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Victoria Chagas SISTEMA GABAÉRGICO Para manter uma atividade equilibrada, o SNC requer mecanismos excitatórios e inibitórios GABA é um aminoácido aminobutírico e atua como principal neurotransmissor inibitório no SNC desenvolvido dos mamíferos, que atua tanto pré como pós-sináptico. Em decorrência de sua distribuição disseminada, os receptores de GABA influenciam muitos circuitos e funções neurais → sendo inibitório seu papel principal é a desaceleração da atividade cerebral além de estar envolvido na reatividade e atenção, formação da memória, ansiedade, sono e tônus muscular. O efeito desencadeado pela ligação do GABA aos receptores GABAA promove a abertura do canal iônico ao cloreto, o que produz hiperpolarização neuronal e, assim, diminui a excitabilidade. A modulação da sinalização GABA também constitui importante mecanismo no tratamento da hiperatividade neuronal focal ou disseminada na epilepsia. Seu efeito ionotrópico é observado devido à sua ação sobre os denominados canais de cloro, localizados na membrana sináptica, causando hiperpolarização neuronal e reduzindo, portanto, tanto a hiperexcitabilidade, como também a ação dos neurônios inibitórios. Promove, desta forma, um equilíbrio entre excitação/inibição neuronal. SÍNTESE O organismo sintetiza o GABA a partir do glutamato, utilizando a enzima L-ácido glutâmico descarboxilase. Glutamina → enzima glutamato sintetase → glutamato → GABA Este processo converte o principal neurotransmissor excitatório (glutamato) em um dos principais inibitórios (GABA) Células da glia → Função vital na produção do neurotransmissor Armazenado nas vesículas pré-sinápticas pelo transportador VGAT Recaptado pelos transportadores de GABA específicos ou GAT Degradado pela GABA transaminase (GABA-T) → formação de semi-aldeído succínico (SSA) O SSA é oxidado pela SSA desidrogenase em ácido succínico que entra no ciclo de Krebs e é transformado em alfacetoglutarato que é transformado pela GABA-T em glutamato. RECEPTORES Os receptores do GABA foram divididos em três tipos principais: 1) GABAA (subtipo de receptor GABA mais proeminente) - É um canal iônico de Cl– regulado por ligante (ionotrópico) - A forma principal do receptor contém pelo menos três subunidades — α, β e γ. Todas as três subunidades são necessárias à interação com os benzodiazepínicos. 2) GABAB: um receptor metabotrópico, esses receptores quando pré-sinápticos funcionam como autorreceptores, inibindo a liberação do GABA. 3) GABAC: é um canal de Cl- controlado por transmissor (ionotrópico) - É pouco expresso e pouco relevante para farmacologia Victoria Chagas ANSIOLÍTICOS E HIPNÓTICOS Os transtornos envolvendo ansiedade são os distúrbios mentais mais comuns. A ansiedade é um estado desagradável de tensão, apreensão e inquietação – um temor que se origina de fonte conhecida ou desconhecida. Os sintomas físicos da ansiedade grave são similares aos do medo (como taquicardia, sudoração, tremores e palpitações) e envolvem a ativação simpática. A ansiedade intensa, crônica e debilitante pode ser tratada com fármacos ansiolíticos (ou antiansiedade) e/ou com alguma forma de psicoterapia. Como muitos dos fármacos ansiolíticos causam alguma sedação, eles podem ser usados clinicamente como ansiolíticos e como hipnóticos (indutores do sono). Alguns antidepressivos também são indicados para certos distúrbios de ansiedade. BENZODIAZEPÍNICOS Os benzodiazepínicos são os ansiolíticos mais usados. Eles substituíram os barbitúricos e o meprobamato no tratamento da ansiedade e da insônia por serem fármacos considerados mais seguros e eficazes. Ainda que os benzodiazepínicos sejam comumente usados, eles não são necessariamente a melhor escolha contra ansiedade ou insônia. Certos antidepressivos com ação ansiolítica, como os inibidores seletivos da captação de serotonina (ISRSs), são preferidos em vários casos, e os hipnóticos não benzodiazepínicos e os anti-histamínicos podem ser preferíveis contra insônia. o MECANISMO DE AÇÃO - Todos os