ANSIOLÍTICOS (ex.: benzodiazepínicos) E HIPNÓTICOS - SISTEMA GABAÉRGICO

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Victoria Chagas 
SISTEMA GABAÉRGICO 
 Para manter uma atividade equilibrada, o SNC requer mecanismos excitatórios e inibitórios 
 GABA é um aminoácido aminobutírico e atua como principal neurotransmissor inibitório no 
SNC desenvolvido dos mamíferos, que atua tanto pré como pós-sináptico. 
 Em decorrência de sua distribuição disseminada, os receptores de GABA influenciam muitos 
circuitos e funções neurais → sendo inibitório seu papel principal é a desaceleração da 
atividade cerebral além de estar envolvido na reatividade e atenção, formação da 
memória, ansiedade, sono e tônus muscular. 
 O efeito desencadeado pela ligação do GABA aos receptores GABAA promove a abertura 
do canal iônico ao cloreto, o que produz hiperpolarização neuronal e, assim, diminui a 
excitabilidade. 
 A modulação da sinalização GABA também constitui importante mecanismo no 
tratamento da hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia. 
 Seu efeito ionotrópico é observado devido à sua ação sobre os denominados canais de 
cloro, localizados na membrana sináptica, causando hiperpolarização neuronal e 
reduzindo, portanto, tanto a hiperexcitabilidade, como também a ação dos neurônios 
inibitórios. Promove, desta forma, um equilíbrio entre excitação/inibição neuronal. 
 
SÍNTESE 
 O organismo sintetiza o GABA a partir do 
glutamato, utilizando a enzima L-ácido 
glutâmico descarboxilase. 
 Glutamina → enzima glutamato sintetase 
→ glutamato → GABA 
 Este processo converte o principal 
neurotransmissor excitatório (glutamato) 
em um dos principais inibitórios (GABA) 
 Células da glia → Função vital na 
produção do neurotransmissor 
 Armazenado nas vesículas pré-sinápticas 
pelo transportador VGAT 
 Recaptado pelos transportadores de 
GABA específicos ou GAT 
 Degradado pela GABA transaminase 
(GABA-T) → formação de semi-aldeído 
succínico (SSA) 
 O SSA é oxidado pela SSA desidrogenase 
em ácido succínico que entra no ciclo de Krebs e é transformado em alfacetoglutarato que 
é transformado pela GABA-T em glutamato. 
 
RECEPTORES 
 Os receptores do GABA foram divididos em três tipos principais: 
 
1) GABAA (subtipo de receptor GABA mais proeminente) 
- É um canal iônico de Cl– regulado por ligante (ionotrópico) 
- A forma principal do receptor contém pelo menos três subunidades — α, β e γ. Todas 
as três subunidades são necessárias à interação com os benzodiazepínicos. 
 
2) GABAB: um receptor metabotrópico, esses receptores quando pré-sinápticos funcionam 
como autorreceptores, inibindo a liberação do GABA. 
 
3) GABAC: é um canal de Cl- controlado por transmissor (ionotrópico) 
- É pouco expresso e pouco relevante para farmacologia 
Victoria Chagas 
ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS 
 Os transtornos envolvendo ansiedade são os distúrbios mentais mais comuns. A ansiedade 
é um estado desagradável de tensão, apreensão e inquietação – um temor que se origina 
de fonte conhecida ou desconhecida. Os sintomas físicos da ansiedade grave são similares 
aos do medo (como taquicardia, sudoração, tremores e palpitações) e envolvem a 
ativação simpática. 
 A ansiedade intensa, crônica e debilitante pode ser tratada com fármacos ansiolíticos (ou 
antiansiedade) e/ou com alguma forma de psicoterapia. Como muitos dos fármacos 
ansiolíticos causam alguma sedação, eles podem ser usados clinicamente como 
ansiolíticos e como hipnóticos (indutores do sono). 
 Alguns antidepressivos também são indicados para certos distúrbios de ansiedade. 
 
