ter perfil para favorecer a este efeito. O maior gargalo em relação ao desenvolvimento de uma nova molécula, é de fato o parâmetro físico-químico, ou seja, a farmacocinética porque o organismo vai fazer de tudo para que aquela substância estranha (o fármaco) não adentre o organismo, ele vai tentar burlar isso, então a primeira barreira é o equilíbrio hidrofílico-lipofílico, se a molécula for muito hidrofílica, não consegue atravessar a barreira, e se for muito lipofílica, não terá hidrossolubilidade suficiente. Em seguida tem-se os processos de distribuição, avalia-se parâmetros como proteínas, carreadoras que irão fazer a distribuição, o volume de distribuição em diferentes compartimentos, onde no processo de distribuição do fármaco tem-se o volume sanguíneo, que irá para aqueles órgãos que têm maior aporte sanguíneo e depois a distribuição ocorre para aqueles órgãos de menor aporte sanguíneo, e então, têm-se o parâmetro 3, que é fundamental: O metabolismo, que nada mais é o processo de transformar uma molécula lipofílica numa molécula hidrofílica, para ela gastar essa energia, ela só vai procurar substratos lipofílicos, para que possa ser eliminado de forma mais eficiente na urina, outro parâmetro é o processo de excreção, que se tem a farmacodinâmica, ou seja, a interação do fármaco com o alvo, onde esses mecanismos de interação está relacionado com um parâmetro também físico-químico que é eletrônico, a capacidade da molécula fazer pontes de hidrogênio, fazer interação hidrofóbica, ligações iônicas, sendo todas essas características da estrutura, e tem-se o processo de eliminação, neste processo a molécula precisa está hidrofílica o suficiente para que ela possa ser eliminada na urina, quando não ocorre isso tem-se o processo de secreção tubular, de acordo com a fisiologia, no processo de formação da urina, têm-se três etapas, a filtração glomerular, secreção tubular e a reabsorção tubular, então alguns fármacos podem ser reabsorvidos no processo chamado de reabsorção tubular, ou seja, eles saem do ducto que iam ser eliminado e voltam, caindo de novo na corrente sanguínea, outro fármacos não conseguem ser filtrados, passam direto, porém sofre uma secreção tubular, vão ser secretados no túbulo para que seja eliminado e isso vai depender muito da característica estrutural dos fármacos. Todos esses parâmetros, são características da molécula, pela sua estrutura, e é importante observar essas características que irão influenciar na resposta farmacológica. 
Pequenas variações estruturais implicam em grandes alterações nessas propriedades e alterando a propriedade físico-química, acaba alterando de certa forma a atividade biológica de determinado composto, essas propriedades biológicas, são funções dos parâmetros físico-químico, como: solubilidade, lipofilia, efeitos eletrônicos, ionização e estereoquímica.
Uma das principais características apresentadas por essas moléculas, para que esses fármacos sejam absorvidos precisam atravessar as barreiras biológicas, para isso é preciso que eles se solubilizam e através da corrente sanguínea possa ser distribuído para os diversos compartimentos do sistema biológico. O parâmetro para o processo de solubilidade do fármaco, considerando formas farmacêuticas administradas por via oral como soluções e suspensões. No caso das soluções têm-se uma forma farmacêutica que é líquida então não ocorre o processo de solubilidade, por este motivo os fármacos que já estão na forma líquida possuem um processo de efeito farmacológico mais rápido porque a etapa de solubilidade não precisa, pois eles já são solúveis e com isso a absorção deles já é facilitada, a partir do momento que ele é administrado ele vai encontrar, a depender da característica da molécula, ou seja, do seu perfil físico-químico, um ambiente que seja favorável para sua absorção e isto está relacionado ao pKa da molécula que a depender do pH que ela se encontra ela vai ter uma maior ou menor capacidade de ser absorvida. Considerando formas farmacêuticas que possuem uma fase sólida, seja uma suspensão onde se terá partículas suspensas em um veículo líquido, mas que essas partículas suspensas precisam serem solubilizadas para poderem serem absorvidas e as demais formas sólidas de administração por via oral como comprimidos, drágeas e cápsulas que precisam passar por um processo de dissolução. Nem todo fármaco é comercializado na forma de suspensão por duas características importantes: Uma é a segurança, uma vez que o paciente é tratado com um fármaco que já está na forma líquida, então a absorção dele é mais rápido, então se por exemplo ocorrer um risco de acidente como uma resposta alérgica, têm-se maior dificuldade de remover o fármacopois a absorção dele é mais rápida, sendo mais