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1 Farmacologia do Sistema Nervoso Periférico • O sistema nervoso somático possui como único neurotransmissor a acetilcolina. Neurônios que liberam acetilcolina são denominados neurônios colinérgicos, pois secretam apenas acetilcolina na fenda sináptica. Conclui-se que existem apenas receptores de acetilcolina em nossa musculatura esquelética, já que esses músculos são somente inervados pelo sistema nervoso somático; • Os principais neurotransmissores secretados pelo sistema nervoso autônomo são a acetilcolina e noradrenalina. Todos os neurônios pré-ganglionares liberam acetilcolina em suas sinapses, tanto do sistema nervoso simpático quanto do parassimpático; • Os neurônios pós-ganglionares simpáticos liberam principalmente a noradrenalina. Os neurônios simpáticos são denominados neurônios adrenérgicos pelo fato de liberarem noradrenalina; • Os neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso parassimpático liberam em suas fendas sinápticas somente o neurotransmissor acetilcolina, e são denominados neurônios colinérgicos; • Os receptores muscarínicos estão agrupados na classe dos receptores metabotrópico e localizam-se na musculatura lisa, nos nervos e no coração; • Os receptores nicotínicos pertencem à classe dos receptores ionotrópicos. São encontrados principalmente na placa motora da musculatura esquelética, nos gânglios autônomos e na glândula suprarrenal, sendo diferenciados como receptores nicotínicos musculares e receptores nicotínicos neuronais periféricos; • As respostas fisiológicas observadas nos receptores muscarínicos são mais lentas que as dos receptores nicotínicos; • A noradrenalina é o neurotransmissor liberado pelas terminações nervosas dos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso simpático e faz parte do grupo de substâncias denominadas catecolaminas. As principais catecolaminas são: serotonina, adrenalina, noradrenalina, dopamina; • Os inibidores da MAO provocam um aumento das catecolaminas nas terminações nervosas e são utilizados para o tratamento da doença de Parkinson e depressão mental; • A COMT é responsável pela biotransformação (degradação) principalmente da adrenalina liberada pelas células cromafins da medula suprarrenal; 2 Receptores adrenérgicos • São classificados em dois grupos principais: receptores beta-adrenérgicos e receptores alfa-adrenérgicos; • Os receptores alfa-adrenérgicos são mais suscetíveis à ação da NA do que a adrenalina; • Os receptores beta-adrenérgicos são mais seletivos à ação da adrenalina do que da NA; • Todos os receptores adrenérgicos são ativados pela NA e AD, mas com intensidades diferentes; • Todos os receptores adrenérgicos pertencem à classe de receptores metabotrópico; • Os receptores alfa-adrenérgicos estão localizados principalmente na musculatura lisa vascular e no miocárdio; Agonistas dos receptores colinérgicos • Fármacos agonistas dos receptores colinérgicos mimetizam as ações da Acetilcolina, ligando-se a seus receptores ou aumentando a concentração de Ach nas fenas sinápticas pela inibição da sua degradação; • Os fármacos colinomiméticos de ação direta ativam diretamente os receptores colinérgicos (nicotínicos ou muscarínicos); • Os fármacos colinomiméticos de ação direta podem ser classificados em Ésteres de colina e Alcaloides naturais; • A muscarina e a pilocarpina são fármacos seletivos para os receptores muscarínicos, sendo a nicotina e a lobelina seletivos para os receptores nicotínicos; Fármacos anticolinesterásicos • Fármacos colinomiméticos de ação indireta; • O efeito provocado pela administração desses fármacos é a potencialização das funções parassimpáticas e, menos comumente, as simpáticas do organismo; • Podem ser classificados em anticolinesterásicos de ação curta, média e irreversíveis; • Esses fármacos mimetizam a Ach no sítio catalítico da enzima; • As propriedades farmacológicas dos agentes anticolinesterásicos são provenientes da ação da Ach nas fendas sinápticas. Podem provocar estimulação