AULA 02 Quimica farmacêutoca- Introdução

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Universidade Estadual da Paraíba
Centro de Ciências Biológicas e da Saúde
Departamento de Farmácia
Química Farmacêutica 
Aula: 02
Data: 08/08/19
Introdução à Química Farmacêutica - 2º parte
	A Química Farmacêutica busca descobrir ou desenvolver o desenho de novos compostos químicos que possam ser úteis como medicamentos, aborda a ideia de que se cria o princípio ativo, ou seja a molécula que é responsável pela resposta farmacológica, todo e qualquer princípio, fármaco ou candidato a fármaco, ou seja, uma entidade química que possa exercer efeito farmacológico, possui um direcionamento para que possa ser guiado, mesmo que ocorra ao acaso, existe alguma característica, ou seja, algum perfil eletrônico que possa favorecer a esta molécula a desenvolver tal resposta farmacológica. Pode envolver desde a síntese que envolve, por exemplo, reações de substituição eletrofílica no anel aromático, halogenação, nitração, acilação, SN1 e SN2, que são importantes exatamente no processo de síntese de novos fármacos, pois é a partir dessas reações que se observa as possíveis substituição que possam surgir.
	Imagina-se um composto com uma entidade química que seja:
A síntese desse composto pode ser iniciada por uma matéria prima básica, podendo ser o ácido benzóico como exposto, então cria-se condições baseado em reações de síntese para que possa chegar a um composto como o exposto. As reações para este caso foram: Nitração, seguido de uma halogenação, esse é o objetivo da síntese, a partir daí pode-se chegar na molécula com o Nitro e com o Cl substituindo o X, mas pode-se fazer uma mistura de reação entre a estrutura e a atividade farmacológica, então ao invés de colocar Cl, mantêm-se o X, onde esse seria o F, Cl, Br ou I, não deixando de ser reação de halogenação.
A partir de então, analisa a estrutura com um dos halogênios, a partir do resultado obtido, veria qual a molécula mais interessante ou mais ativa para a resposta farmacológica desejada. Assim, já se faz o estudo de relação entre a estrutura-atividade. A Química Farmacêutica preocupa-se em identificar o alvo biológico, qual o efeito fisiológico exercido pelo alvo dentro do organismo, qual o efeito patológico atrelado ao alvo e o que se pode desenvolver de fármaco para que ele possa chegar ao alvo-biológico.
As grandes áreas que estão direcionadas para a QF, envolve conhecimentos tanto da física, bioquímica, biologia molecular, genética, química pura e aplicada, computação, biologia. Para aplicação da química medicinal.
Antes de desenvolver uma medicamento é preciso, obrigatoriamente conhecer a doença e os processos envolvidos na patologia em questão, como também é necessário conhecer os alvos moleculares relacionados, receptores, qual a função esses deveriam exercer, qual a disfunção que acomete, para descobrir suas fragilidades e se possa derrotá-lo.
Há duas grandes áreas a serem analisadas, quando a variação patológica é um processo metabólico tem-se a bioquímica relacionada a isto, e todas as vias de sinalização relacionadas (gliconeogênese, glicogenólise, formação de lípideos e colesterol) tais vias estão atreladas a outras doenças
Os quimioterápicos que envolve antibióticos, antiparasitários, antivirais, tem-se como inimigos, a bactéria, o parasita, ou o vírus, respectivamente.Quando se fala de bactéria ou vírus tem-se um agressor externo, porém no caso do câncer o agressor é uma célula própria, então entra o processo de toxicidade atrelada ao fármaco. A seletividade desenvolvida para que ele só reconheça a célula tumoral, uma bactéria, vírus ou parasita terão bioquímicas/vias metabólicas próprias e que por serem seres eucarióticos e procarióticos também terão uma morfologia diferenciada e isto é conhecer o alvo. Se faz necessário conhecer os alvos moleculares que o parasita tem, por serem uma célula procariótica que a célula eucariótica não tenha para que se direciona diretamente para o parasita ou para a bactéria, hoje se preocupa em conhecer a molécula e os alvos atrelados a ela, como também conhecer as substâncias que estão chegando até ela.
