Mecanismos de Defesa do Hospedeiro

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​ IMUNIDADE (Cap 1 e 2 - Abbinhas) 
 
Os mecanismos de defesa do hospedeiro são constituídos pela ​imunidade inata​, 
responsável pela proteção inicial contra as infecções, e pela ​imunidade adquirida​, também 
chamada de imunidade específica ou imunidade adaptativa, que se desenvolve mais 
lentamente e proporciona uma defesa mais especializada e mais eficaz contra as infecções. 
 
 
● Existem dois tipos de imunidade adquirida, conhecidos como imunidade humoral e 
imunidade celular, que são mediados por células e moléculas diferentes e fornecem 
a defesa contra microrganismos extra e intracelulares, respectivamente. 
● A ​imunidade humoral é mediada por proteínas chamadas ​anticorpos​, produzidas 
pelos ​linfócitos B​. 
● Os anticorpos não têm acesso aos microrganismos que vivem e se multiplicam 
dentro de células infectadas. A defesa contra esses microrganismos intracelulares é 
chamada de ​imunidade celular​, porque é mediada pelas células conhecidas como 
linfócitos T​. 
● A imunidade pode ser induzida em um indivíduo pela infecção ou pela vacinação 
(imunidade ativa) ou conferida a um indivíduo pela transferência de anticorpos ou 
linfócitos de um indivíduo imunizado ativamente (imunidade passiva). 
 
O sistema imunológico é capaz de reagir a um grande número e a uma enorme 
variedade de patógenos e outros antígenos estranhos, mas não reage contra 
substâncias potencialmente antigênicas do hospedeiro – também conhecidas como 
autoantígenos. Essa auto insensibilidade é chamada de tolerância imunológica, 
referindo-se à capacidade do sistema imunológico de coexistir (tolerar) com 
moléculas, células e tecidos próprios potencialmente antigênicos. 
 