dos receptores muscarínicos nos órgãos autônomos, estimulação com consequente depressão dos receptores nicotínicos encontrados nos gânglios autônomos e músculo esquelético, e excitação seguida de depressão dos receptores colinérgicos presentes no SNC; 3 Antagonistas colinérgicos • Fármacos anticolinérgicos; • São divididos em três grupos principais: antagonistas muscarínicos, bloqueadores ganglionares e bloqueadores neuromusculares; • Antagonistas muscarínicos: exercem suas ações mediante o bloqueio dos receptores muscarínicos. Atropina e escopolamina são alcaloides naturais extraídos da planta conhecida como beladona e são os protótipos da classe de antagonistas muscarínicos. São divididos em três classes: alcaloides naturais, compostos semissintéticos e congêneres sintéticos. Exercem sua ação pelo antagonismo competitivo reversível com a Ach pelos receptores muscarínicos. O metabolismo dos fármacos antimuscarínicos é realizado principalmente pelo fígado, resultando em compostos hidrolisados e conjugados. As propriedades farmacológicas são mediadas pelo bloqueio competitivo das ações da Ach nos órgãos efetores, sendo observada uma diminuição da função parassimpática no organismo. Todas as propriedades farmacológicas dos fármacos antimuscarínicos podem ser revertidas coma administração de fármacos colinomiméticos, devido ao fato de ao antagonismo ser competitivo. Os efeitos farmacológicos da escopolamina são iguais aos da atropina, a diferença está na dose. São amplamente utilizados na terapêutica, sempre visando suprimir a resposta parassimpática nos órgãos efetores. • Fármacos bloqueadores ganglionares: bloqueiam a condução neuronal nos gânglios autônomos pelo bloqueio dos receptores nicotínicos presentes nos neurônios pós-ganglionares. O bloqueio é feito tanto nos neurônios parassimpáticos quanto simpáticos, ocasionando uma inibição generalizada das funções autônomas do organismo. os fármacos bloqueadores ganglionares não são seletivos. O mecanismo de ação dos fármacos bloqueadores ganglionares compreende o bloqueio não despolarizante dos receptores nicotínicos e canais iônicos nos neurônios pós-ganglionares do sistema nervoso autônomo tanto parassimpático como simpático. Agonistas e antagonistas adrenérgicos • A NA é o principal neurotransmissor liberado pelos neurônios simpáticos, sendo a adrenalina o hormônio liberado pelas glândulas suprarrenais mediante ativação do sistema nervoso simpático; 4 Agonistas adrenérgicos • Também chamados de simpatomiméticos, são fármacos que mimetizam ou aumentam a ação da NA e da adrenalina no organismo; • Podem ser classificados de acordo com sua especificidade pelos receptores adrenérgicos em agonistas beta-adrenérgicos (seletivos ou não seletivos) e agonistas alga-adrenérgicos, também seletivos ou não seletivos; Agonistas beta-adrenérgicos • São mais utilizados atualmente no tratamento da asma, bronquite e doença pulmonar obstrutiva; • São utilizados também para estimular a frequência e a força da contração miocárdica, estímulo esse necessário para situações como choque cardíaco, arritmias cardíacas e bradicardia; • Isoproterenol: é um potente agonista beta-adrenérgico não seletivo, com pouca afinidade pelos receptores alfa-adrenérgicos. Relaxa quase todas as variedades de músculo liso. Os efeitos cardiovasculares incluem taquicardia, inotropismo positivo, vasodilatação periférica e diminuição da pressão arterial. Possui alta absorção quando administrado por via parenteral ou inalatória em forma de aerossol. É metabolizado no tecido hepático e pela COMT nos demais tecidos. Possui um tempo de ação maior que a adrenalina devido à incapacidade de ser metabolizado pela MAO, pois não é captado para dentro dos neurônios. Agonistas beta2-seletivos • A vantagem desses fármacos em relaçãoaos não seletivos é a ausência de efeitos indesejáveis como taquicardia no tratamento de doenças pulmonares, como asma e bronquite; • A seletividade é correspondente a dose, ou seja, doses muito elevadas diminui tal seletividade; • Metoproterenol