Existe dentro da QF, alguma características importantes como o alvo farmacológico, é necessário conhecer os aminoácidos e resíduos de aminoácidos. Uma proteína é criada a partir de aminoácidos, há uma classificação de aminoácidos que podem ser de caráter ácido ou de caráter básico, hidrofílicos ou lipofílicos. Quando vários aminoácidos que compartilham as mesmas características se juntam, definem o caráter do alvo, por exemplo,vários aminoácidos ácidos quando se juntam formam um alvo com caráter ácido, ou seja, os fármacos precisam ter características estruturais que possam reconhecer os alvos moleculares, como por exemplo uma proteína que possui um caráter lipofílico, para que o fármaco reconheça uma proteína lipofílica, é necessário que ele possua uma certa lipofilia. Conhece os alvos moleculares é um passo importante.
A segunda etapa é identificar no alvo quem é o sítio catalítico , que é o sítio em que vai desencadear a atividade farmacológica, os agonistas se ligam especificamente ao sítio catalítico e dispara o mecanismo daquele alvo, já os antagonistas não são capazes de ligar-se e disparar o mecanismo, eles bloqueiam o sítio catalítico, impedindo que a substância endógena ou substrato enzimático possa chegar ao sítio catalítico e desencadear a atividade. Então, o complexo enzima-substrato forma um produto, e também existe os inibidores enzimáticos que podem se ligar especificamente na região ou sejas em sítios alostéricos, um fármaco pode se ligar ao sítio alostérico e impede que o substrato possa chegar ao sítio catalítico e seja transformado em produto.
A interação do fármaco com o alvo vai depender de uma série de características eletrostáticas. Um ligação química possui compartilhamento de elétrons, a ligação covalente é irreversível porque quebra-se uma ligação e forma uma nova ligação entre uma entidade (átomo) e outra, formando uma ligação compartilhada, compartilhando elétrons com outra entidade química levando a uma outra molécula, essa ligação é irreversível, exceto em casos de quebras enzimáticas, ou seja, dentro do organismo, que possui enzimas específicas capazes de fazer quebras de ligações covalentes, já a interação química, onde o processo de ligação fármaco receptor depende basicamente disso, da capacidade que a molécula tem de primeiro chegar no alvo e segundo fazer uma interação com aquele alvo que pode ser uma ligação ou uma interação, quando se fala de interação química remete a interações eletrostáticas, isso é, possuir pólos diferentes que possam ser atraídos onde não necessariamente haverá compartilhamento de elétrons, havendo uma aproximação apenas por diferença de carga, como por exemplo a formação de pontes de hidrogênio ou ligações de hidrogênio que é uma das ligações mais comum que ocorre no sistema biológico, quando uma molécula chega no alvo (ao se tomar um fármaco ele será solvatado por água, a presença ou ausência de alimentos ou de outros líquidos pode influenciar nesse processo de dissolução) ela irá fazer interação com a água, uma interação eletrostática, então ela será absorvida e começará a circular até chegar ao alvo farmacológico que estará envolto por água, por sua vez a água está fazendo interação eletrostática com o receptor, mas também estará fazendo interação eletrostática com o fármaco, porém quando a molécula chegar no seu alvo, ela precisa ter uma afinidade maior por seu receptor do que a molécula de água. Então se tem uma proteína composta por resíduos de aminoácidos lipofílicos que possui caráter lipofílico, e sempre haverá moléculas de água circundando ela, a interação entre a molécula de água que é hidrofílica e a proteína que é lipofílica é fraca, supondo que o fármaco absorvido seja lipofílico, e quando está circulando está envolto por água, ao encontrar o receptor lipofílico se liga, pois são iguais e se aproximam por afinidade, então ele libera água e faz uma interaçãocom o receptor ,mesmo sendo uma interação hidrofóbica pois é uma interação mais interessante do que com a molécula de água, dessa forma que o fármaco encontra seu receptor. 