complexo do ponto de vista de uma resposta toxicológica. Outra característica é o perfil de estabilidade química do princípio ativo, tem-se a matéria em 03 estados: sólido, líquido e gasoso, sendo o mais estável o sólido, ou seja os princípios ativos em estado sólido são relativamente mais estáveis, por outro lado, o estado de maior energia é o gasoso pois as moléculas estão dispersas no ambiente se chocando e gerando energia, e os estado líquido é intermediário e as moléculas também estão se encontrando e fazendo interação entre si, já no estado sólido, tendem a se agregar entre si que é o princípio da precipitação, o precipitado é quando as moléculas estão no meio, onde elas não conseguem fazer interações para que sejam solvatadas e elas se agregam entre si por meio de afinidades eletrônicas, isso faz com que aquele meio não seja favorável e ela vai se agregar a quem é favorável e isso é uma parâmetro também físico-químico, essas partículas principalmente dos princípios ativos no estado sólido precisam passar por uma etapa de dissolução, tal etapa vai precisar ser solvatado, ou seja, disperso, liberado da sua forma farmacêutica para que o princípio ativo uma vez liberado da sua forma farmacêutica possa ser absorvido. então os cristais que são as partículas (podem ser cristais, amorfos ou pseudomorfos) e a maneira como eles se formam vai influenciar na velocidade no qual eles conseguem se solvatar, o tipo da partícula vai influenciar na velocidade de dissolução, umas das principais propriedades físico-química é a do estado sólido. Tudo isto falado refere-se a forma farmacêutica, e se esta é uma solução isso não vai influenciar, mas se é uma suspensão ou uma forma farmacêutica sólida (cápsula, drágea, comprimido e etc) a forma do cristal vai influenciar. 
Em relação aos genéricos, eles se caracterizam por possuírem a mesma biodisponibilidade e bioequivalência de um medicamento referência, ou seja eles possuem a mesma ação que o medicamento referência e para que isso aconteça os fármacos referência e genéricos precisam ser exatamente iguais, para isso os seus cristais, no caso de forma farmacêutica sólidas, precisam ser iguais, quando se fala de mesma bioequivalência, é a capacidade que o fármaco tem de manter a concentração a partir do momento da absorção do fármaco de referência, precisa-se atingir em tempo a mesma velocidade de concentração que o fármaco de referência e precisa chegar na biofase na mesma concentração que o fármaco de referência, isso é bioreferência e biodisponibilidade e bioequivalência. 
Biodisponibilidade: Concentração do fármaco em velocidade de tempo que vai está na corrente sanguínea 
Bioequivalência: Concentração do fármaco que vai está no local da biofase para exercer o efeito farmacológico, tendo em vista que eles precisam ter a mesma concentração para que sejam considerados genéricos. 
A característica do estado sólido do cristal vai influenciar na primeira etapa da farmacocinética que é absorção, porque essas moléculas precisam apresentar um átomo cristalino ou uma fórmula de cristal que sejam idênticas.
 
O que caracteriza uma molécula no estado sólido, imagina-se uma molécula como exposto acima que se agregue de tal modo, formando um cristal, as moléculas estão interagindo entre si, formando um cristal, cada uma das moléculas precisa ser solvatada para ser absorvida, para isso a molécula de água precisa quebrar as interações entre elas, quando se quebra uma ligação descaracteriza a molécula, ela deixa de ser aquela molécula já que se está separando ela, sendo que o tempo que as moléculas de água levaria para solvatar cada uma delas seria um tempo “X”, e elas só seriam absorvidas se cada uma delas estivesse como na imagem abaixo:
 
 
Imagina-se a membrana biológica e cada uma das moléculas solvatadas conseguiria atravessar, individualizada, numa velocidade X, que seria a velocidade de dissolução e essa velocidade está relacionada a forma do cristal.
Agora imagina-se as moléculas interagindo como na imagem abaixo: 
Comparando com a imagem 1, primeira molécula, nota-se que elas estão diferentes, ou seja, possuem hábitos cristalinos diferentes, com menor número de pontos de interação, considerando que são as mesmas moléculas, mas, a velocidade de dissolução da segunda seria maior, logo a absorção será mais rápida, assim o efeito farmacológico é mais rápido, e se tem uma concentração em termos de tempo diferente. Com velocidades de absorção diferentes, pode ter:
1º Caso: Como a velocidade é mais lenta de liberação do fármaco, pode-se não atingir a janela terapêutica,
 2º Caso: Velocidade mais alta, pode-se ultrapassar a janela tóxica e com isso tem-se respostas farmacológicas diferentes sendo o mesmo fármaco com formas de cristais diferentes. 
