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Victoria Chagas FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO AUTÔNOMO Divide em simpático, parassimpático e entérico Neurônios aferentes recebem sinais que serão integrados pelo sistema nervoso central. Já os neurônios eferentes levam a resposta gerada pelo SNC aos órgãos alvos Neurônios eferentes - Motora somática → musculo esquelético, a acetilcolina é liberada diretamente no músculo em receptores nicotínicos. - Autônoma → musculo liso, estriado cardíaco, glândulas endócrinas e exócrinas → dividido em simpático e parassimpático Neurônios do SNS e SNP - Pré-ganglionares → origem no SNC e terminam em um gânglio autonômico (fora do SNC). - Pós-ganglionares → corpo celular encontra-se no gânglio autonômico, recebe a sinapse do neurônio pré-ganglionar, e seu axônio transmite a mensagem para o tecido alvo. Victoria Chagas FARMACOLOGIA ADRENÉRGICA SÍNTESE DAS CATECOLAMINAS (NORADRENALINA E ADRENALINA) Nos neurônios: Tirosina → DOPA → dopamina → noradrenalina Nas células cromafins da medula da adrenal: a noradrenalina sai das vesículas e é metilada no citoplasma, a fim de formar a adrenalina. Captura e degradação: 1. Recaptação pelos neurônios NA e pelos neurônios pós-sinápticos (transporte por proteínas carreadoras de NET) 2. Difusão e captação extraneuronal – TEN, TOC1 e TOC 2. 3. Catecolaminas (ex: Nad e Ad) são degradadas principalmente por 2 enzimas→MAO (dentro do neurônio) e COMT (dentro de outras células) Autorreceptor → feedback negativo (regulador) A noradrenalina é um neurotransmissor → a comunicação é neural A adrenalina é um hormônio → a comunicação se dá via corrente sanguínea. RECEPTORES ADRENÉRGICOS Os receptores adrenérgicos podem ser de dois tipos: α e β. São metabotrópicos ADRENAIS Autorregulação Victoria Chagas FÁMARCOS SIMPATOMIMÉTICOS Mimetiza o simpático ▪ Ação direta: atuam diretamente nos receptores α ou β. NE e EPI mostram relativamente pouca seletividade de receptor → mesma coisa que agonista adrenérgico ▪ Ação indireta: promovem liberação de NE dos terminais pré-sinápticos ou inibem sua captação (ou seja, potencializam os efeitos da NE endógena, mas não atuam diretamente nos receptores pós-sinápticos) → aumenta a oferta do neurotransmissor ▪ Ação mista: induzem liberação de NE dos terminais pré-sinápticos, ativando também os receptores adrenérgicos na membrana pós-sináptica. o Agonistas α1 seletivos - Fenilefrina e oximetazolina (descongestionantes nasais/tópico) → vasoconstrição - Efeitos adversos: causar hipertensão (principalmente em criança) o Agonistas α2 seletivos - Clonidina → tratamento da hipertensão arterial sistêmica; diminui PA (atuação periférica) o Agonistas β1seletivos - Dobutamina → O aumento da contratilidade cardíaca pode ser útil clinicamente, mas todos os agonistas β1 adrenérgicos podem causar arritmias cardíacas o Agonistas β2 seletivos - Salbutamol, Terbutalina (broncodilatadores) - Usados principalmente na asma, DPOC por sua ação broncodilatadora o Agonistas β3 seletivos - Podem ser desenvolvidos para o controle da obesidade → estimula a lipólise o Ação indireta → anfetamina e cocaína (↑ a liberação da NE ou inibe recaptação) o Ação mista → Efedrina e Pseudoefedrina (tratamento da congestão nasal; produzem vários efeitos adrenérgicos que são similares aos da epinefrina, embora menos potentes) FÁRMACOS SIMPATOLÍTICOS Ação contrária ao simpático Ligam-se reversível ou irreversivelmente ao receptor, evitando sua ativação o Antagonistas α1 seletivos - Prazosina, Doxazosina (usados no tratamento da hipertensão, diminui PA) - Efeito adverso: hipotensão ortostática o Antagonistas β-adrenérgicos (anti-hipertensivos) - Não seletivos: Propranolol, Alprenolol - Seletivos para β1: Atenolol, Nebivolol - Efeitos adversos importantes: broncoconstrição nos não seletivos e bradicardia o Não seletivos - Labetalol, Carvedilol → bloqueiam tanto receptores α como β → usados para pacientes com dificuldade para abaixar a PA → eficaz na redução de PA pois inibe a1 tb Victoria Chagas FARMACOLOGIA COLINÉRGICA SÍNTESE DA ACETILCOLINA A acetilcolina é sintetizada nas terminações nervosas e nas varicosidades da fibra nervosa colinérgica a partir da colina e da acetil-CoA, pela enzima colina acetiltransferase Após ser sintetizada no citoplasma, a ACh é transportada até o interior das vesículas sinápticas para armazenamento → VACHT Há 2 estoques de ACh em vesículas. O primeiro é chamado de compartimento de depósito, e é liberado rapidamente após a despolarização. Já o segundo é o compartimento de reserva, que repõe o compartimento de depósito depois que ele é liberado. Ocorre por exocitose, desencadeada pela despolarização dos terminais, e consequente entrada de Ca2+ pelos canais de Ca2+, promovendo a fusão da membrana vesicular com a membrana plasmática, permitindo esse processo. Após ser liberada na fenda sináptica, a ACh pode se ligar a 