BENZODIAZEPÍNICOS 
 Os benzodiazepínicos são os ansiolíticos mais usados. Eles 
substituíram os barbitúricos e o meprobamato no 
tratamento da ansiedade e da insônia por serem fármacos 
considerados mais seguros e eficazes. 
 Ainda que os benzodiazepínicos sejam comumente usados, 
eles não são necessariamente a melhor escolha contra 
ansiedade ou insônia. Certos antidepressivos com ação 
ansiolítica, como os inibidores seletivos da captação de 
serotonina (ISRSs), são preferidos em vários casos, e os 
hipnóticos não benzodiazepínicos e os anti-histamínicos 
podem ser preferíveis contra insônia. 
 
o MECANISMO DE AÇÃO 
 
- Todos os benzodiazepínicos em uso clinico são capazes de 
promover a ligação DO neurotransmissor inibitório (GABA) aos 
receptores GABAa, um canal de cloreto controlado por ligante. 
- Os benzodiazepínicos não ativam os receptores GABAa 
diretamente (não substitui o GABA), em vez disso, eles atuam 
de maneira alostérica modulando/potencializando os efeitos 
do GABA, de forma que ele aumenta a frequência de abertura 
do canal de Cl- 
- Esse aumento da condutância de Cl- resulta em uma 
hiperpolarização neuronal (inibitório) 
 
o AÇÕES 
 
- Redução da ansiedade: Em doses baixas, os benzodiazepínicos são ansiolíticos. A redução da 
ansiedade é atribuída à potenciação seletiva da transmissão gabaérgica em neurônios que 
têm a subunidade α2 em seus receptores GABAa, inibindo, assim, os circuitos neuronais no 
sistema límbico do cérebro. 
- Efeito hipnótico/sedativo: Todos os benzodiazepínicos têm propriedades sedativa e calmante, 
e alguns podem produzir hipnose (sono produzido “artificialmente”) em doses mais elevadas. 
- Amnésia anterógrada: A perda temporária da memória com o uso de benzodiazepínicos 
também é mediada pelos receptores α1-GABAA. A capacidade de aprender e formar novas 
memórias também é reduzida. 
- Efeito anticonvulsivante: Vários benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante. Esse efeito 
é parcialmente mediado pelos receptores α1-GABAA. 
- Relaxamento muscular: Em doses elevadas, os benzodiazepínicos diminuem a espasticidade 
do músculo esquelético, provavelmente aumentando a inibição pré-sináptica na medula 
espinal, onde predominam os receptores α2-GABAA. 
Victoria Chagas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
o DOSAGEM EXCESSIVA 
 
- Causam sono prolongado sem depressão grave da respiração 
ou da função cardiovascular; se uso com álcool pode causar 
depressão respiratória grave e morte. 
- A superdosagem de benzodiazepínico, sem álcool ou outros 
agentes depressores, raramente é fatal. 
- Comparado a alguns outros medicamentos, os 
benzodiazepínicos são considerados seguros, porque apresentam 
uma janela terapêutica (índice terapêutico) elevada → janela 
terapêutica é diferença da dosagem terapêutica a dosagem 
tóxica/letal → mais seguro é o fármaco quanto maior a janela 
terapêutica 
- A overdose pode ser revertida por uma antagonista (flumazenil) 
 
 
 
 
Victoria Chagas 
EFEITOS ADVERSOS 
 Sedação e confusão são os efeitos adversos mais comuns dos benzodiazepínicos. 
 Ocorre ataxia em doses elevadas, impedindo as atividades que exigem coordenação 
motora fina, como dirigir automóvel. 
 Pode ocorrer comprometimento cognitivo (diminuição da evocação de memória e da 
retenção de novos conhecimentos) com o uso dos benzodiazepínicos. 
 A síndrome de abstinência → ocorre quando há uma redução no nível sérico ou tissular da 
substância, desencadeando sintomas que geralmente são o oposto do efeito agudo da 
droga ou de certa forma mimetizam os sintomas para os quais a substância foi inicialmente 
utilizada. Tem duração de aproximadamente 1 a 4 semanas após a descontinuação, 
dependendo do tipo de droga e da susceptibilidade individual. Em geral, a síndrome é 
aliviada com a readministração da substância. Recomendamos que a redução gradual 
do BZD ocorra em um período de 10 semanas ou que se diminua 25% da dose diária usada 
a cada semana, reduzindo-se a velocidade desse processo caso os sintomas de retirada se 
tornem severos. 
 
ANTAGONISTAS DE RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO 
 O flumazenil é um antagonista do receptor onde se liga o benzodiazepínico que pode 
rapidamente reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. O fármaco está disponível apenas 
para administração intravenosa 
 Faz competiçãocom os benzodiazepínicos para se ligar ao sítio de ligação do benzo 
 O início de ação é rápido, mas a duração é curta, com meia-vida de cerca de uma hora. 
 Administrações frequentes podem ser necessárias para manter a reversão dos 
benzodiazepínicos de longa ação. 
 Os efeitos adversos mais comuns são tonturas, náusea, êmese e agitação. 
 