benzodiazepínicos em uso clinico são capazes de promover a ligação DO neurotransmissor inibitório (GABA) aos receptores GABAa, um canal de cloreto controlado por ligante. - Os benzodiazepínicos não ativam os receptores GABAa diretamente (não substitui o GABA), em vez disso, eles atuam de maneira alostérica modulando/potencializando os efeitos do GABA, de forma que ele aumenta a frequência de abertura do canal de Cl- - Esse aumento da condutância de Cl- resulta em uma hiperpolarização neuronal (inibitório) o AÇÕES - Redução da ansiedade: Em doses baixas, os benzodiazepínicos são ansiolíticos. A redução da ansiedade é atribuída à potenciação seletiva da transmissão gabaérgica em neurônios que têm a subunidade α2 em seus receptores GABAa, inibindo, assim, os circuitos neuronais no sistema límbico do cérebro. - Efeito hipnótico/sedativo: Todos os benzodiazepínicos têm propriedades sedativa e calmante, e alguns podem produzir hipnose (sono produzido “artificialmente”) em doses mais elevadas. - Amnésia anterógrada: A perda temporária da memória com o uso de benzodiazepínicos também é mediada pelos receptores α1-GABAA. A capacidade de aprender e formar novas memórias também é reduzida. - Efeito anticonvulsivante: Vários benzodiazepínicos têm atividade anticonvulsivante. Esse efeito é parcialmente mediado pelos receptores α1-GABAA. - Relaxamento muscular: Em doses elevadas, os benzodiazepínicos diminuem a espasticidade do músculo esquelético, provavelmente aumentando a inibição pré-sináptica na medula espinal, onde predominam os receptores α2-GABAA. Victoria Chagas o DOSAGEM EXCESSIVA - Causam sono prolongado sem depressão grave da respiração ou da função cardiovascular; se uso com álcool pode causar depressão respiratória grave e morte. - A superdosagem de benzodiazepínico, sem álcool ou outros agentes depressores, raramente é fatal. - Comparado a alguns outros medicamentos, os benzodiazepínicos são considerados seguros, porque apresentam uma janela terapêutica (índice terapêutico) elevada → janela terapêutica é diferença da dosagem terapêutica a dosagem tóxica/letal → mais seguro é o fármaco quanto maior a janela terapêutica - A overdose pode ser revertida por uma antagonista (flumazenil) Victoria Chagas EFEITOS ADVERSOS Sedação e confusão são os efeitos adversos mais comuns dos benzodiazepínicos. Ocorre ataxia em doses elevadas, impedindo as atividades que exigem coordenação motora fina, como dirigir automóvel. Pode ocorrer comprometimento cognitivo (diminuição da evocação de memória e da retenção de novos conhecimentos) com o uso dos benzodiazepínicos. A síndrome de abstinência → ocorre quando há uma redução no nível sérico ou tissular da substância, desencadeando sintomas que geralmente são o oposto do efeito agudo da droga ou de certa forma mimetizam os sintomas para os quais a substância foi inicialmente utilizada. Tem duração de aproximadamente 1 a 4 semanas após a descontinuação, dependendo do tipo de droga e da susceptibilidade individual. Em geral, a síndrome é aliviada com a readministração da substância. Recomendamos que a redução gradual do BZD ocorra em um período de 10 semanas ou que se diminua 25% da dose diária usada a cada semana, reduzindo-se a velocidade desse processo caso os sintomas de retirada se tornem severos. ANTAGONISTAS DE RECEPTOR BENZODIAZEPÍNICO O flumazenil é um antagonista do receptor onde se liga o benzodiazepínico que pode rapidamente reverter os efeitos dos benzodiazepínicos. O fármaco está disponível apenas para administração intravenosa Faz competiçãocom os benzodiazepínicos para se ligar ao sítio de ligação do benzo O início de ação é rápido, mas a duração é curta, com meia-vida de cerca de uma hora. Administrações frequentes podem ser necessárias para manter a reversão dos benzodiazepínicos de longa ação. Os efeitos adversos mais comuns são tonturas, náusea, êmese e agitação. OUTROS ANSIOLÍTICOS o Antidepressivos → Vários antidepressivos são eficazes no tratamento da ansiedade crônica e devem ser considerados fármacos de primeira