● Os ​linfócitos são as únicas células que possuem receptores específicos para 
antígenos diversos, sendo os principais mediadores da imunidade adquirida. Essas 
células são diferenciadas pelas ​proteínas de superfície que podem ser 
identificadas por painéis de anticorpos monoclonais. A nomenclatura padrão para 
essas proteínas é a designação numérica ​CD​. 
● Os receptores de antígenos dos linfócitos T reconhecem apenas fragmentos 
peptídicos de proteínas antigênicas que são ligados a moléculas de apresentação 
especializadas, chamadas de moléculas do complexo principal de 
histocompatibilidade (​MHC​, do inglês, major histocompatibility complex), na 
superfície de células especializadas, conhecidas como células apresentadoras de 
antígenos. 
● Entre os linfócitos T, as células T ​CD4+ são chamadas de ​células T auxiliares​, 
porque ajudam os linfócitos B a produzir anticorpos e as células fagocitárias a ingerir 
os microrganismos. Os linfócitos T ​CD8+ são chamados de ​linfócitos T citotóxicos 
porque destroem as células infectadas por microrganismos intracelulares. 
● Outra classe de linfócitos é chamada de ​células natural killer (NK)​, que também 
matam células do infectadas do hospedeiro, mas, diferentemente das células B e T, 
elas não expressam receptores de antígenos distribuídos clonalmente. As células 
NK são componentes da imunidade inata, capaz de atacar rapidamente células 
infectadas. 
● Todos os linfócitos se originam de ​células-tronco na medula óssea​. Os linfócitos B 
amadurecem na medula óssea, e os linfócitos T amadurecem em um órgão 
chamado ​timo​. Esses locais nos quais linfócitos maduros são produzidos (gerados) 
são chamados de ​órgãos linfóides geradores​. Os linfócitos maduros saem dos 
órgãos linfóides geradores e entram na circulação e nos ​órgãos linfoides periféricos​, 
onde podem encontrar o antígeno para o qual expressam receptores específicos. 
● Quando os linfócitos virgens reconhecem os antígenos microbianos e recebem 
sinais adicionais desencadeados pelos patógenos, os linfócitos específicos para o 
antígeno proliferam e se diferenciam em células efetoras e células de memória. 
● As células efetoras são da progênie diferenciada de células virgens que têm a 
habilidade de produzir moléculas cuja função é eliminar antígenos. As células 
efetoras da linhagem dos linfócitos B são células que secretam anticorpos, 
conhecidas como ​plasmócitos​. Os plasmócitos desenvolvem-se em resposta à 
estimulação antigênica nos órgãos linfoides periféricos, onde ele podem permanecer 
e produzir anticorpos. 
● As células efetoras T CD4+ (células T auxiliares) produzem proteínas, chamadas 
citocinas​, que ativam as células B, os macrófagos e outros tipos de células, 
mediando assim a função auxiliar dessa linhagem, e as células 
● efetoras T CD8+ (​CTL​) possuem as engrenagens para destruir as células do 
hospedeiro que estão infectadas. 
● As células de memória, também geradas da progênie de linfócitos estimulados pelo 
antígeno, sobrevivem por muito tempo na ausência do antígeno. Por esse motivo, a 
frequência das células de memória aumenta com a idade, provavelmente devido à 
exposição a microrganismos do meio ambiente. Quando as células de memória 
encontram o mesmo antígeno que induziu o seu desenvolvimento, elas respondem 
rapidamente, iniciando respostas imunológicas secundárias. 
● As portas comuns de entrada dos microrganismos – a pele, o trato gastrointestinal e 
o trato respiratório – contêm células apresentadoras de antígenos (​APC​, do inglês, 
antigen-presenting cells) especializadas, localizadas no epitélio que capturam os 
antígenos, transportam-nos para os tecidos linfóides periféricos e os expõem 
(apresentam) aos linfócitos. 
● Os tecidos do sistema imunológico são formados pelos órgãos linfoides geradores, 
nos quais os linfócitos T e B amadurecem, tornando-se competentes para responder 
aos antígenos, e os órgãos linfoides periféricos, nos quais as respostas 
imunológicas secundárias aos microrganismos são iniciadas. 
● Os órgãos linfoides periféricos, que incluem os linfonodos, o baço e os sistemas 
imunológicos das mucosas e cutâneo, são organizados para otimizar as 
interações entre antígenos, APC e linfócitos de modo a estimular o desenvolvimento 
da imunidade adquirida. 
● Os linfócitos virgens recirculam constantemente entre o sangue e os órgãos linfoides 
periféricos, onde podem ser ativados por antígenos para tornarem-se células 
efetoras, e os linfócitos efetores migram dos tecidos linfóides para os locais de 
infecção, onde os patógenos são eliminados. 
 
 
 
● Os linfonodos são agregados nodulares encapsulados de tecido linfóide, localizados 
ao longo dos canais linfáticos por todo o corpo. 
● O ​baço é um órgão abdominal altamente vascularizado, que desempenha o mesmo 
papel que os linfonodos na resposta imunológica às infecções que ganham acesso 
ao sangue. 
● As duas principais reações celulares da imunidade inata são a ​inflamação​, que é 
induzida por citocinas e outras moléculas e serve para trazer leucócitos e proteínas 
plasmáticas ao local de infecção ou lesão, e a ​defesa antiviral​, que é mediada por 
interferons tipo I (uma família particular de citocinas) e células NK. 
● Em adição ao combate a infecções, a resposta imunológica inata estimula a 
imunidade adaptativa subsequente provendo sinais que são essenciais para a 
iniciação da resposta de linfócitos T e B específicos de antígeno. 
● O sistema imunológico adquirido utiliza as seguintes estratégias para combater a 
maioria dos microrganismos: 
- Anticorpossecretados ligam-se aos micróbios extracelulares, bloqueiam sua 
capacidade de infectar células do hospedeiro e promovem sua ingestão e 
subsequente destruição por fagócitos. 
- Fagócitos ingerem os micróbios e os destroem, e as células T auxiliares aumentam 
as capacidades microbicidas dos fagócitos. 
- Células T auxiliares recrutam leucócitos para destruir micróbios e intensificam a 
função de barreira epitelial para expelir microrganismos. 
OBS: ​Leucócitos agranulócitos - linfócitos e monócitos/ ​granulócitos - eosinófilos, 
basófilos e neutrófilos. 
- Os linfócitos T citotóxicos destroem as células infectadas pelos microrganismos que 
são inacessíveis aos anticorpos. 
● A maioria dos linfócitos efetores induzidos por um patógeno infeccioso morre por 
apoptose depois que o microrganismo é eliminado, retornando, então, o sistema 
imunológico para seu estado de repouso basal, chamado de homeostasia. 
IMUNIDADE INATA 
 