2 tipos de receptores: os muscarínicos e os nicotínicos A degradação da acetilcolina é feita pela enzima acetilcolinesterase (Ache) na fenda sináptica, essa enzima é encontrada na membrana pós-sináptica. A colina resultante dessa hidrólise é captada pelo neurônio (recicla) RECEPTORES o Receptores nicotínicos - São canais iônicos regulados por ligante(ionotrópicos) - Aumentam a permeabilidade de cátions – influxo de Na+ e Ca+ - Medeia a transmissão sináptica excitatória rápida na junção neuromuscular, nos gânglios autônomos, medula suprarrenal, e em vários locais do SNC. - Os receptores nicotínicos musculares e neuronais diferem quanto à estrutura molecular e à farmacologia o Receptores muscarínicos - São receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos) - As respostas aos agonistas muscarínicos são mais lentas e podem ser excitatórias ou inibitórias e não necessariamente ligadas a alterações da permeabilidade aos íons - São encontrados em células estimuladas pelos neurônios colinérgicos pós-ganglionares. - Há 5 subunidades: M1, M2, M3, M4 e M5 (todos os ímpares são excitatórios) M1 SNC Excitatório M2 Coração (parassimpático) Inibitório M3 Glândulas, bexiga, musculatura lisa Excitatório M4 SNC Inibitório M5 SNC Excitatório Nm Placa motora Nn Neurônios Victoria Chagas PARASSIMPATICOMIMÉTICOS o Diretos (agonistas colinérgicos) - Ex: Carbacol, Betanecol, Pilocarpina. - Estimulam diretamente os receptores muscarínicos (agonistas colinérgicos), são degradados por colinesterases presentes por todo o organismo. - Tem utilidade terapêutica limitada devido à falta de seletividade e rápida degradação. - Pilocarpina → miótico, no controle da pressão intraocular elevada (glaucoma) o Indiretos (anticolinesterásicos) - Atuam na inibição da enzima acetilcolinesterase, impedindo a degradação da Ach - Os anticolinesterásicos também são utilizados no tratamento das intoxicações por fármacos antagonistas colinérgicos (como a Atropina) ▪ Reversíveis - Inibição reversível da enzima acetilcolinesterase (minutos ou horas) - Ambenônio, Donepezil, Edrofônio, Neostigmina, Fisostigmina - Fisostigmina, Piridostigmina, Tacrina → Usados para diminuir os sintomas do Alzheimer ▪ Irreversíveis - Efeitos de longa duração, utilizados basicamente como inseticidas tóxicos - Apenas um possui utilidade terapêutica: Ecotiofato (glaucoma – vantagem do uso apenas uma vez na semana) - Como são de ação irreversível (dias ou semanas) podem causar síndrome colinérgica (acetilcolina atuando em excesso), caracterizada por: pupila puntiforme, paciente com fezes e urina, salivação excessiva,diarreia, bradicardia, vômitos, dispneia, broncoconstrição ↓FR - Tratamento da síndrome é feito com atropina (anticolinérgico) PARASSIMPATOLÍTICOS/ANTICOLINÉRGICOS - Pode ser chamado de bloqueador colinérgico ou também antagonista colinérgico. - Atropina, Hiosciamina, Escopolamina (Buscopan), Triexifenidil. - Os bloqueadores colinérgicos interrompem os impulsos nervosos parassimpáticos no SNC, e no SNA são antagonistas competitivos da Ach em receptores muscarínicos - São, por exemplo, administrados antes de uma cirurgia para: diminuir as secreções orais e gástricas; diminuir as secreções no sistema respiratório; impedir queda na FC causada por estimulação nervosa vagal - A Atropina é o fármaco escolhido para o tratamento de síndrome colinérgica/intoxicação → competição com a acetilcolina - Escopolamina (buscopan) bloqueiam a ação da Ach nos receptores muscarínicos localizados na zona do vômito (M3) e alivia a cólica e diarreia - Efeito colateral (efeitos antimuscarínicos): xerostomia, constipação, visão turva, retenção urinária, sedação Victoria Chagas Órgão Receptor adrenérgico Efeito simpático Receptor colinérgico Efeito parassimpático Vasos sanguíneos - Pele e mucosas -Vísceras abdominais - Cerebrais -Músculos esqueléticos e coronários - α1 e α2 - α1 e β2 - α1 - α1 e β2 - Constrição - Constrição (+) e dilatação - Constrição - Dilatação (+) e constrição X Sem inervação Coração β1>β2 ↑ FC ↑força ↑condução M2>M3 ↓FC ↓força ↓condução Pulmões (m. liso bronquiolar) β2 Relaxamento broncodilatação M3=M2 Contração broncoconstrição Fígado α1 β2 Glicogenólise Glicogênese X X Pâncreas - Ácinos - Ilhotas - α - α2 e β2 - ↓secreção - ↓ secreção (+) - M3, M2 X -↑ Secreção X Rins (secreção de renina) α1 β1 ↓+ ↑++ X Sem inervação Bexiga - Detrusor - Trígono e esfíncter - β2 - α1 - Relaxamento - Contração M3>M2 - Contração - Relaxamento Músculos esqueléticos β2 ↑contratilidade glicogenólise X X Órgãos sexuais masculino α1 Ejaculação M3 Ereção Endotélio X X M3 ↑ síntese de NO Trato gastrointestinal - Músculo liso e glândulas - Esfíncteres - α1, α2, β1 e β2 - α1 - ↓motilidade - Contração M2, M3 - ↑motilidade - Relaxamento Autorreceptores X X M2, M4 Inibição da liberação de Ach Heteroreceptores α2A> α2C Inibição da liberação de Ach X X
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