ANTIPSICÓTICOS - SISTEMA DOPAMINÉRGICO

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Victoria Chagas 
SISTEMA DOPAMINÉRGICO 
 A dopamina (DA) é um neurotransmissor 
catecolamínico que atua como alvo terapêutico para 
alguns dos distúrbios importantes do sistema nervoso 
central (SNC), incluindo a doença de Parkinson e a 
esquizofrenia. 
 É um precursor dos outros neurotransmissores → 
norepinefrina e a epinefrina. 
 A doença de Parkinson é um distúrbio de movimento 
progressivo, degenerativo. Os sintomas são causados 
pela degeneração de neurônios produtores de 
dopamina na substância negra. As intervenções 
farmacológicas atualmente utilizadas na doença de 
Parkinson visam, em sua maioria, à restauração dos 
níveis de Dopamina no cérebro. 
 Produzida principalmente na substância negra do 
cérebro 
 Mais abundante no corpo estriado e em partes do 
córtex frontal, sistema límbico e hipotálamo. 
 Ela é responsável por controlar a memória, o humor, a 
cognição, o aprendizado, alguns dos nossos 
movimentos e também pode ser considerado o 
principal neurotransmissor inibitório da prolactina 
 
o Via nigroestriatal → se projeta da substância negra 
do mesencéfalo até os núcleos da base (Importante no controle motor) 
 
o Vias mesolímbica/mesocortical → surge na parte anterior da área tegmental ventral e 
segue até o núcleo accumbens e áreas corticais límbicas 
- Envolvidas na emoção e na sensação de recompensa 
- Pode ser modulado por drogas 
 
o Neurônios túbero-hipofisários → seguem do hipotálamo até a hipófise 
- Regulam as secreções do hipotálamo e da hipófise 
 
SÍNTESE E ARMAZENAMENTO 
 Através do aminoácido tirosina (peixes, 
abacate, nozes) sendo que uma pequena dose 
pode ser sintetizada no fígado pela fenilalanina. 
 
 Tirosina é transportada para dentro de neurônios 
adrenérgicos → Hidroxilação da tirosina pela 
enzima tirosina hidroxilase produzindo DOPA → 
Descarboxilação da DOPA (hi-hidroxi-
fenilalanina) pela DOPA descarboxilase 
produzindo dopamina 
 
 Nos neurônios dopaminérgicos, o produto da via de síntese das catecolaminas é a 
dopamina 
 Nos neurônios adrenérgicos, a dopamina é convertida em noradrenalina pela B-hidroxilase 
e essa noradrenalina pode ser convertida em adrenalina. 
 
Victoria Chagas 
LIBERAÇÃO, RECAPTAÇÃO E DEGRADAÇÃO 
 Nos neurônios dopaminérgicos, a DA sintetizada é empacotada em vesículas secretoras 
pelo transportador vesicular de monoaminas (VMAT). 
 Em adrenérgicas/noradrenérgicas, a DA não é empacotada e sim convertida em NE 
 
 A DA liberada na sinapse está sujeita a eliminação por transporte (recaptação) ou 
degradação. 
 O transportador que leva a DA de volta a célula é o DAT 
 
 A degradação da DA ocorre primariamente pela MAO (principalmente a MAO-B) celular 
localizada em elementos pré e pós-sinápticos, ou até mesmo pela COMT. 
 COMT e MAO degradam a DA a ácido homovanílico, que é excretado na urina. 
 