● O sistema imunológico inato normalmente responde da mesma maneira em 
encontros subsequentes com um patógeno, enquanto o sistema imunológico 
adquirido responde de maneira mais eficaz a cada encontro sucessivo com um 
patógeno. 
● Os mecanismos da imunidade inata reconhecem e respondem a um número limitado 
de moléculas microbianas, muito menores que o número quase ilimitado de 
antígenos microbianos e não microbianos que são reconhecidos pelo sistema 
imunológico adquirido. 
● As ​moléculas microbianas que estimulam a imunidade inata são muitas vezes 
chamadas de padrões moleculares associados ao patógeno (​PAMP​, do inglês, 
pathogen-associated molecular patterns), para indicar que elas estão presentes em 
agentes infecciosos (patógenos) e são compartilhadas por micróbios do mesmo tipo. 
Os receptores da imunidade inata que reconhecem essas estruturas compartilhadas 
são chamados de ​receptores de reconhecimento de padrões​. 
● Um patógeno não pode escapar da imunidade inata simplesmente pela mutação ou 
por não expressar os alvos de reconhecimento: os microrganismos que não 
expressam formas funcionais dessas estruturas perdem sua capacidade de infectar 
e colonizar o hospedeiro. 
● O sistema imunológico inato também reconhece ​moléculas que são liberadas das 
células danificadas ou necróticas​. Essas moléculas são chamadas de padrões 
moleculares associados ao dano (​DAMP​, do inglês, damage-associated molecular 
patterns). 
● Os receptores do sistema imunológico inato estão codificados na linhagem 
germinativa, não sendo produzidos pela recombinação somática dos genes. 
● No sistema imunológico inato, os receptores não são distribuídos clonalmente; ou 
seja, receptores idênticos são expressos em todas as células de um determinado 
tipo, como os macrófagos. Consequentemente, muitas células da imunidade inata 
podem reconhecer e responder ao mesmo microrganismo. 
● O sistema imunológico inato não reage contra o hospedeiro​. 
● Microrganismos que rompem o epitélio, bem como células mortas em tecidos, são 
detectados por macrófagos residentes, células dendríticas e outras células 
sentinelas. Algumas dessas células reagem principalmente a citocinas secretoras, 
que iniciam o processo de inflamação, e fagócitos destroem os microrganismos e 
eliminam as células danificadas. 
● Os receptores usados pelo sistema imunológico inato para reagir contra os 
microrganismos e células danificadas são expressos nos fagócitos, células 
dendríticas e muitos outros tipos celulares, incluindo os linfócitos e as células 
epiteliais e endoteliais. 
● Os receptores tipo Toll (​TLR​, do inglês, Toll-like receptors) são específicos para 
diferentes componentes dos microrganismos. Muitos TLR estão presentes na 
superfície celular, onde ​reconhecem os produtos dos microrganismos extracelulares​, 
e outros TLR estão nos ​endossomas​, para dentro dos quais os microrganismos são 
ingeridos. Os sinais gerados pela ligação dos receptores tipo Toll ativam fatores de 
transcrição que estimulam a produção de genes que codificam citocinas, enzimas e 
outras proteínas envolvidas nas funções antimicrobianas dos fagócitos ativados e 
das outras células. 
● Os receptores tipo NOD (​NLR​, do inglês, NOD-like receptors) são uma grande 
família de receptores citosólicos que detectam DAMP e PAMP no citoplasma. Alguns 
NLR reconhecem uma ampla variedade de substâncias não relacionadas 
estruturalmente e utilizam um mecanismo de sinalização especial. 
● Vários receptores citoplasmáticos reconhecem ácidos nucleicos virais ou peptídeos 
bacterianos; por exemplo, a família do receptor tipo RIG (​RLR​, do inglês, RIG-like 
receptor) ​reconhece o RNA viral. 
● Os componentes do sistema imunológico inato incluem células epiteliais, as células 
sentinelas em tecidos (macrófagos, células dendríticas e outros), células NK e uma 
série de proteínas plasmáticas. 
● As portas de entrada frequentes dos microrganismos – a pele, o trato gastrointestinal 
e o trato respiratório – são protegidas por um epitélio contínuo que fornece barreiras 
físicas e químicas contra as infecções. 
● As células epiteliais também produzem antibióticos peptídicos, chamados 
defensinas e catelicidinas​, que destroem as bactérias. Além disso, o epitélio 
contém linfócitos chamados de linfócitos T intraepiteliais, que pertencem à linhagem 
das células T, mas expressam receptores de antígenos de diversidade limitada. 
● Os dois tipos de fagócitos circulantes, os ​neutrófilos e os monócitos​, são células 
sanguíneas recrutadas para locais de infecção, onde reconhecem e ingerem os 
microrganismos para que sejam destruídos. 
● Em resposta às infecções, a produção dos neutrófilos na medula óssea cresce 
rapidamente e é estimulada pelas citocinas, conhecidas como fatores estimulantes 
de colônias (​CSF​, do inglês, colony-stimulating factors), que são produzidas por 
muitos tipos celulares em resposta às infecções. 
● Os neutrófilos ingerem os microrganismos na circulação e entram rapidamente nos 
tecidos extravasculares nos locais de infecção, onde também ingerem e destroem 
microrganismos. 
● Os monócitos são menos abundantes do que os neutrófilos e também ingerem 
microrganismos no sangue e nos tecidos. Os monócitos que entram nos tecidos 
extravasculares diferenciam-se em células chamadas ​macrófagos​, que, 
diferentemente dos neutrófilos, sobrevivem por longos períodos nesses locais. 
● Os macrófagos desempenham vários papéis importantes na defesa do hospedeiro – 
eles produzem citocinas que iniciam e regulam a inflamação, ingerem e destroem 
microrganismos, além de limpar tecidos mortos e iniciar o processo de reparação 
tecidual. 
● Os macrófagos podem ser ativados por duas vias diferentes que desempenham 
funções distintas. Essas ​vias de ativação foram denominadas ​clássica e alternativa​. 
A ​ativação clássica de macrófagos é induzida por sinais imunológicos inatos, como 
aqueles dos TLR, e pela ​citocina IFN-y (interferon-y)​, que pode ser produzida nas 
respostas imunes inata e adquirida. Os macrófagos ativados classicamente, também 
denominados ​M1​, estão envolvidos na destruição de micróbios e na ativação da 
inflamação. A ​ativação alternativa de macrófagos ocorre na ausência de sinais 
fortes do TLR e é induzida pelas ​citocinas IL-4 e IL-13​; esses macrófagos, 
chamados​M2​, parecem ser mais importantes para a reparação tecidual e para o 
controle da inflamação. 
● As ​células dendríticas respondem aos microrganismos por meio da produção de 
numerosas citocinas que desempenham duas funções: elas iniciam a inflamação e 
estimulam as respostas imunes adquiridas. Ao detectar microrganismos e interagir 
com linfócitos, especialmente células T, as células dendríticas constituem uma ponte 
importante entre a imunidade inata e a adquirida. 
● Os ​mastócitos são células derivadas da medula óssea com grânulos 
citoplasmáticos abundantes que contêm aminas vasoativas, como a histamina​, que 
causam vasodilatação e aumento da permeabilidade dos capilares, bem como 
enzimas proteolíticas que podem matar bactérias ou toxinas microbianas inativas. 
Os mastócitos estão presentes na pele e no epitélio mucoso e podem ser ativados 
por produtos microbianos ligando-se aos TLR, como parte da imunidade inata, ou 
por um mecanismo dependente de um anticorpo especial. 
● As células natural killer (NK), ou exterminadoras naturais, são uma classe de 
linfócitos que reconhecem células infectadas e estressadas e respondem destruindo 
essas células e ​produzindo uma citocina que ativa os macrófagos, o IFN-y​. 
● Na ativação por células infectadas, as células NK esvaziam os conteúdos de seus 
grânulos citoplasmáticos no espaço extracelular no ponto de contato com a célula 
infectada. As proteínas do grânulo, então, entram nas células infectadas e ativam 
enzimas que ​induzem a apoptose​. 
● Os mecanismos citotóxicos das células NK, que são os mesmos mecanismos 
usados pelos linfócitos T citotóxicos, resultam na morte de células infectadas. 
● As células NK ativadas também sintetizam e secretam a citocina interferon-y​. O 
IFN-y ativa macrófagos para se tornarem mais efetivos na morte de microrganismos 
fagocitados. 
 