e fenoterol; • Salbutamol; 5 Agonistas alfa1-seletivos • Exercem sua ação farmacológica por mimetizar a noradrenalina na ativação dos receptores alfa1 presentes principalmente nos vasos sanguíneos; • São utilizados normalmente no choque e na hipotensão, mas estão presentes em diversas associações para aliviar sintomas da gripe e do resfriado; • Fenilefrina: Provoca vasoconstrição direta e aumenta a resistência vascular periférica, elevando a pressão arterial sistêmica. É muito utilizada em descongestionantes nasais pelo seu efeito vasoconstritor direto. Agonistas alfa2-seletivos • São muito utilizados no tratamento da hipertensão arterial; • Agem principalmente ativando os receptores alfa2 pré-sinápticos localizados no centro do controle cardíaco no SNC. Essa ativação provoca hiperpolarização dos neurônios adrenérgicos, diminuindo a descarga simpática proveniente do SNC; • O principal fármaco dessa classe é a clonidina; • Clonidina: seus principais efeitos farmacológicos são as alterações da pressão arterial e da FC, provocados, principalmente, pela inibição da ação simpática nos tecidos periféricos. Outros agonistas adrenérgicos • Anfetamina: é uma substância muito utilizada devido aos seus efeitos estimulantes no SNC. A anfetamina parece exercer seus efeitos no SNC através da estimulação da liberação das aminas biogênicas, principalmente NA e dopamina; • Efedrina: além de ser um agonista alfa e beta adrenérgico, promove a liberação de NA das vesículas sinápticas dos neurônios simpáticos. Exerce efeito cronotrópico positivo e aumenta o débito cardíaco, além de exacerbar a resistência vascular periférica, resultando em elevação considerável da pressão arterial sistêmica. Após sua administração, ocorre um aumento da estimulação do SNC. É eliminada predominantemente sob a forma inalterada pela urina. Antagonistas adrenérgicos • São fármacos amplamente utilizados principalmente no tratamento dos distúrbios cardiovasculares; 6 • Inibem, de forma competitiva e reversível, a interação da NA, adrenalina e compostos relacionados com os receptores alfa e beta; Antagonistas dos receptores alfa-adrenérgicos • Fenoxibenzamina: é um antagonista alfa 1 e alfa 2 irreversível. Seus efeitos farmacológicos resultam do bloqueio dos receptores alfa na musculatura lisa. Provoca diminuição da RPT e eleva o DC devido, provavelmente, à estimulação simpática reflexa; • Prazosina: é bastante utilizado no tratamento da hipertensão e angina pectoris. Seus efeitos resultam no bloqueio dos receptores alfa1 nas veias e arteríolas, provocando uma queda da resistência vascular periférica e diminuição do retorno venoso e ao coração. Antagonistas dos receptores beta-adrenérgicos • Diminui a resposta simpática, reduzindo a ação da NA e adrenalina em seus receptores beta; • Exercem seus principais efeitos no sistema cardiovascular, diminuindo a FC e a força de contração cardíaca; • Os beta bloqueadores não seletivos bloqueiam os receptores beta2 localizados na musculatura brônquica, levando a uma broncoconstrição; Beta bloqueadores não seletivos • Propranolol: penetra facilmente na barreira hematoencefálica, atingindo o SNC. Seu uso temporário é particularmente cardiovascular, sendo utilizado no tratamento da hipertensão arterial sistêmica, ICC, cardiopatias e arritmias cardíacas; • Nadolol: suas concentrações no SNC são baixas devido à relativa incapacidade de atravessar a barreira hematoencefálica. É altamente metabolizado e é excretado pelos rins; • Caverdilol: bloqueia receptores alfa1. Metabolismo de primeira passagem. É excretado principalmente pela urina. Antagonistas beta1-seletivos • Metaprolol: possui metabolismo hepático e excreção renal. É utilizado principalmente no tratamento da hipertensão arterial sistêmica. Porém, também é utilizado no tratamento de cardiopatias isquêmicas e ICC; 7 • Atenolol; • Os efeitos adversos dos beta-bloqueadores são decorrentes do bloqueio desses receptores em diversos tecidos corporais
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