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ANSIOLÍTICOS (ex.: benzodiazepínicos) E HIPNÓTICOS - SISTEMA GABAÉRGICO

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Victoria Chagas 
SISTEMA GABAÉRGICO 
 Para manter uma atividade equilibrada, o SNC requer mecanismos excitatórios e inibitórios 
 GABA é um aminoácido aminobutírico e atua como principal neurotransmissor inibitório no 
SNC desenvolvido dos mamíferos, que atua tanto pré como pós-sináptico. 
 Em decorrência de sua distribuição disseminada, os receptores de GABA influenciam muitos 
circuitos e funções neurais → sendo inibitório seu papel principal é a desaceleração da 
atividade cerebral além de estar envolvido na reatividade e atenção, formação da 
memória, ansiedade, sono e tônus muscular. 
 O efeito desencadeado pela ligação do GABA aos receptores GABAA promove a abertura 
do canal iônico ao cloreto, o que produz hiperpolarização neuronal e, assim, diminui a 
excitabilidade. 
 A modulação da sinalização GABA também constitui importante mecanismo no 
tratamento da hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia. 
 Seu efeito ionotrópico é observado devido à sua ação sobre os denominados canais de 
cloro, localizados na membrana sináptica, causando hiperpolarização neuronal e 
reduzindo, portanto, tanto a hiperexcitabilidade, como também a ação dos neurônios 
inibitórios. Promove, desta forma, um equilíbrio entre excitação/inibição neuronal. 
 
SÍNTESE 
 O organismo sintetiza o GABA a partir do 
glutamato, utilizando a enzima L-ácido 
glutâmico descarboxilase. 
 Glutamina → enzima glutamato sintetase 
→ glutamato → GABA 
 Este processo converte o principal 
neurotransmissor excitatório (glutamato) 
em um dos principais inibitórios (GABA) 
 Células da glia → Função vital na 
produção do neurotransmissor 
 Armazenado nas vesículas pré-sinápticas 
pelo transportador VGAT 
 Recaptado pelos transportadores de 
GABA específicos ou GAT 
 Degradado pela GABA transaminase 
(GABA-T) → formação de semi-aldeído 
succínico (SSA) 
 O SSA é oxidado pela SSA desidrogenase 
em ácido succínico que entra no ciclo de Krebs e é transformado em alfacetoglutarato que 
é transformado pela GABA-T em glutamato. 
 
RECEPTORES 
 Os receptores do GABA foram divididos em três tipos principais: 
 
1) GABAA (subtipo de receptor GABA mais proeminente) 
- É um canal iônico de Cl– regulado por ligante (ionotrópico) 
- A forma principal do receptor contém pelo menos três subunidades — α, β e γ. Todas 
as três subunidades são necessárias à interação com os benzodiazepínicos. 
 
2) GABAB: um receptor metabotrópico, esses receptores quando pré-sinápticos funcionam 
como autorreceptores, inibindo a liberação do GABA. 
 
3) GABAC: é um canal de Cl- controlado por transmissor (ionotrópico) 
- É pouco expresso e pouco relevante para farmacologia 
Victoria Chagas 
ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 
 Os transtornos envolvendo ansiedade são os distúrbios mentais mais comuns. A ansiedade 
é um estado desagradável de tensão, apreensão e inquietação – um temor que se origina 
de fonte conhecida ou desconhecida. Os sintomas físicos da ansiedade grave são similares 
aos do medo (como taquicardia, sudoração, tremores e palpitações) e envolvem a 
ativação simpática. 
 A ansiedade intensa, crônica e debilitante pode ser tratada com fármacos ansiolíticos (ou 
antiansiedade) e/ou com alguma forma de psicoterapia. Como muitos dos fármacos 
ansiolíticos causam alguma sedação, eles podem ser usados clinicamente como 
ansiolíticos e como hipnóticos (indutores do sono). 
 Alguns antidepressivos também são indicados para certos distúrbios de ansiedade. 
 