 
● O hospedeiro utiliza os CTL (citotóxicos) para reconhecer antígenos virais 
apresentados por MHC, os vírus inibem a expressão de MHC para escapar do 
extermínio das células infectadas pelos CTL, e as células NK podem compensar a 
resposta deficiente do CTL pelo fato de as células NK serem mais eficazes na 
ausência das moléculas de MHC. 
● O ​sistema complemento é uma coleção de proteínas presentes na circulação e 
ligadas à membrana que são importantes na defesa contra os microrganismos. 
Muitas proteínas do complemento são enzimas proteolíticas, e sua ativação envolve 
a ativação sequencial dessas enzimas, algumas vezes chamada de cascata 
enzimática. A cascata do complemento pode ser ativada por três via: 
- A ​via alternativa é desencadeada quando algumas proteínas do complemento são 
ativadas na superfície dos microrganismos e não podem ser controladas. Essa via é 
um componente da imunidade inata. 
- A ​via clássica é desencadeada com mais frequência depois que anticorpos se ligam 
a microrganismos ou a outros antígenos, sendo um componente do braço humoral 
da imunidade adquirida. 
- A via da lectina é ativada quando uma proteína plasmática ligante de carboidrato, a 
lectina ligante de manose (​MBL​, do inglês, mannose-binding lectin), liga-se à 
manose terminal nas glicoproteínas da superfície dos microrganismos. É um 
componente da imunidade inata. 
 