Porém, o receptor, assim como o fármaco, não são moléculas estáticas, são moléculas dinâmicas, o fármaco, chega, liga-se e exerce o efeito farmacológico e depois sai, esse efeito é conhecido como entalpia e entropia de acordo com a físico-química, existirá uma entalpia e uma entropia entre eles, isso é dado através da equação de Gibbs: 
 
Esse processo de interação diz que quando a energia é negativa a interação entre o fármaco e o receptor é estável, então é favorável, ou seja, o DeltaG é negativo, então o fármaco reconhece o seu receptor, e quando o DeltaG é positivo o fármaco não reconhece o seu receptor, de acordo com o conceito de afinidade da farmacologia que diz a afinidade é uma propriedade intrínseca do fármaco para com o receptor, em resumo: Interação entre o fármaco e receptor, liberação da água. Depois, liberação do fármaco e interação com água, trocas entálpicas e entrópicas, respectivamente. 
Quando a estrutura chega no alvo farmacológico, pode fazer interação eletrostática com a molécula, capaz de estabilizar o complexo fármaco-receptor, essa estabilização será baseada nos tipos de interações por ligações químicas que a molécula pode fazer com o seu alvo, por outro lado não é interessante que fármacos de uso contínuo como anti-hipertensivos façam ligações covalentes com receptores beta-adrenérgicos, pois eles ficariam inativos e então haveria uma série de efeitos tóxicos, e uma série de efeitos fisiológicos não iriam funcionar, pois os receptores precisam estarem livres para exercer, haveria por exemplo bradicardia intensa e não seria capaz de aumentar a frequência do tônus cardíaco pois os receptores iriam estar ligados covalentemente com esse fármaco de uso contínuo, fármacos de uso contínuo, jamais podem fazer ligações covalentes com nenhum alvo, mas se deseja-se desenvolver um fármaco bactericida é interessante a ligação covalente com a bactéria específica, pois há inativação da bactéria e ela será eliminada, para isso é necessário saber a finalidade do fármaco que se deseja desenvolver. 
A relação toxicidade-efeito farmacológico depende muito da relação dose-concentração, o fármaco pode ter uma afinidade com o alvo se ligando a ele por interação eletrostática, mas pode se ligar a outro alvo exercendo um efeito toxicológico por uma ligação covalente que é muito mais grave. 
Quando o fármaco chega ao alvo, ele precisa se ligar a alguns pontos na estrutura que sejam compatíveis com ele,a molécula necessita ter esses pontos específicos para que possa reconhecer o fármaco e fazer a interação.
Imagina-se uma região que se tenha três pontos específicos, numa região ânion iônica, por exemplo o ácido aspártico como resíduo de ácido carboxílico, possui ainda uma região de interação com pontes de hidrogênio com grupamentos doadores de ligação do hidrogênio, e outro interação hidrofóbica com parte da molécula, que pode ser interação por empilhamento, interação entre aromáticos ou uma interação do tipo forças de Van Der Waals, esses três pontos da molécula que interagem com o alvo específico e é capaz de reconhecer o fármaco, é chamado de grupo farmacofórico e o farmacóforo é a região na molécula imprescindível para que ela possa reconhecer a molécula e se ligar a ela, esse grupo farmacofórico é o principal responsável pela farmacodinâmica, já os grupos aux fóricos auxiliam a molécula a chegarem até o seu alvo, mas não fazem a interação específica com o alvo, mas o farmacóforo é o grupo responsável por reconhecer o alvo e se ligar a este alvo e exercer o seu efeito farmacológico , toda molécula possui uma farmacóforo específico, o problema é que muitas vezes esses farmacóforos reconhecem um alvo responsável pelo efeito farmacológico, e aquele grupo que não é o farmacóforo dela ela pode reconhecer um outro alvo que exerce um efeito toxicológico ou um efeito secundário, os efeitos colaterais muitas vezes estão atrelados aos efeitos toxicológicos e os efeitos adversos poderão ou não acontecer proveniente aquele fármaco, porque o farmacóforo pode reconhecer alvos que são responsáveis por aqueles efeitos seja colateral ou adverso. Isso porque a molécula não é específica. Existem estratégias para direcionar o fármaco, mas é impossível dizer que jamais ela vai encontrar com qualquer ou nenhum alvo, jamais ela vai chegar especificamente em um único lugar e se ligar somente a ele, e vai sair e será eliminado. Pode-se existir um direcionamento.