Então, a forma do cristal influencia na velocidade de absorção, e esta velocidade vai levar a diferentes possibilidades de resposta toxicológica, por isso que a indústria farmacêutica padroniza para que se tenha sempre o mesmo hábito cristalino ou o mais próximo possível dentro de uma margem que seja considerada aceitável, para que aquele princípio ativo tenha uma velocidade de dissolução que seja compatível para que se estime uma resposta farmacológica em um intervalo de tempo padrão, ou seja, o fármaco vai atingir a janela terapêutica numa concentração desejada e com isso pode-se calcular o tempo que vai dar as doses ao paciente.
Um fármaco com cristais como na imagem 1, demanda mais energia (de forma cinética ou térmica) e tempo, como não se pode fornecer energia de tais formas para o humano o único fator variável é o tempo. Assim o tamanho de partícula é quem vai influenciar, e eles podem ser diferentes devido a agregação da molécula que pode ser de tamanhos diferentes ou porque muitas moléculas se agregam e formam partículas grandes, influenciando na velocidade de absorção. Então a estrutura e a forma cristalina e as suas consequências na formulação farmacêutica, sendo isso uma propriedade do estado sólido, a solubilidade que afeta a solubilidade dos fármacos dependendo de suas hidrofobicidades, quando um composto tem um valor alto de coeficiente de partição (logP elevado) então ele é mais lipofílico então vai ter menor interação com as moléculas de água a sua velocidade de dissolução vai ser muito lenta e consequentemente devido ao trânsito intestinal (considerando formulações por via oral) ela vai ser eliminada muitas vezes sem ser absorvida ou pouca quantidade vai ser absorvida, além disso tem-se influência da própria estabilidade, que seria os modos de decomposição dos fármacos e as consequências relacionadas a esse modo de decomposição, tudo isso está relacionado ao estado cristalino, ou seja a forma do cristal. A velocidade de dissolução é um parâmetro bastante importante para que se tenha uma resposta farmacológica e esse perfil de dissolução depende da propriedade físico-química deste fármaco que vai predeterminar a forma do cristal. 
Alguns fatores que afetam a forma do cristal: Supersaturação de uma solução, sabe-se que C= m/v e que essa fórmula pode levar a formação de uma solução ou de uma suspensão com tamanhos de partículas diferentes. 
Por exemplo, vai repetir-se um fármaco em um lote novo, ele precisa seguir o mesmo parâmetro que o anterior, precisa se ter a mesma concentração e a relação massa-soluto e solvente precisa ser a mesma com a mesma velocidade de agitação e mesma temperatura para que se possa garantir que os cristais sejam obtidos de forma mais semelhante possível. 
A formação dos núcleos cristalinos, ou seja, como se formou o primeiro cristal, é importante que se tenha sempre o mesmo tipo de cristal, pois havendo variação do tipo de cristal, se terá variações de velocidade e absorção, influenciando na absorção que vai influenciar na farmacocinética e por sua vez na farmacodinâmica, sendo que este parâmetro em específico é bem mais influenciado na farmacocinética. Opolimorfismo vai influenciar muito nisso, quando se tem cristais polimorfos tem-se a apresentação de diferentes hábitos cristalinos e terá diferentes velocidades de dissolução, quando se faz um teste farmacológico primário (in-vitro), não leva-se muito em consideração isso, no teste in-vivo não se é capaz de ter tal controle pois cada organismo é particular, muitas vezes se tem um lote que deu uma resposta e outro lote não deu a mesma resposta, tendo o mesmo princípio ativo, e isso está relacionado a forma dos núcleos cristalinos, podendo apresentar uma toxicidade, onde no 1º lote a velocidade de dissolução é X não atingindo a janela tóxica, mas com a nova forma começa a atingir a janela tóxica e como consequência apresenta uma toxicidade ou o contrário, tem-se uma velocidade tão lenta que a maioria do fármaco será eliminado nas fezes, e não dá a resposta farmacológica, por não atingir a janela terapêutica será considerado uma subdose. 