● O componente central do complemento é uma proteína plasmática chamada ​C3​, que 
é clivada pelas enzimas geradas nas etapas iniciais. O principal fragmento 
proteolítico de C3, chamado ​C3b​, se liga de maneira covalente a microrganismos, 
sendo capaz de ativar proteínas do complemento presentes na superfície 
bacteriana. 
● Em primeiro lugar, o C3b reveste os microrganismos, ligando-os às células 
fagocitárias por meio de receptores para o C3b expresso nos fagócitos. Assim, os 
microrganismos que são revestidos com as proteínas do complemento são ingeridos 
rapidamente e destruídos pelos fagócitos. Esse processo de revestir um 
microrganismo com moléculas que são reconhecidas por receptores em fagócitos é 
chamado de ​opsonização​. Em segundo lugar, alguns fragmentos proteolíticos das 
proteínas do complemento, em especial ​C5a e C3a​, são quimioatrativos para 
leucócitos (sobretudo neutrófilos e monócitos), promovendo o recrutamento dos 
leucócitos (inflamação) no local da ativação do complemento. Em terceiro lugar, a 
ativação do complemento culmina na formação de um complexo proteico polimérico 
que se insere na membrana celular microbiana, perturbando a permeabilidade da 
barreira que leva à lise osmótica ou à apoptose do microrganismo. 
● A proteína ​C-reativa (​CRP​, do inglês, C-reactive protein) é uma ​pentraxina 
(molécula de cinco cabeças) que se liga à fosforilcolina dos microrganismos e 
opsoniza os microrganismos para que sejam fagocitados pelos macrófagos, que 
expressam um receptor para a CRP. A CRP também pode ativar proteínas da via 
clássica do complemento. 
● As citocinas são proteínas solúveis que servem de mediadoras nas reações 
imunológicas e inflamatórias, sendo responsáveis pela comunicação entre leucócitos 
e entre os leucócitos e outras células. A maioria das citocinas cuja estrutura 
molecular está definida é chamada, por convenção, de ​interleucina​. Na imunidade 
inata, as principais fontes de citocinas são as células dendríticas e os macrófagos 
ativados pelo reconhecimento de microrganismos. As citocinas são produzidas em 
pequenas quantidades em resposta a um estímulo externo e se ligam a receptores 
de alta afinidade nas células-alvo. 
● As citocinas da imunidade inata desempenham várias funções na defesa do 
hospedeiro. O fator de necrose tumoral (​TNF​, do inglês, tumor necrosis factor), a 
interleucina-1 (IL-1) e as ​quimiocinas (citocinas quimioatrativas) são as principais 
citocinas envolvidas no recrutamento de neutrófilos no sangue e monócitos aos 
locais de infecção. 
● O TNF e a IL-1 também têm efeitos sistêmicos, incluindo a indução da febre pela 
atuação no hipotálamo, e, assim como a IL-6​, eles estimulam células do fígado a 
produzirem diversas proteínas chamadas reagentes de fase aguda, como a proteína 
C-reativa e o fibrinogênio, que contribuem para o extermínio microbiano. 
● Como o IFN-y também é produzido pelas células T, ele é considerado uma citocina 
tanto da imunidade inata quanto da imunidade adquirida. 
● As principais respostas imunes inatas protetoras a diferentes tipos de 
microrganismos são as seguintes: 
- Bactérias extracelulares e fungos são combatidos, sobretudo pela resposta 
inflamatória aguda, na qual neutrófilos e monócitos são recrutados ao local de 
infecção e pelo sistema do complemento. 
- A defesa contra bactérias fagocitadas e intracelulares é mediada por macrófagos, 
que são ativados por receptores tipo Toll e outros sensores, bem como citocinas. 
- A defesa contra vírus é oferecida por ​interferons tipo I​ e células natural killer. 
● Os neutrófilos e os monócitos migram para os locais de infecção extravascular ou 
dano tecidual ligando-se às moléculas de adesão endotelial e em resposta a 
estímulos quimioatrativos produzidos por células teciduais em resposta a PAMP e 
DAMP. A migração dos leucócitos do sangue para os tecidos é um processo com 
múltiplos passos que consiste em interações adesivas fracas dos leucócitos àscélulas endoteliais, seguidas por uma adesão firme e, então, pela transmigração 
através do endotélio. 
 
