Óxido nítrico e Farmacologia do Coração

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Rang & Dale Farmacologia
Capítulo 21: Óxido Nítrico e Mediadores Relacionados
Óxido nítrico | Síntese, inativação e transporte
· O NO é sintetizado a partir de L-arginina e O2 molecular pela NOS
· A NOS existe em três isoformas: induzível (NOS2), e as formas constitutivas “endotelial” (NOS3, que não é restrita a células endoteliais) e neuronal (NOS1). As NOSs são flavoproteínas diméricas que contêm tetra-hidrobiopterina e apresentam homologia com o citocromo P450. As enzimas constitutivas são ativadas pela cálcio-calmodulina. A sensibilidade à cálcio-calmodulina é regulada pela fosforilação de resíduos específicos nas enzimas
· A NOS2 é induzida em macrófagos e outras células por citocinas inflamatórias, especialmente por γ-interferona
· A NOS1 está presente no SNC (ver Capítulos 38 a 41) e em alguns nervos autônomos
· Além do endotélio, a NOS3 está presente em plaquetas e outras células
· O NO se difunde para locais de ação em células vizinhas. Isso é regulado pelo estado de oxidação-redução da hemoglobina alfa, que está presente nas junções mioendoteliais que atuam como corredores de difusão ao longo da lâmina elástica interna (e em outras células): a sinalização pode ocorrer quando o heme está no estado Fe3+, mas para – como um sinal vermelho – quando o heme está no estado Fe2+
· O NO é inativado pela combinação com o heme da hemoglobina ou por oxidação a nitrito e nitrato, que são eliminados na urina; também está presente no ar exalado, especialmente em pacientes com doenças inflamatórias pulmonares como a bronquite
· O NO pode reagir reversivelmente com resíduos de cisteína (p. ex., na globina ou na albumina) para formar nitrosotióis estáveis; em consequência, as hemácias podem atuar como um tipo de fonte de NO regulada por O2. O NO liberado por essa via escapa da inativação pelo heme ao ser exportado via resíduos cisteína na proteína de troca de ânions presente nas membranas das hemácias.
Ações do óxido nítrico
· O NO atua por meio de:
· Combinação com o heme na GC, ativando a enzima, aumentando o GMPc e, em consequência, reduzindo a [Ca2+]i
· Combinação com grupos heme em outras proteínas (p. ex., citocromo c oxidase)
· Combinação com o ânion superóxido para produzir o ânion peroxinitrito, citotóxico
· Nitrosilação de proteínas, lipídios e ácidos nucleicos 
· Os efeitos do NO incluem:
· Vasodilatação, inibição da adesão e agregação de plaquetas e monócitos, inibição da proliferação da musculatura lisa, proteção contra ateroma, remodelação vascular e angiogênese
· Efeitos sinápticos no sistema nervoso central e periférico
· Defesa do hospedeiro e efeitos citotóxicos sobre patógenos 
· Citoproteção.
Inibição da via L-arginina/óxido nítrico
· Os glicocorticoides inibem a biossíntese da óxido nítrico sintase 2 (NOS2) 
· Os análogos sintéticos da arginina e citrulina (p. ex., L-NMMA, L-NAME) competem com a arginina e são ferramentas experimentais úteis. Os inibidores seletivos de isoformas incluem a S-metil-L-tiocitrulina (seletiva para a NOS1)
· A ADMA (dimetilarginina assimétrica) é um inibidor endógeno da NOS.
Óxido nítrico em fisiopatologia
· O NO é sintetizado em condições fisiológicas e patológicas
· A redução ou o aumento da produção de NO podem contribuir para o desenvolvimento de doenças
· Ocorre produção deficiente de NO neuronal em lactentes com estenose pilórica hipertrófica. A produção de NO endotelial está reduzida em pacientes com hipercolesterolemia e alguns outros fatores de risco associados à aterosclerose, podendo contribuir para a aterogênese
· A produção excessiva de NO pode ser importante em doenças neurodegenerativas (ver Capítulo 41) e no choque séptico (ver Capítulo 23).
Usos clínicos de óxido nítrico em terapêutica	
· Os doadores de NO (p. ex., nitroprussiato e nitrovasodilatadores orgânicos) já estão bem estabelecidos (ver Capítulos 22 e 23)
· Os inibidores da fosfodiesterase tipo V (p. ex., sildenafila, tadalafila) potencializam a ação do NO. Eles são usados no tratamento da disfunção erétil (ver Capítulo 36)
· Outras possíveis indicações estão sendo investigadas (p. ex., hipertensão pulmonar, estase gástrica)
· O NO inalado é usado em cuidados intensivos de adultos e recém-nascidos com síndrome de angústia respiratória
· Investiga-se a inibição da biossíntese do NO em distúrbios caracterizados por superprodução de NO (p. ex., inflamações e doenças neurodegenerativas). Lamentavelmente, a NG-monometil-L-arginina (L-NMMA) aumenta a mortalidade em uma dessas condições (sepse).