Além desses, outros parâmetros irão influenciar na forma do cristal, como a isomeria e quiralidade, lembrando que se tem o isômero e seu enantiômero, R e S, onde cada qual forma um tipo de cristal, não obrigatoriamente os dois vão apresentar a mesma forma cristalina, e então quando apresenta formas cristalinas diferentes, também vai influenciar na velocidade de dissolução dos enantiômeros pois vão apresentar configurações espaciais diferentes, se um enantiômero tiver uma velocidade de absorção mais rápido do que o outro que apresentou uma forma cristalina diferente e consequentemente uma menor velocidade de absorção, pode ser que o que tenha maior velocidade de absorção não tenha efeito farmacológico ou possuir efeito tóxico, e isto também é uma característica físico-química da molécula. Por fim, o tamanho da partícula vai também influenciar, quanto menor a partícula, maior a superfície de contato entre elas e o seu meio, então a velocidade de dissolução dela passa a ser maior, e quanto maior o tamanho da partícula, menor a superfície de contato e a velocidade de dissolução dela passa a ser menor, sendo isto muito comum em suspensão, as suspensões precisam ter o tamanho de partícula padronizado pois a variação desse tamanho de partícula vai influenciar diretamente na velocidade de absorção e o pico de concentração máxima e aí a resposta farmacológica. Segue o exemplo de uma suspensão de fenobarbital na imagem abaixo:
 
Esta suspensão apresenta diferentes tamanhos de partícula, e uma solução. No primeiro pico tem-se a concentração de fármaco na corrente sanguínea da solução que é imediata nas primeiras 4 horas, chegando ao seu pico máximo. Na segunda curva tem-se uma suspensão de 6,63 μm de tamanho de partícula entre 4 e 12h e não atinge a concentração máxima. Já na última curva com o tamanho de suspensão de 2,6 μm chega a uma contração máxima entre 24 e 28 horas mas nem chega próximo a solução. Assim, os tamanhos de partícula vão influenciar, poi está se falando da velocidade de dissolução que a água vai ter e vai depender do seu hábito cristalino, ou seja a forma do cristal, como na solução não se tem o cristal, se terá uma absorção mais rápida, e no caso de suspensões o tamanho que vai influenciar na velocidade, no caso de forma farmacêutica sólida, ainda tem-se a dissolução no meio onde o princípio ativo precisa liberar da sua forma farmacêutica, então a velocidade de liberação vai influenciar na velocidade de dissolução e na velocidade de reabsorção, por isso existem formulações controladas, que vai liberando lentamente o princípio ativo, como comprimidos de liberação retardada ou prolongada, que vai se degradando da sua base polimérica de forma mais lenta, onde libera o princípio ativo de forma lenta, mantendo um nível de concentração plasmática que seja adequado para a resposta farmacológica, sendo este um dos primeiros parâmetros e ainda está relacionado a forma farmacêutica (etapa farmacêutica). Em resumo, os diferentes hábitos cristalinos vão levar a diferentes velocidade de absorção, como diferentes formas cristalinas tem-se: hexagonal, tubular, prismática, acicular e etc. Então as diferentes formas vai influenciar de forma direta a velocidade de absorção, isso é um dos primeiros parâmetros físico-químicos a se avaliar, assim, forma do hábito cristalino, influencia na velocidade de dissolução e as diferentes velocidades de dissolução vai influenciar na velocidade de absorção e na concentração máxima plasmática, e a concentração máxima plasmática precisa ser mantida para que realmente se tenha um fármaco capaz de exercer o efeito farmacológico. Dissolveu o fármaco, agora ele está solvatado por água e para que isso ocorra é necessário uma mínima afinidade da água pela molécula, e a afinidade está muito relacionada a um parâmetro eletrônico que a molécula vai ter pois ela precisa se polarizar .
 
Hidrofobicidade e parâmetros relacionados 
O primeiro parâmetro é a hidrofilia que é a capacidade que a molécula tem de interagir com a molécula de água, sendo a molécula de água polar, por apresentar cargas parciais negativa para o O e os dois H com carga parcial positiva, e as moléculas de fármaco para que possam interagir com a molécula de água, precisam apresentar nas suas estruturas cargas parciais e para isso precisam ter um coeficiente de partição que possa ser adequado. Para melhor entender isso, é necessário ver todas essas etapas. A atividade de um fármaco está diretamente relacionada com o seu mecanismo de absorção, distribuição e atividade intrínseca, ou seja a afinidade que ela vai ter com o seu alvo farmacológico, quando uma molécula é muito hidrofílica ela não consegue atravessar a membrana biológica, e mesmo que consiga ela vai ser rapidamente eliminada, já que vai diretamente para a urina já que a urina é formada principalmente por água, sendo rapidamente eliminada possui um tempo de meia-vida curto, assim ela pode não exercer o seu efeito farmacológico, ou se exerce o efeito