 
 
● Se um agente infeccioso penetra em um epitélio e entra no tecido subepitelial, os 
macrófagos residentes e outras células reconhecem o patógeno e respondem 
produzindo citocinas. Duas dessas citocinas, o TNF e a IL-1, atuam no endotélio de 
vênulas próximas ao local de infecção. 
● Produtos microbianos e citocinas inflamatórias como o TNF fazem com que os 
capilares tornem-se permeáveis, permitindo que proteínas circulantes, incluindo 
proteínas e anticorpos do complemento, saiam dos vasos sanguíneos e entrem no 
sítio tecidual de infecção. Essas proteínas atuam juntamente com fagócitos para 
destruir os agentes ofensivos. 
● Em algumas infecções, leucócitos sanguíneos que não neutrófilos e macrófagos, 
como eosinófilos, podem ser recrutados a locais de infecção e oferecem defesa 
contra os patógenos. 
 
 
 
● Os neutrófilos e os macrófagos ingerem (fagocitam) patógenos e destroem os 
microrganismos ingeridos em vesículas intracelulares. 
● Os principais receptores fagocíticos são alguns receptores de reconhecimento de 
padrões, como receptores de manose e outras lectinas, e receptores para anticorpos 
e complemento. 
● Microrganismos opsonizados com anticorpos e fragmentos do complemento são 
capazes de ligar-se avidamente a receptores específicos em fagócitos, resultando 
em uma internalização muito maior. 
● Além da exterminação intracelular, os neutrófilos utilizam mecanismos adicionais 
para destruir microrganismos. Eles podem liberar conteúdos de grânulos 
microbicidas no ambiente extracelular. Em resposta a patógenos e mediadores 
inflamatórios, os neutrófilos morrem, e durante esse processo eles expelem seus 
conteúdos nucleares para formar ​redes de histonas (poderosas proteínas 
antimicrobianas) e outros componentes, que são chamados de Redes Extracelulares 
de Neutrófilos (​NET​, do inglês, Neutrophil Extracellular Traps). 
● A defesa contra vírus é um tipo especial de resposta que envolve interferons, células 
NK e outros mecanismos. Interferons tipo I induzem a resistência a infecção e 
replicação virais, chamada de estado antiviral. 
● IFN tipo I aumentam a capacidade das células NK de matar células infectadas. Além 
disso, parte da resposta inata a infecções virais inclui maior apoptose de células 
infectadas. A morte das células infectadas elimina o reservatório de infecção.