RECEPTORES 
 É dividida em 2 famílias: D1 e D2 com base no perfil efetuador-acoplamento 
 São todos metabotrópicos → acoplados a proteína G 
 A ativação de receptores D1 leva à liberação do hormônio paratireóideo. 
 A ativação dos receptores D2 leva a uma inibição de noradrenalina em neurônios 
adrenérgicos, inibição de aldosterona nas células da adrenal, inibição de prolactina na 
neurohipófise e da renina nas células justaglomerulares. 
 
o FAMÍLIA D1 
- Consistem dos subtipos de receptor D1 e D5 
- Ambos se acoplam a proteína G para estimular AMPc 
- São despolarizantes → excitatória (↑ segundo mensageiro) 
- Receptor D1 é encontrado no SNC, rins, retina e sistema cardiovascular. 
- Receptor D5 são expressos na substância negra, hipotálamo, estriado, córtex cerebral, núcleo 
acumbente e tubérculo olfatório. 
 
o FAMÍLIA D2 
- Contém os receptores D2, D3, D4. 
- Todos diminuem a produção 
intracelular de AMPc 
- São hiperpolarizantes → inibitórios 
(↓ segundo mensageiro) 
- Receptor D2 se expressa por todo o 
cérebro 
- D3 é menos abundantes e se expressa 
só nas regiões límbicas do cérebro 
- D4 se expressam em abundância na 
retina. Também no tálamo, córtex pré-
frontal, amígdala e hipófise. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Victoria Chagas 
RELAÇÃO COM DISTÚRBIOS DO SNC 
 
o DOENÇA DE PARKINSON 
 
- A Doença de Parkinson é uma doença degenerativa 
do SNC, crônica e progressiva. 
- É causada por uma diminuição intensa da produção 
de dopamina, a qual ajuda na realização dos 
movimentos voluntários do corpo de forma automática, 
ou seja, não precisamos pensar em cada movimento 
que nossos músculos realizam, graças à presença dessa 
substância. 
- Na falta dela, particularmente numa pequena região 
encefálica chamada substância negra, o controle 
motor do indivíduo é perdido, ocasionando sinais e 
sintomas característicos 
- O quadro clínico basicamente é composto de quatro 
sinais principais: tremores; acinesia ou bradicinesia 
(lentidão e diminuição dos movimentos voluntários); 
rigidez (enrijecimento dos músculos, principalmente no 
nível das articulações); instabilidade postural 
(dificuldades relacionadas ao equilíbrio, com quedas 
frequentes). 
 
 O tratamento/alvos farmacológicos envolve formas 
de aumentar o nível de dopamina nos pacientes 
com a doença 
- Precursores de dopamina: o precursor imediato da 
dopamina, L-DOPA, é rapidamente transportado 
através da BHE. Uma vez no SNC, a L-DOPA é 
convertida em dopamina. 
- Agonista de receptor de dopamina: utilizam diretamente como alvo o receptor de 
dopamina pós-sináptico. Podem ser seletivos ou não. 
- Inibidores da degradação de dopamina: os inibidores tanto MAO (principalmente a 
MAO-b) como COMT são utilizados como adjuvantes na prática clínica. – Ação indireta 
(não age diretamente no receptor). 
 
o ESQUIZOFRENIA 
 
- A esquizofrenia é uma das desordens mentais mais comuns, causando sintomas de psicose 
(incapacidade de distinguir a realidade da imaginação), como alucinações e delírios. 
- Em geral, a doença tem início no final da adolescência ou início da vida adulta. Ela ocorre 
em cerca de 1% da população e é um transtorno crônico e incapacitante. A esquizofrenia tem 
forte componente genético e provavelmente reflete alguma anormalidade bioquímica 
fundamental, possivelmente uma disfunção das vias neuronais dopaminérgicas mesolímbicas 
ou mesocorticais. 
- Pesquisas anteriores já associaram a doença com níveis muito altos de dopamina em uma 
região do cérebro conhecida como corpo estriado. 
- A hipótese de dopamina da psicose derivou da descoberta de que alguns medicamentos 
apresentavam propriedades antipsicóticas terapêuticas na esquizofrenia ao diminuir a 
neurotransmissão dopaminérgica. 
 