farmacológico, por ser rapidamente eliminada, é necessário dar uma segunda dose com uma maior velocidade, aumentando o número de tomadas desse fármaco, o que acaba inviabilizando o uso, e muitas vezes é um parâmetro físico-químico que precisa ser ajustado. Para que um fármaco atue é necessário que ele se dissolva e atravesse a membrana biológica e alcance o seu sítio de ação, em geral, esses fármacos são ácidos ou bases fracas, cujas formas neutras ionizadas se mantém no equilíbrio quando em solução, e esta característica é exatamente para facilitar o processo de interação com as moléculas de água, pois uma molécula com um caráter levemente ácido significa que ela tem capacidade de se ionizar nem que seja de forma parcial e se possui caráter básico também possui capacidade de se ionizar nem que seja também de forma parcial, por isso que a maioria dos fármacos apresentam características ácidas ou bases fracas, para interagir com a água, e ser absorvido e depois distribuído. Nós temos algumas proteínas de distribuição, sendo uma das principais a albumina e globulina que são proteínas carreadoras, quando um fármaco que possui uma característica muito lipofílica é absorvido, nem sempre ficará livre na corrente sanguínea, ele pode se ligar a uma dessas proteínas plasmáticas e essas proteínas irão proteger o fármaco tanto da metabolização, pois já que ele é mais lipofílico ele vai ser muito procurado pelas enzimas de metabolização e vai ser melhor distribuído porque as proteínas plasmáticas irão circular pelo organismo de forma geral, quando ele chega próximo ao sítio catalítico, ele precisa ter mais afinidade pelo sítio do que pela própria proteína plasmática, então lá ocorre uma troca , libera o fármaco que faz a interação com o alvo e ela sai livre para encontrar um outro fármaco que por ventura possa estar na corrente sanguínea, às vezes essa proteína diminui mais toxicidade ou metabolização, mas vai depender da característica do fármaco, se ele tem afinidade com tais proteínas plasmáticas, a principal proteína para distribuição é albumina, existem regiões naalbumina que são hidrofílicas e outras hidrofóbicas, e o fármaco terá afinidade e se ligar nessa proteína para ser distribuído, mas ele precisa sair, pois se a afinidade for muito alta pela proteína ele não irá exercer o efeito farmacológico pois ele não vai ser liberado quando chegar no alvo, então ela atua como uma proteína carreadora, se o receptor for citosólico, não for um receptor de membrana então a molécula do fármaco precisa ter lipofilia suficiente para atravessar a membrana biológica e chegar no citosol, se ele for um receptor nuclear é necessário possuir mais lipofilia para chegar até o núcleo da célula, então por isso que a maioria dos fármacos apresentam parâmetros físico-químicos que vão dar uma ideia de como eles irão se comportar dentro do organismo, ou seja, quem vai está modulando isso dentro do organismo, pois é meio que um sistema de burlar a defesa para que o fármaco possa exercer seu efeito, pois o organismo irá de toda forma tentar eliminar ou embarreirar para que não chegue no local de ação, pois o fármaco é considerado uma substância estranha. Sendo isso um parâmetro físico-químico que muitas vezes precisa ajustar para se ter o efeito farmacológico.
A capacidade de ionização ou não ionização vai influenciar na etapa de distribuição, pois a membrana biológica tem característica lipofílica, daí quando se tem uma molécula ionizada, ou seja, que possui uma carga ela terá característica hidrofílica, e por sua vez não consegue atravessar a membrana biológica, assim quando se está na forma ionizada não se tem absorção, mesmo que as moléculas de água entrem tem as aquaporinas, que são pequenos canais que favorecem a entrada de água em pequenas moléculas lipofílicas, mas elas são muito pequenas, então elas só permitem que as moléculas pequenas consigam atravessar, mas os fármacos são moléculas maiores, então eles não conseguem atravessar pelas aquaporinas, então se estiverem ionizadas não vão atravessar a membrana biológica, e se não atravessa a membrana, afeta o princípio da distribuição principalmente nos compartimentos biológicos menores. Por isso não pode ser B.F. e A.F. pois eles se ionizam com muita facilidade, uma vez não ionizados, eles conseguem atravessar a membrana biológica, na forma neutra ela é mais lipossolúvel, porque a forma ionizada é lenta, mas a forma neutra não apresenta carga e terá um perfil mais lipofílico, conseguindo ser absorvida por difusão através da membrana biológica, dependente do seu coeficiente de partição (logP), O LOGP ideal é 0-3, quando ele está dentro dessa faixa terá o equilíbrio hidrofílico-lipofílico adequado para absorção por meio de difusão passiva, pois também tem o transporte ativo que é dependente de ATP, e o organismo não gosta de gastar ATP. Propriedade físico-químico é fundamental para o desenvolvimento de fármaco, tudo visto na farmacologia e farmacodinâmica depende do parâmetro FQ. 