Para se identificar o grupo farmacofórico, a primeira coisa que se deve observar é o estudo da relação estrutura-atividade, em termos de concentração de MIC (Concentração mínima inibitória de crescimento, a concentração que impede o crescimento da bactéria), por exemplo:
F - MIC 2 μg/ml
Cl -MIC 6 - 8 μg/ml
Br - MIC 64 μg/ml
I - MIC 520 μg/ml 
	Logo se sabe que o I vai ser descartado, e sabe-se que o F é o melhor, assim já se foi feito o estudo de estrutura-atividade, o F é melhor porque a interação com algum alvo molecular da bactéria foi mais interessante, sem considerar o perfil farmacocinético, supondo que esse teste esteja sendo feito em uma placa, ou seja, um teste in vitro. Testes in vitro não se considera farmacocinética, considera-se mais a farmacodinâmica. O F é o mais eletronegativo, logo o parâmetro eletrônico é interessante, pois está relacionado com a eletronegatividade, e a eletronegatividade tem uma forte influência na resposta farmacológica, com isso,já se é capaz de dizer que o F é um farmacóforo eficiente. 
Para saber se o Nitro é um farmacóforo eficiente, substitui ele por Y, já sabendo que o F é eficiente, substitui o Nitro, então se tem um Y, por exemplo,considera-se que substituirá o Y por:
NO - MIC 2 μg/ml - muito bom 
CH3 - MIC 520 μg/ml - desprezível 
–O–CH₃ - MIC 1024 μg/ml - desprezível 
F - 8 μg/ml MIC - Bom, porém não melhor que o nitro, então o nitro continua sendo o segundo farmacóforo, assim identifica-se quem foi a melhor molécula dentro dos números da relação estrutura-atividade, assim, se é capaz de sugerir que para a estrutura a que tem a melhor resposta farmacológica é o nitro e o F, e assim identifica-se que esse é o farmacóforo. 
Vamos pensar… Como esta molécula chegará ao receptor?
Se o nitro e o F é importante então deve se fazer alguma interação adicional ou favorecer alguma interação adicional com o alvo, que possa realmente classificar como melhor. Na molécula têm-se uma região com ácido carboxílico que pode fazer uma interação eletrostática, suponha que no receptor, tem amina terciária positiva e a região do ácido é negativa, faz-se uma interação eletrostática, a segunda região da molécula faz uma interação com OH então o F faz uma interação eletrostática com o H ligado a hidroxila, por o F ser mais eletronegativo favorece isso. Na terceira região, tem-se o grupamento Nitro que possui uma carga parcial negativa de ressonância e têm-se outra região positiva que favorece a interação entre eles. A esses 3 tipos de interação exposto no esboço de receptor pode ser o principal responsável por esta molécula depois de ter sido escolhida desta forma por apresentar a melhor resposta farmacológica , observa-se a interação dela com o possível alvo farmacológico, sendo justificado dessa forma. 
Estereoquímica e ação dos Fármacos 
A relação da estereoquímica com a ação dos fármacos está muito ligada a como o farmáco pode se chegar, quando ele apresenta um Carbono quiral com variações conformacionais, como ele pode chegar ao alvo e como ele vai se comportar, quando uma mólecula possui um carbono quiral, ela possui 2 enantiomeros, 2C quirais = 4 enantiomeros, 3C quirais = 8 enantiomeros, isso poque se tem N², sendo N o numero de carbonos quirais que ele apresenta.