 
 
 
Victoria Chagas 
ANTIPSICÓTICOS 
 Os fármacos antipsicóticos são usados principalmente para tratar 
esquizofrenia, mas também são eficazes em outros estados psicóticos 
e estados de mania. 
 O uso de medicação antipsicótica envolve o difícil limite entre o 
benefício de aliviar os sintomas psicóticos e o risco de uma ampla 
variedade de efeitos adversos perturbadores. Os antipsicóticos não 
são curativos e não eliminam o transtorno crônico do pensamento, 
mas com frequência diminuem a intensidade das alucinações e 
ilusões, permitindo que a pessoa com esquizofrenia conviva em um 
ambiente de apoio. 
 Os antipsicóticos são divididos em primeira e segunda gerações. A 
primeira geração é subdividida em potência baixa e potência alta. 
Essa classificação não indica a eficácia clínica dos fármacos, mas 
especifica a afinidade pelo receptor da dopamina D2 que, por sua 
vez, pode influenciar o perfil de efeitos adversos do fármaco. 
 Os antipsicóticos antigos (mais comumente a proclorperazina) são 
úteis no tratamento da náusea causada por fármacos. 
 
ANTIPSICÓTICOS DE PRIMEIRA GERAÇÃO/TÍPICOS/NEUROLÉPTICO 
 São inibidores competitivos em vários receptores, mas seus efeitos antipsicóticos refletem o 
bloqueio competitivo dos receptores D2 da dopamina. Os antipsicóticos de 1ª geração são os principais causadores dos sintomas extrapiramidais 
 
ANTIPSICÓTICOS DE SEGUNDA GERAÇÃO/ATÍPICOS 
 Antagonistas de receptores serotoninérgicos (5-HT2) e dos receptores dopaminérgicos (D2) 
→ antagonizam o D2 menos em relação à 1º geração → 
menos efeitos piramidais 
 Possui menor incidência de sintomas extrapiramidais do 
que os de primeira geração, mas são associados com 
maior risco de efeitos adversos metabólicos, como 
diabetes, hipercolesterolemia e aumento de massa 
corporal. 
 Os fármacos de segunda geração são usados como 
tratamento de primeira escolha contra esquizofrenia para 
minimizar o risco de SEP debilitante, associado com os de 
primeira geração, que atuam primariamente no receptor 
D2 da dopamina. 
 
MECANISMO DE AÇÃO DOS ANTIPSICÓTICOS 
o Antagonismo da dopamina: Todos os antipsicóticos de 
primeira e a maioria dos de segunda geração 
bloqueiam os receptores D2 da dopamina no cérebro e 
na periferia. 
 
o Atividade bloqueadora do receptor de serotonina: A 
maioria dos fármacos de segunda geração parece 
exercer parte da sua ação singular pela inibição de 
receptores de serotonina, em particular 5-HT2A. 
Victoria Chagas 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
EFEITOS ADVERSOS 
 Efeitos adversos de antipsicóticos ocorrem em praticamente todos os pacientes e são 
significativos em cerca de 80%. Os antipsicóticos de primeira geração são os que mais 
provavelmente causam transtornos de movimento conhecido como sintomas 
extrapiramidais (SEPs). 
 
o Efeitos extrapiramidais 
- No estriado, os efeitos inibitórios dos neurônios dopaminérgicos normalmente são equilibrados 
pelas ações excitatórias dos neurônios colinérgicos. O bloqueio dos receptores de dopamina 
altera esse equilíbrio, causando um excesso relativo da influência colinérgica, que resulta em 
efeitos motores extrapiramidais: 
 
→ Acatisia/agitação: sentimento de inquietação muscular intensa; forte desejo de se mover. 
→ Distonia aguda: espasmos musculares dolorosos prolongados. 
→ Discinesia tardia: Os pacientes exibem movimentos involuntários e repetitivos, incluindo 
movimentos faciais e bilaterais da mandíbula e movimentos de “caça à mosca” com a língua. 
→ (Síndrome de Parkinson) Parkinsonismo: falta de expressividade, marcha arrastada, rigidez 
muscular, bradicinesia/acinesia, 
tremor de repouso e 
instabilidade postural. 
→ Síndrome neuroléptica 
maligna: início agudo de 
hipertermia, rigidez muscular, 
tremores, taquicardia, sudorese – 
efeito mais raro, mas quando 
acontece geralmente é fatal.