Sabe-se que o pKa é um parâmetro físico-químico da molécula, e o pH do meio. O estômago tem um pH que pode variar de 1,2 a 3,5, dependente da presença ou ausência de alimento, o intestino, dependendo da extensão, possui um pH de 5,8 a 7,2, então os fármacos vão apresentar pKa´s que serão direcionados para o local onde vai encontrar maior facilidade de absorção.
A hidrossolubilidade é importante principalmente para a absorção, o fármaco precisa ter um caráter ionizável com carga que pode ser total ou parcial, positiva ou negativa para que possa ser solvatado pela água, pois a molécula de água apresenta na sua estrutura cargas parciais positivas e negativas. E o princípio da solvatação consiste em exatamente isso, então a molécula do fármaco vai interagir com a molécula de água separando suas formas cristalinas,e as diferentes formas cristalinas irão influenciar nesse processo, podendo aumentar ou diminuir a velocidade, com isso se terá um fármaco e a sua constante de velocidade de dissolução, dentro do TGI o fármaco na sua forma sólida, se terá uma velocidade de dissolução desse fármaco que vai está relacionado a sua constante de dissolução, e que depende do seu hábito cristalino, e depois se terá a velocidade de absorção para que se tenha a concentração do fármaco na corrente sanguínea, então se tem um K de velocidade de dissolução e um K de velocidade de absorção, se a velocidade de dissolução é baixa, então o K também vai ser baixo porque a velocidade de absorção vai ser menor, sendo isto um parâmetro da estrutura da molécula e da forma do cristal do qual ela vai se apresentar que influencia diretamente na hidrossolubilidade dos compostos. 
O princípio de hidrossolubilidade é a capacidade da molécula do fármaco interagir com a molécula de água, se terá cargas + ou - e uma capacidade de polarização.
Polaridade e hidrossolubilidade 
A molécula de água possui diferenças de cargas e uma vetorização que indica onde vai está o polo, direcionando o polo para essa molécula, sendo um + ou -. O oxigênio possui maior densidade eletrônica e os íons H possuem uma menor densidade eletrônica, isso devido a diferença de eletronegatividade que existe entre o O e H, fazendo com que a massa de elétrons fique mais próxima do núcleo do O do que do núcleo do H, tornando o núcleo do H mais deficiente de elétron ou seja mais positivo. 
Então fármacos que apresentam cargas parciais positivas (catiônicas) ou negativas (aniônicas) podem serem solvatados por molécula de água devido a capacidade que as moléculas têm de apresentarem polos. Sendo este o princípio da hidrossolubilidade, qualquer molécula solúvel em água vai passar por este processo, ou seja, apresentar cargas parciais que vão interagir com as partes da molécula de água, formando ligações de hidrogênio entre a água e o fármaco, que são as mais comuns, porém não é apenas a molécula de água que faz pontes de hidrogênio, elas fazem ponte de H entre si, mas também podem fazer com outras moléculas. Por exemplo, pode se fazer essas pontes com a molécula de etanol que possui a OH que tem uma parte hidrofílica e outra lipofílica, e o O da OH consegue fazer interação com o H da molécula de água e este mesmo H pode fazer interação com outra parte da molécula de água, e com isso ela consegue solvatar o etanol, por este motivo que o álcool é miscível com a água, por eles conseguirem distribuir a sua carga de forma que se forme uma malha e consiga solvatar as moléculas, separando-as e tornando-as miscível ao outro, e este é o princípio da hidrossolubilidade. Mesmo sendo uma molécula que apresenta uma região apolar, ela terá uma região polar que é suficiente para que ela seja solvatado pelas moléculas de água, é a mesma coisa que acontece com os fármacos, por isso que esses precisam ter uma parte que seja hidrofílica e interaja com a água, e uma parte lipofílica pra poder atravessar a membrana biológica,pois se fosse apenas a parte hidrofílica ele não conseguiria atravessar a membrana biológica.
Em casos de Cloreto de sódio Na+ e Cl- quando entra em contato com a água o Na+ é solvatado e o CL- também solvatado, porque a molécula de água apresenta cargas parciais negativas e positivas, e por conseguinte, as partes negativas irão solvatar o íon Na+ e o Cátion íon Cl-, já que o sódio vai ter a carga + e o cloro a parte -, e esse princípio de ionização é extremamente importante. Quando se tem um fármaco na forma de sal, é porque ele facilita a solubilidade, já que se estivesse na sua forma não ionizada não seria solúvel, da mesma forma ocorre com os fármacos hidratados, esses possuem velocidade de dissolução diferente, eles irão apresentar moléculas de água co-cristalizada com a sua estrutura, fármacos hidratados vão ter doses e concentrações diferentes, pois o peso molecular de um fármaco puro é diferente do peso molecular de uma fármaco hidratado, já que esse possui moléculas de água agregado a ele aumentando seu peso molecular. 