Seção 3: Fármacos que afetam os grandes sistemas de órgãos
Capítulo 22: Coração
Arritmias cardíacas
· As arritmias originam-se em decorrência de:
· Retardo da pos-despolarizacao, que desencadeia batimentos ectópicos
· Reentrada, decorrente de bloqueio parcial de condução
· Atividade ectópica de marca-passo
· Bloqueio cardíaco
· O retardo da pos-despolarizacao é causado por uma corrente de entrada associada a Ca2+ intracelular anormalmente elevado
· A reentrada é facilitada quando partes do miocárdio são despolarizadas em decorrência de uma doença
· A atividade ectópica de marca-passo é exacerbada pela atividade simpática
· O bloqueio cardíaco advém de doença no sistema de condução, especialmente do nó atrioventricular
· Clinicamente, as arritmias estão divididas:
· De acordo com seu local de origem (supraventricular e ventricular)
· De acordo com aumento ou diminuição da frequência cardíaca (taquicardia ou bradicardia).
Contração miocárdica
· Os fatores controladores são:
· Contratilidade intrínseca do miocárdio
· Fatores circulatórios extrínsecos
· A contratilidade do miocárdio depende, criticamente, do Ca2+ intracelular e, por isso, de:
· Entrada de Ca2+ através da membrana celular
· Armazenamento de Ca2+no retículo sarcoplasmático
· Os principais fatores que controlam a entrada de Ca2+ são:
· Atividade dos canais de cálcio controlados por voltagem
· Na+ intracelular, que afeta as trocas Ca2+/Na+
· Catecolaminas, glicosídios cardíacos e outros mediadores e fármacos influenciam esses fatores
· O controle extrínseco da contração cardíaca dá-se por intermédio da dependência do trabalho de batimento sobre o volume diastólico final, expresso na lei de Frank-Starling
· O trabalho cardíaco é afetado independentemente pela pós-carga (i. e., resistência periférica e complacência arterial) e pela pré-carga (i. e., pressão venosa central).
Fluxo coronariano, isquemia e infarto agudo do miocárdio
· Em relação ao consumo de oxigênio, o coração tem irrigação menor do que a maioria dos órgãos
· O fluxo coronariano é controlado principalmente por:
· Fatores físicos, incluindo a pressão transmural durante a sístole 
· Metabólitos vasodilatadores
· A inervação autônoma é de importância menor
· A isquemia coronariana geralmente decorre de aterosclerose e causa angina. Isquemia súbita geralmente é causada por trombose e pode resultar em IAM (morte de uma região do miocárdio)
· O espasmo coronariano pode causar angina (angina variante)
· A isquemia causa sobrecarga celular de Ca2+ e pode ser responsável por:
· Morte celular
· Arritmias.
Controle autônomo do coração
· A atividade simpática, atuando por intermédio dos receptores β1-adrenérgicos, aumenta a frequência, a contratilidade e o automatismo cardíacos, mas reduz a eficiência cardíaca (com relação ao consumo de oxigênio)
· Os receptores β1-adrenérgicos atuam por aumento da formação de cAMP, o que aumenta as correntes de Ca2+
· A atividade parassimpática, atuando por intermédio dos receptores muscarínicos M2, causa diminuição da frequência cardíaca, diminuição da força de contração (somente dos átrios) e inibição da condução atrioventricular
· Os receptores M2 inibem a formação de cAMP e também abrem os canais de potássio, causando hiperpolarização.
Usos clínicos dos antiarrítmicos da classe I
· Classe Ia (p. ex., disopiramida)
· Arritmias ventriculares
· Prevenção de FA paroxística recorrente desencadeada por hiperatividade vagal
· Classe Ib (p. ex., lidocaína intravenosa)
· Agora raramente utilizado
· Classe Ic
· Prevenção de FA paroxística (flecainida)· Taquiarritmias recorrentes associadas a vias de condução anormais (p. ex., síndrome de Wolff-Parkinson-White).
Usos clínicos dos antiarrítmicos da classe II (p. ex., propranolol, timolol)
· Reduzir mortalidade após IAM
· Impedir a recorrência de taquiarritmias (p. ex., fibrilação atrial paroxística) provocada por aumento da atividade simpática
· No controle do hipertireoidismo, enquanto o controle com fármacos antitireoidianos está sendo estabelecido (ver Capítulo 35).
Usos clínicos dos antiarrítmicos da classe III
· Amiodarona: taquicardia associada à síndrome de Wolff-Parkinson-White. Tem efeito, também, em muitas outras taquiarritmias supraventriculares e ventriculares, mas apresenta graves efeitos adversos
· Sotalol (racêmico) combina ações das classes III e II. É usado nas arritmias supraventriculares paroxísticas e suprime extrassístoles ventriculares e períodos breves de taquicardia ventricular.