OUTROS ANSIOLÍTICOS 
o Antidepressivos → Vários antidepressivos são eficazes no tratamento da ansiedade crônica 
e devem ser considerados fármacos de primeira escolha, especialmente em pacientes 
com inclinação para dependência ou vício. 
 
o Buspirona → A buspirona é útil no tratamento crônico do TAG e tem eficácia comparável 
à dos benzodiazepínicos. Esse fármaco tem início de ação lento e não é eficaz para 
tratamento de curta duração ou para estados de ansiedade agudos. As ações da 
buspirona parecem mediadas pelos receptores de serotonina (5-HT1A), embora ela 
também tenha alguma afinidade pelos receptores D2 da dopamina e 5-HT2A da 
serotonina. Assim, seu modo de ação difere do mecanismo de ação dos 
benzodiazepínicos. Além disso, a buspirona não tem as propriedades anticonvulsivantes e 
miorrelaxantes dos benzodiazepínicos. A frequência dos efeitos adversos é baixa, sendo as 
mais comuns cefaleias, nervosismo, náuseas e tonturas. Sedação e disfunções cognitivas e 
psicomotoras são mínimas, e a dependência é improvável. A buspirona não potencializa a 
depressão do SNC pelo etanol. 
 
BARBITÚRICOS 
 Os barbitúricos foram, no passado, a base do tratamento usado para sedar o paciente ou 
para induzir e manter o sono. Com o tempo, foram amplamente substituídos pelos 
benzodiazepínicos, principalmente porque os barbitúricos induzem a tolerância e a 
dependência física e estão associados a sintomas de abstinência graves. 
 Todos os barbitúricos são substâncias controladas. Certos barbitúricos, como o de ação 
muito curta tiopental, foram usados para induzir anestesia, mas são menos empregados 
atualmente devido aos novos fármacos com menos efeitos adversos 
Victoria Chagas 
 A diferença entre benzodiazepínicos é que esses aumentam a frequência de abertura dos 
canais de cloreto enquanto os barbitúricos aumentam o tempo de abertura dos canais. 
 Por aumentar o tempo de abertura dos canais GABAa, a ação é muito rápida (grande 
quantidade de cloreto entra) mas o efeito passa rápido. 
 Os barbitúricos causam sonolência, dificuldade de concentração e preguiça mental e física 
 Os efeitos depressores do SNC são potencializados com os do etanol. 
 A superdosagem pode levar à morte, possuindo um índice terapêutico menor (maior o 
índice terapêutico de uma medicação, maior sua margem de segurança) 
 O flumazenil não reverte a overdose, pois o sítio de ligação é diferente do 
benzodiazepínico. 
 
 
OUTROS HIPNÓTICOS (INDUTORES DO SONO) 
o Zolpidem → O hipnótico zolpidem não é relacionado aos 
benzodiazepínicos estruturalmente, mas se fixa 
seletivamente ao receptor benzodiazepínico do subtipo 
BZ1. O zolpidem não tem propriedades anticonvulsivantes 
ou miorrelaxantes. Ele apresenta poucos efeitos de 
abstinência e provoca insônia de rebote mínima. Com o 
uso prolongado, ocorre pouca tolerância. Os efeitos 
adversos do zolpidem incluem pesadelos, agitação, 
amnésia anterógrada, cefaleia, distúrbios gastrintestinais, 
tonturas e sonolência diurna. Diferentemente dos 
benzodiazepínicos, nas dosagens hipnóticas usuais, os 
fármacos não benzodiazepínicos zolpidem, zaleplona e 
eszopiclona não alteram significativamente os vários 
estágios do sono e, assim, costumam ser os hipnóticos 
preferidos. 
 
o Zaleplona → Zaleplona é um hipnótico não 
benzodiazepínico oral similar ao zolpidem; contudo, a zaleplona causa menos efeitos 
residuais nas funções psicomotoras e cognitivas em comparação ao zolpidem ou aos 
benzodiazepínicos. 
 
o Eszopiclona → Eszopiclona é um hipnótico não benzodiazepínico oral que também atua no 
receptor BZ1. Revelou-se eficaz contra insônia por até 6 meses. 
 
o Ramelteona → A ramelteona é um agonista seletivo dos subtipos de receptores de 
melatonina MT1 e MT2. A melatonina é um hormônio secretado pela glândula pineal que 
auxilia na manutenção do ritmo circadiano subjacente ao ciclo sono-vigília normal. 
 
Anti-histamínicos → Alguns anti-histamínicos com propriedades sedativas, como difenidramina, 
hidroxizina e doxilamina, são eficazes no tratamento dos tipos leves de insônia situacional. 
Contudo, eles têm efeitos indesejados (como os efeitos anticolinérgicos) que os tornam menos 
úteis do que os benzodiazepínicos e os não benzodiazepínicos