Fármacos hidrofílicos, imagina-se um fármaco insolúvel, como a morfina, e um solúvel como a Ouabaína , o que faz com que a Ouabaína seja solúvel é a quantidade de OH que facilitam a hidrossolubilidade,já no caso da Morfina observa-se mais anéis aromáticos ou cíclicos, com duas OH que não são suficientes para hidrossolubilizar a molécula. O que diferencia é a capacidade da molécula ter pontos de interação com a molécula de água, esses pontos de interação será a capacidade que eles terão de fazer ligações de H, é necessário que tenha-se grupos que sejam doadores e outros que sejam aceptores de ligação de H. Sabe-se que existe vários outros fatores que influenciam na hidrossolubilidade, não é apenas ele ter números suficientes de OH para hidrossolubilizar através das ligações de H, por exemplo, a conformação da molécula mesmo com quantidade de OH, pode torná-la lipofílica, porque as OH podem ficar voltadas para si e não permitir que ela tenha contato com a superfície da água.
 
 Para que ele seja realmente hidrossolúvel, todos os carbonos são solúveis.
A velocidade de absorção de fármaco depende da velocidade de dissolução, que entre outras propriedades também depende do tamanho das partículas e da capacidade que ela tem de serem hidrossolúveis, assim ela terá uma capacidade de dissolução diferenciada e consequentemente uma velocidade de absorção. Se não ocorrer processo de absorção, não vai ocorrer resposta farmacológica, e o processo de absorção vai depender da capacidade da molécula se hidrossolubilizar. É importante sempre observar como a estrutura influencia ou é influenciada por esse meio. 
Lipofilicidade (logP)
O parâmetro da lipofilia também é conhecido com LogP ou coeficiente de partição. Relaciona-se com a capacidade que as moléculas terão de atravessar as membranas biológicas., não dá para ela ser só lipofílica, pois se assim for, ela vai formar cristal e o cristal não vai ser solvatado pela molécula de água, porém ela precisa ser lipofílica para atravessar a membrana biológica, pois ela não vai atravessar se for só hidrofílica, os grupamentos presentes na estrutura da molécula são importantes para determinar quantos carbonos podem ser solubilizados, nem sempre as moléculas são 100% solúveis, mas muitas vezes o pouco que é solúvel é suficiente para exercer o efeito farmacológico, pois vai depender da potência que o fármaco terá quando encontrar o seu alvo, mesmo que seja com uma baixa concentração ele vai conseguir atingir o seu alvo e se uma molécula não estiver solúvel, ela não vai conseguir atravessar a membrana biológica, pois um cristal não atravessa a membrana biológica, é necessário que se esteja solvatado para atravessar membrana por processo de difusão, a lipofilicidade é um fator importante em todas as seguintes propriedades, sejam biológicas ou físico-químicas: Solubilidade, absorção, ligação a proteínas plasmáticas, Clearance metabólico (Que é a taxa de eliminação/excreção de fármaco, os fármacos são liberados na urina e existe um clearance que é calculado, de quantidade de fármaco/metabólito que é eliminado pela urina, a principal via de eliminação de um fármaco é a urina, mas para ele chegar até ela é necessário que seja metabolizado, se o fármaco for muito hidrofílico, mas que tenha lipofilia suficiente para atravessar a membrana biológica, ele vai ser eliminado de forma inalterada, isto é: não sofre metabolização porque ele apresenta uma hidrofilia que favorece a sua eliminação sem que seja metabolizado. Outras formas de eliminação são: Conjugado com ácido glucurônico, liberado na forma de sulfato, conjugado com aminoácido, eliminação na forma de glutationa, ou ele pode não ter sido absorvido. O clearance metabólico é exatamente a capacidade de quantificar o quanto do fármaco metabolizado foi eliminado na urina e existe um cálculo para ser feito isso, e este cálculo depende da dose,), volume de distribuição (quais os compartimentos que a molécula do fármaco consegue chegar, se consegue chegar nos compartimentos de maior volume e/ou nos compartimentos de menor volume, pois se ela for muito hidrofílica, só vai conseguir chegar nos compartimentos de maior volume, e vai ser eliminado rapidamente, se for mais lipofílica, consegue chegar nos compartimentos de menor volume, já que vai conseguir atravessar a membrana biológica, e isso influencia no coeficiente de partição, interação com alvo, pois a molécula vai está