 
O enantiômero que é a imagem especular, observa-se que os sítios, principalmente o quadrado e o redondo estão desencontrados, isso justifica quando um enantiômero é inativo em relaçãoao outro. Porque quanto maior for o número de interações que essa molécula apresenta com o alvo, mais estável é o complexo dela com o alvo e maior é a probabilidade dela ativar o sítio catálitico, essa análise é importante quando se pensa numa mólecula quiral, que vai ter uma influência grande na resposta farmacológica, porém ela não aborda apenas a resposta farmacológica, do ponto de vista interação fármaco-receptor, essas moléculas passam por um processo de metabolismo, tem-se o sistema CYP450 que é um sistema microssomal hepático que reconhece praticamente todos os Xenobióticos que são substâncias estranhas que adentram no organismo que apresentam as isoformas: 3A4, 2D6, 3E2,cada isoforma é capaz de reconhecer um substrato, ou seja, são capazes de reconhecer um tipo de fármaco , não necessariamente um tipo, mas uma classe específica de fármaco, iso também acontece quando se pensa em uma molécula que reconhece apenas um enantiômero, ela pode não reconhecer o outro. Quando se tem uma mistura de enantiômeros em um fármaco pode se ter uma enzima que só reconheça um enantiômero e não reconheça o outro, e o outro fica acumulado e acaba não sendo eliminado por não ser metabolizado extrapolando a janela terapêutica o que acarreta em toxicidade, essa toxicidade não é do fármaco em si, mas sim do enantiômero que está acumulado por não ter sido metabolizado, a isso chama-se mistura racêmica. Porém, a enzima isomerase consegue converter o enantiômero S em enantiômero R e assim exerce seu efeito farmacológico já que é reconhecido pela enzima de metabolização.A estereoquímica é extremamente importante para que se saiba qual é o enantiômero responsável pelo efeito farmacológico e se os outros enantiômeros serão responsáveis pelo efeito toxicológico então essas interações fármaco receptor são altamente específicas e podem levar a diferenças farmacocinéticas: absorção, distribuição, eliminação e principalmente metabolismo, ou esses estereoisômeros em muitos casos são realizadas por proteínas com função estereoespecífica, ou seja, reconhece apenas um dos enantiômeros e não reconhece o outro enantiômero e com isso surge o risco de toxicidade.
Se tem uma mistura racêmica, onde 50% possui o enantiômero R e 50% o enantiômero S, deve-se observar o risco de subdose, a possível conversão do enantiômero no enantiômero com atividade farmacológica, o risco de toxicidade.
Etapas da Química Medicinal
Descoberta: escolha do alvo terapêutico para isso é preciso conhecer a doença, planejar estratégias moleculares, para que se possa pensar em uma estrutura que se chegue no alvo terapêutico, pode-se utilizar ferramentas computacionais com estudo de modelagem molecular e até a identificação de novas substâncias ativas 
Na estratégia de planejamento molecular, mesmo antes de fazê-la se é capaz de criá-la ou desenhar para se ter uma molécula que se sabe que se ela chegar no seu alvo biológico, terá uma interação adequado, sendo isto chamado de estudo in silico, ou seja, feito usando técnicas computacionais. Com isso, identifica-se ou chega a descoberta de novas substâncias ativas, que é a etapa de descoberta.Tais triagens são utilizadas para direcionar o fármaco.
A partir disso já se foi identificado o candidato a fármaco, o próximo passo é sintetizar a estrutura. Em seguida faz-se os testes mais específicos, que é a otimização ou melhoramento da estrutura do protótipo.
Para isso primeiro se avalia se tem a possibilidade de aumentar a potência ou diminuir a toxicidade, para isso é necessário começar a fazer os testes toxicológicos e os testes in vivo, farmacológico, para observar se de fato tem-se o resultado satisfatório, também é possível fazer teste de toxicidade in vitro, e se em in vitro apresentou uma alta toxicidade, é um indício de que in vivo também apresentará, mesmo assim, se investe no composto, a partir de então é necessário a adequação do perfil farmacocinético, e observa a toxicidade, já que in vivo têm-se influência da farmacocinética.
Observa-se a contribuição farmacofórica, conformação bioativa, índice de reconhecimento molecular ou seja, se existe estereoquímica para influenciar, conformação mais estável, capacidade de reconhecimento em relação ao alvo, assim estabelece uma relação de análise estrutura-atividade.
A ordem das etapas então é: Descoberta, otimização e desenvolvimento.
Na etapa de desenvolvimento faz uma avaliação dos testes feito anteriormente para saber se é viável ou não . Até a otimização chama-se de avaliação de fase não clínica 
Na etapa de desenvolvimento do medicamento, tem-se otimização das propriedades farmacocinéticas, que tanto pode ser feita em animais como em fase I clínico, e a otimização da formulação, para isso vem os testes de formas farmacêuticas. Segue-se com processos genômicos e proteômicos, identificação do alvo, validação do alvo através das funções genômicos, avaliação de doença e da própria proteômica. 
Em relação aos estudos in silico ou estudos em CAD: Utiliza modelos computadorizados, pega um alvo no banco de dados, desenha uma molécula e faz tais testes através dos estudo de docking molecular