escolha, especialmente em pacientes com inclinação para dependência ou vício. o Buspirona → A buspirona é útil no tratamento crônico do TAG e tem eficácia comparável à dos benzodiazepínicos. Esse fármaco tem início de ação lento e não é eficaz para tratamento de curta duração ou para estados de ansiedade agudos. As ações da buspirona parecem mediadas pelos receptores de serotonina (5-HT1A), embora ela também tenha alguma afinidade pelos receptores D2 da dopamina e 5-HT2A da serotonina. Assim, seu modo de ação difere do mecanismo de ação dos benzodiazepínicos. Além disso, a buspirona não tem as propriedades anticonvulsivantes e miorrelaxantes dos benzodiazepínicos. A frequência dos efeitos adversos é baixa, sendo as mais comuns cefaleias, nervosismo, náuseas e tonturas. Sedação e disfunções cognitivas e psicomotoras são mínimas, e a dependência é improvável. A buspirona não potencializa a depressão do SNC pelo etanol. BARBITÚRICOS Os barbitúricos foram, no passado, a base do tratamento usado para sedar o paciente ou para induzir e manter o sono. Com o tempo, foram amplamente substituídos pelos benzodiazepínicos, principalmente porque os barbitúricos induzem a tolerância e a dependência física e estão associados a sintomas de abstinência graves. Todos os barbitúricos são substâncias controladas. Certos barbitúricos, como o de ação muito curta tiopental, foram usados para induzir anestesia, mas são menos empregados atualmente devido aos novos fármacos com menos efeitos adversos Victoria Chagas A diferença entre benzodiazepínicos é que esses aumentam a frequência de abertura dos canais de cloreto enquanto os barbitúricos aumentam o tempo de abertura dos canais. Por aumentar o tempo de abertura dos canais GABAa, a ação é muito rápida (grande quantidade de cloreto entra) mas o efeito passa rápido. Os barbitúricos causam sonolência, dificuldade de concentração e preguiça mental e física Os efeitos depressores do SNC são potencializados com os do etanol. A superdosagem pode levar à morte, possuindo um índice terapêutico menor (maior o índice terapêutico de uma medicação, maior sua margem de segurança) O flumazenil não reverte a overdose, pois o sítio de ligação é diferente do benzodiazepínico. OUTROS HIPNÓTICOS (INDUTORES DO SONO) o Zolpidem → O hipnótico zolpidem não é relacionado aos benzodiazepínicos estruturalmente, mas se fixa seletivamente ao receptor benzodiazepínico do subtipo BZ1. O zolpidem não tem propriedades anticonvulsivantes ou miorrelaxantes. Ele apresenta poucos efeitos de abstinência e provoca insônia de rebote mínima. Com o uso prolongado, ocorre pouca tolerância. Os efeitos adversos do zolpidem incluem pesadelos, agitação, amnésia anterógrada, cefaleia, distúrbios gastrintestinais, tonturas e sonolência diurna. Diferentemente dos benzodiazepínicos, nas dosagens hipnóticas usuais, os fármacos não benzodiazepínicos zolpidem, zaleplona e eszopiclona não alteram significativamente os vários estágios do sono e, assim, costumam ser os hipnóticos preferidos. o Zaleplona → Zaleplona é um hipnótico não benzodiazepínico oral similar ao zolpidem; contudo, a zaleplona causa menos efeitos residuais nas funções psicomotoras e cognitivas em comparação ao zolpidem ou aos benzodiazepínicos. o Eszopiclona → Eszopiclona é um hipnótico não benzodiazepínico oral que também atua no receptor BZ1. Revelou-se eficaz contra insônia por até 6 meses. o Ramelteona → A ramelteona é um agonista seletivo dos subtipos de receptores de melatonina MT1 e MT2. A melatonina é um hormônio secretado pela glândula pineal que auxilia na manutenção do ritmo circadiano subjacente ao ciclo sono-vigília normal. Anti-histamínicos → Alguns anti-histamínicos com propriedades sedativas, como difenidramina, hidroxizina e doxilamina, são eficazes no tratamento dos tipos leves de insônia situacional. Contudo, eles têm efeitos indesejados (como os efeitos anticolinérgicos) que os tornam menos úteis do que os benzodiazepínicos e os não benzodiazepínicos
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