solvatada por água e o alvo também estará solvatado,e para ela possuir afinidade pelo alvo, é preciso que se tenha mais afinidade pelo alvo do que pela água, se o alvo for lipofílico e a molécula for lipofílica, ela vai ter facilidade de sair da água e se ligar ao alvo, mas se o alvo é hidrofílico, e a molécula for lipofílica ela não vai possuir essa afinidade, e vai ser eliminada muitas vezes sem interagir com este alvo, e o coeficiente de partição vai influenciar nisso. Clearance renal biliar, clearance metabólito, o quanto de metabólito vai ser eliminado, o quanto de fármaco de forma inalterada será eliminado e o clearance renal biliar é o quanto do fármaco que vai ser eliminado nas fezes, já que não necessariamente a eliminação vai ser pela urina, Penetração SNC, pois a BHE é lipofílica então se o fármaco possui coeficiente de partição alto têm maior probabilidade de atravessar a BHE, e atingir o SNC, por exemplo, os triciclos que atuam como antidepressivos, eles possuem caráter lipofílico, pois eles precisam atravessar a BHE. Depósitos em tecidos, principalmente em adipócitos que são tecidos mais gordurosos, muitas vezes um fármaco possui tendência a ficar depositado em determinado tecido, e se o tecido for lipofílico e o fármaco também for lipofílico então se terá uma tendência maior em o fármaco permanecer dentro do tecido do que circulando na corrente sanguínea. Biodisponibilidade: O fármaco precisa passar pelo processo de hidrossolubilidade, para ter uma biodisponibilidade, e se ele é muito lipofílico, a sua hidrossolubilidade é comprometida, e se terá uma biodisponibilidade comprometido. Toxicidade: Está relacionada com a capacidade de depósito, pois muitas vezes o tecido em que ele está depositado pode saturar, e então não serve mais como depósito, e o fármaco continua chegando na corrente sanguínea, e se não sendo eliminado rapidamente, será atingido um nível de toxicidade ou lipofílico suficiente para atravessar a BHE, e pode apresentar uma toxicidade no SNC por conseguir chegar até lá. A lipofilia é um parâmetro que está muito atrelado à capacidade dos fármacos chegarem em determinados tecidos. 
O logP, mede a hidrofobicidade da molécula como um todo, ou seja a estrutura completa. Esse parâmetro FQ dará um valor numérico que vai medir, a lipofilia da molécula como um todo. Além disso, tem-se as constante de Hansch que avalia um parâmetro diferente, vai medir a hidrofobicidade especifica dos grupos substituintes pode ser medido experimentalmente ou calculado. 
Viu-se que: 
Quanto maior o valor do log: Mais lipofílico
Quanto menor o valor do log: Mais hidrofílico
Constante de Hansch
Pode-se avaliar a contribuição de cada átomo, para a molécula. o valor de Hansch é conhecido como valor de π. 
Imagina-se hipoteticamente que a molécula abaixo possui um log P= 3,76, remove-se dela um átomo de Cl, colocando um de H, e o π do H= 0 , assim não causa influencia no log nem para mais nem para menos, isso quer dizer que o Cl contribui em 0,76 para a molécula, se remove ele, e adiciona o H, vai diminuir o valor de log em 0,76, e esta nova molécula sem o Cl e com o H agora apresenta logP=3. Quando se faz essas substituições está se pensando apenas em parâmetros Farmacocinéticos, não se pensa em parâmetros Farmacodinâmicos, possui a Farmacodinâmica envolve a interação Fármaco-receptor, e pode ser que o grupo funcional removido seja um farmacóforo, e sendo um farmacóforo não se pode dizer que a diminuição da resposta Farmacocinética foi apenas por um parâmetro Farmacocinético, mas pode-se sugerir que a diminuição da resposta Farmacológica pode ter ocorrido devido ao parâmetro farmacocinético, porque orientou-se a lipofilia da molécula e diminuiu a sua absorção, ou a um parâmetro farmacodinâmico no qualse removeu um grupo que poderia ser um farmacóforo importante na interação fármaco-receptor. Outro parâmetro é a refratividade molar: Leva-se em consideração o peso molecular e a densidade, sendo a D:M/V, quanto maior o volume, menor a densidade e vice-versa, então quanto se tem um volume muito grande pode-se ter um átomo cristalino diferente e vai influenciar na refratividade molar, o que vai influenciar na partição, pois a forma que está vai influenciar no modo como será solvatado, possuindo solubilidade diferente, o que vai influenciar no coeficiente de partição. E parâmetros cromatográficos: Será visto na parte de controle de qualidade.