BENZODIAZEPÍNICOS 
 Os benzodiazepínicos são os ansiolíticos mais usados. Eles 
substituíram os barbitúricos e o meprobamato no 
tratamento da ansiedade e da insônia por serem fármacos 
considerados mais seguros e eficazes. 
 Ainda que os benzodiazepínicos sejam comumente usados, 
eles não são necessariamente a melhor escolha contra 
ansiedade ou insônia. Certos antidepressivos com ação 
ansiolítica, como os inibidores seletivos da captação de 
serotonina (ISRSs), são preferidos em vários casos, e os 
hipnóticos não benzodiazepínicos e os anti-histamínicos 
podem ser preferíveis contra insônia. 
 
o MECANISMO DE AÇÃO 
 
- Todos os benzodiazepínicos em uso clinico são capazes de 
promover a ligação DO neurotransmissor inibitório (GABA) aos 
receptores GABAa, um canal de cloreto controlado por ligante. 
- Os benzodiazepínicos não ativam os receptores GABAa 
diretamente (não substitui o GABA), em vez disso, eles atuam 
de maneira alostérica modulando/potencializando os efeitos 
do GABA, de forma que ele aumenta a frequência de abertura 
do canal de Cl- 
- Esse aumento da condutância de Cl- resulta em uma 
hiperpolarização neuronal (inibitório) 
 
o AÇÕES 
 
- Redução da ansiedade: Em doses baixas, os benzodiazepínicos são ansiolíticos. A redução da 
ansiedade é atribuída à potenciação seletiva da transmissão gabaérgica em neurônios que 
têm a subunidade α2 em seus receptores GABAa, inibindo, assim, os circuitos neuronais no 
sistema límbico do cérebro. 
- Efeito hipnótico/sedativo: Todos os benzodiazepínicos têm propriedades sedativa e calmante, 
e alguns podem produzir hipnose (sono produzido “artificialmente”) em doses mais elevadas. 
- Amnésia anterógrada: A perda temporária da memória com o uso de benzodiazepínicos 
também é mediada pelos receptores α1-GABAA. A capacidade de aprender e formar novas 
memórias também é reduzida. 
- Efeito anticonvulsivante: Vários benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante. Esse efeito 
é parcialmente mediado pelos receptores α1-GABAA. 
- Relaxamento muscular: Em doses elevadas, os benzodiazepínicos diminuem a espasticidade 
do músculo esquelético, provavelmente aumentando a inibição pré-sináptica na medula 
espinal, onde predominam os receptores α2-GABAA. 
Victoria Chagas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o DOSAGEM EXCESSIVA 
 
- Causam sono prolongado sem depressão grave da respiração 
ou da função cardiovascular; se uso com álcool pode causar 
depressão respiratória grave e morte. 
- A superdosagem de benzodiazepínico, sem álcool ou outros 
agentes depressores, raramente é fatal. 
- Comparado a alguns outros medicamentos, os 
benzodiazepínicos são considerados seguros, porque apresentam 
uma janela terapêutica (índice terapêutico) elevada → janela 
terapêutica é diferença da dosagem terapêutica a dosagem 
tóxica/letal → mais seguro é o fármaco quanto maior a janela 
terapêutica 
- A overdose pode ser revertida por uma antagonista (flumazenil) 
 
 
 
 
Victoria Chagas 
EFEITOS ADVERSOS 
 Sedação e confusão são os efeitos adversos mais comuns dos benzodiazepínicos. 
 Ocorre ataxia em doses elevadas, impedindo as atividades que exigem coordenação 
motora fina, como dirigir automóvel. 
 Pode ocorrer comprometimento cognitivo (diminuição da evocação de memória e da 
retenção de novos conhecimentos) com o uso dos benzodiazepínicos. 
 A síndrome de abstinência → ocorre quando há uma redução no nível sérico ou tissular da 
substância, desencadeando sintomas que geralmente são o oposto do efeito agudo da 
droga ou de certa forma mimetizam os sintomas para os quais a substância foi inicialmente 
utilizada. Tem duração de aproximadamente 1 a 4 semanas após a descontinuação, 
dependendo do tipo de droga e da susceptibilidade individual. Em geral, a síndrome é 
aliviada com a readministração da substância. Recomendamos que a redução gradual 
do BZD ocorra em um período de 10 semanas ou que se diminua 25% da dose diária usada 
a cada semana, reduzindo-se a velocidade desse processo caso os sintomas de retirada se 
tornem severos. 
 
ANTAGONISTAS DE RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO 
 O flumazenil é um antagonista do receptor onde se liga o benzodiazepínico que pode 
rapidamente reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. O fármaco está disponível apenas 
para administração intravenosa 
 Faz competição