Usos clínicos dos antiarrítmicos da classe IV
· O verapamil é o fármaco principal. É usado:
· Para prevenir recorrência de TSV paroxística
· Para reduzir a frequência ventricular em pacientes com fibrilação atrial, uma vez que não tenham síndrome de Wolff-Parkinson-White ou um distúrbio relacionado
· O diltiazem é semelhante
· No passado, o verapamil era administrado por via intravenosa para extinguir TSV; atualmente, seu uso para este fim é raro, pois a adenosina é mais segura. (Uma preparação de liberação lenta de verapamil é, por vezes, utilizada para tratar hipertensão e/ou angina, em especial quando se pretende retardar a frequência cardíaca, mas um antagonista dos receptores β-adrenergicos é contraindicado.)
Usos clínicos dos glicosídios cardíacos (p. ex., digoxina)
· Para reduzir a frequência ventricular em fibrilação atrial rápida persistente
· Tratamento de insuficiência cardíaca nos pacientes que continuam sintomáticos apesar do uso ótimo de diuréticos e IECA (ver Capítulo 23).
Nitratos orgânicos
· Compostos importantes incluem o trinitrato de glicerila e o composto de ação mais prolongada mononitrato de isossorbida
· Esses fármacos são potentes vasodilatadores, atuando sobre as veias de modo a reduzir a pre-carga cardíaca, e nas artérias para reduzir a reflexão das ondas arteriais e, consequentemente, a pos-carga
· Atuam por meio do NO, ao qual são metabolizados. O NO estimula a formação de GMPc e, assim, ativa a proteinoquinase G, afetando as proteínas contráteis (cadeias leves de miosina) e a regulação do Ca2+
· Experimentalmente ocorre tolerância. Tal fato é de importância clínica com o uso frequente de fármacos de ação prolongada ou preparações de liberação contínua
· A eficácia na angina decorre, em parte, da redução da carga cardíaca e, em parte, da dilatação dos vasos coronarianos colaterais, causando uma distribuição mais eficaz do fluxo coronariano. A dilatação desses vasos em constrição é particularmente benéfica na angina variante.
· Efeitos indesejáveis graves são incomuns; podem ocorrer inicialmente cefaleia e hipotensão postural. Em raros casos, a superdosagem pode causar metemoglobinemia.
Usos clínicos dos nitratos orgânicos
· Angina estável:
· Prevenção (p. ex., uso diário de mononitrato de isossorbida ou trinitrato de glicerila por via sublingual, imediatamente antes de esforço físico)
· Tratamento (trinitrato de glicerila sublingual)
· Angina instável: trinitrato de glicerila intravenoso
· Insuficiência cardíaca aguda: trinitrato de glicerila intravenoso
· Insuficiência cardíaca crônica: mononitrato de isossorbida, com hidralazina em pacientes de origem africana (ver Capítulo 23).
Antagonistas do cálcio
· Bloqueiam a entrada de Ca2+ por restrição da abertura dos canais de cálcio tipo L operados por voltagem
· Há três antagonistas tipo L principais. Os fármacos típicos são: verapamil, diltiazem e di-hidropiridinas (p. ex., nifedipino)
· Afetam principalmente o coração e a musculatura lisa, inibindo a entrada de Ca2+ causada por despolarização nesses tecidos
· A seletividade entre o coração e a musculatura lisa varia; o verapamil é relativamente cardiosseletivo, o nifedipino é relativamente seletivo para a musculatura lisa, e o diltiazem é intermediário
· O efeito vasodilatador (principalmente di-hidropiridinas) ocorre principalmente em vasos de resistência, reduzindo a pós-carga. Os antagonistas do cálcio dilatam os vasos coronários, o que é importante na angina variante
· Efeitos sobre o coração (verapamil, diltiazem): ação antiarrítmica (principalmente taquicardias atriais) em virtude do comprometimento da condução atrioventricular; redução da contratilidade
· Usos clínicos:
· Como antiarrítmica (principalmente verapamil)
· Angina (p. ex., diltiazem)
· Hipertensão (principalmente di-hidropiridinas)
· Os efeitos adversos incluem cefaleia, constipação intestinal (verapamil) e edema pré-tibial (di-hidropiridinas). Há risco de sobrevir insuficiência cardíaca ou bloqueio cardíaco, especialmente com o verapamil.
Usos clínicos dos antagonistas do cálcio
· Arritmias (verapamil):
· Para diminuir a frequência cardíaca na FA rápida
· Para impedir a recorrência de TSV (a administração intravenosa de verapamil para extinguir crises de TSV foi substituída pelo uso de adenosina)
· Hipertensão: geralmente uma di-hidropiridina (p. ex., anlodipino ou nifedipino de liberação lenta; ver Capítulo 23)
· Na prevenção da angina (p. ex., di-hidropiridina ou diltiazem).